3-羟甲基四氢呋喃的合成研究

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呋虫胺的合成

呋虫胺的合成刘补娥【摘要】摘要：对呋虫胺的合成路线进行了综述，并对其最佳合成工艺进行了研究。

以3-氯丙腈和环氧乙烷为原料，制备3-胺基甲基四氢呋喃，再与O-甲基-N-硝基异脲进行缩合，胺化制备目标产物，总收率达到43%，为呋虫胺的合成提供了一种新的合成方法。

【期刊名称】河南化工【年(卷),期】2015(032)012【总页数】3【关键词】新型烟碱类杀虫剂； 3-胺基甲基四氢呋喃；呋虫胺；合成0 前言呋虫胺是烟碱类杀虫剂中唯一不含氯原子和芳环的，被称之为第三代烟碱类杀虫剂，具有超高效、广谱、用量少、毒性低(制剂微毒级)、药效持久、对作物无药害、使用安全等优点。

鉴于呋虫胺良好的市场与应用前景，该农药有望成为世界性的大型农药。

目前现有的文献报道合成工艺主要有以下几种[1]：①3-四氢呋喃甲基对甲苯磺酸酯法[2]；②3-四氢呋喃甲基三氟甲基磺酸酯法[3]；③S-甲基-N-硝基-N′-邻苯二甲酰异硫脲法[4-6]；④S-甲基-N-硝基-N′-甲基异硫脲法[7]；⑤O-甲基-N-硝基异脲法[8]。

方法①收率68.35%(以3-羟甲基四氢呋喃计)，该方法相对收率较低；方法②收率39.4%(以3-羟甲基四氢呋喃计)，由于三氟甲磺酸酐价格较贵，用量大，无法工业化生产；方法③收率56.2%(以3-胺基甲基四氢呋喃计)，由于反应会放出甲硫醇气体，环境污染大，也无法实现工业化生产；方法④收率36.36%(以3-胺基甲基四氢呋喃计)，由于收率太低，无法工业化生产；方法⑤收率77.4% (以3-胺基甲基四氢呋喃计)。

对比几种工艺路线的优缺点，考虑到工业生产中原料来源、成本优势、经济效益、三废情况等方面综合评价后，选用第五种合成路线，即O-甲基-N-硝基异脲法在相关文献的基础上进行工艺改进，从而使其具有较高的收率。

本文采用3-氯丙腈和环氧乙烷为原料，制备3-胺基甲基四氢呋喃，再与O-甲基-N-硝基异脲进行缩合，胺化制备目标产物。

3-羟甲基四氢呋喃合成方法

3-羟甲基四氢呋喃合成方法
一种常见的3-羟甲基四氢呋喃合成方法是通过乙烯氧化来得到。

具体步骤如下：
1. 将乙烯与过氧化氢反应，在存在四氢呋喃作溶剂的条件下，得到乙二醇。

该反应通常在高压和高温下进行，例如150-200℃和50-100 atmos的条件。

2. 将乙二醇与碱性催化剂（例如氢氧化钠或钾）反应，生成
3-羟甲基醇。

该反应通常在室温下进行。

3. 最后，将3-羟甲基醇与甲醇进行縮合反应，在酸性条件下（如硫酸催化剂）得到3-羟甲基四氢呋喃。

需要注意的是，以上合成方法只是一种常见的方法，实际操作中还可以有其他不同的合成方案。

呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成探索【毕业答辩】

O OC2H5
Na,C2H5ONa C2H5O
OC2H5
OO
NaBH4 (CH3)3OH,CH3OH
OH p-TSOH
HO
OH
OH O
此方法是目前生产3-羟甲基四氢呋喃的主要路线，但氯乙酸乙酯的毒性太大，操作危险性高，环境和危害都比较严重。
方法二：
O
BF3,CH3CH2OCH2CH3
H
+ CH(OCH3)3
H2CH2COH COOC2H5 CH3COOH COOC2H5
COOC2H5 OO
丙二酸二乙酯为原料，在乙醇钠的作用下与环氧乙烷 EM反应成酯，在冰醋酸条件下成环生成α-乙氧羰基-γ 丁内酯，bp与文献一直。
α-乙氧羰基-γ-丁内酯的标准IR图谱与产物的IR图谱
1774cm-1和1735cm-1分别是酯的C=O两
3-羟甲基四氢呋喃的合成
OH
O
HO OH
OH
以二氧六环为反应液，三醇在催化剂A15树脂作用下加热至回流，最后浓缩取出溶剂得到刺激性棕褐色液体，蒸馏得到无色液体，bp与文献一致。
产物的谱图与分析
3-羟甲基四氢呋喃标准图谱IR谱图
3400cm-1是O-H的伸缩振动峰； 1060cm-1是C-O的伸缩振动峰；根据产物的红外光谱与标准谱图的对比可以看出，两张图谱的主要伸缩振动吸收峰一致，可判断产物结构与3-羟甲基四氢呋喃一致。
方法五：
O
+
OO
HH
ROM
催化剂A OH O O 金属硼化物
OH O
此方法具有工艺相对简单、原料易得、废弃物污染小等优点，是条相对绿色环保的路线，但最后用金属硼化物还原得到最终产物比较困难，总收率不是很高。

3-羟甲基四氢呋喃的合成研究

3-羟甲基四氢呋喃的合成研究孙乐大【摘要】介绍了呋虫胺的重要中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成和国内目前采用的合成路线,并加以改进,以丙二酸二乙酯为原料,在醇钠作用下与环氧乙烷缩合,再用硼氢化钾还原两步反应制得目标产物,在缩短了反应步骤的同时,还通过使用价格相对低廉的原料,将制备成本大幅下降,总收率由文献报导的30.2%提高到52.5%,有利于工业化生产.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2010(038)001【总页数】2页(P104-105)【关键词】3-羟甲基四氢呋喃;呋虫胺;α-乙氧羰基-γ-丁内酯;工艺改进;硼氢化钾【作者】孙乐大【作者单位】上海博速医药科技有限公司,上海,201204【正文语种】中文3-羟甲基四氢呋喃是新型烟碱类杀虫剂呋虫胺的重要中间体,该药剂杀虫谱广,具有卓越的内吸渗透作用,并在很低的剂量即显示了很高的杀虫活性,同时其对哺乳动物、鸟类及水生生物十分安全,对作物无药害,可用于水稻、果树、蔬菜等众多作物.因此,如何降低生产成本使其得以工业化生产从而得到广泛应用,便成了十分具有经济效益的研究任务.我们通过大量的研究工作对该中间体的合成路线进行了详细的研究.其合成路线有如下几条:(1)丙二酸二乙酯与氯乙酸乙酯为原料,通过醇钠缩合再硼氢化钠还原后得2-羟甲基-1,4-丁二醇然后在对甲苯磺酸催化下脱水环合得到目标产物[1];(2)四氢呋喃-3-甲醛与异丙醇通过转移催化氢化得到产物[2];(3)2,2-二甲基-5-溴乙基-1,3-二氧六环或5-溴乙基-1,3-二氧六环在酸性条件下先水解再环合得到产物[3];(4)2,3-二氢呋喃与原甲酸三甲酯在三氟化硼乙醚催化,再钯碳加氢得到产物[4].在以上几条合成路线中,路线(2)、(3)的主原料国内都没有生产,而且制备过程仍需三到四步反应;而路线(4)原料价格昂贵,并且生产操作危险性大,没有工业化价值.因此,国内目前均采用第一条路线生产.我们在对路线(1)研究时发现,在用硼氢化钠还原时,一摩尔的中间体乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯需要还原三摩尔的酯基,因此硼氢化钠的耗量相对比较大,在成本核算中占了很大的比重.通过大量的研究工作,参考了类似化合物的合成文献[5-6]我们设计了一条新的合成路线,以丙二酸二乙酯为原料,在醇钠作用下与环氧乙烷缩合后得到2-羟乙基丙二酸二乙酯,该物质不是很稳定,在反应后处理中容易脱一分子乙醇生成α-乙氧羰基-γ-丁内酯.然后用硼氢化钾还原得到目标产物.具体路线图示如图1.普通循环水泵;ZX-2高真空油泵;GC-2014C岛津气相分析仪;420型红外光谱测定仪;GY-CTNMR-10核磁共振仪.所用反应溶剂和试剂均为试剂级,温度计未校正.1.2.1 α-乙氧羰基-γ-丁内酯的合成氮气保护下,金属钠44g加入到900mL无水乙醇中,搅拌溶解.冰水冷却下滴加丙二酸二乙酯320g,滴毕室温搅拌0.5h,得糊状反应物.然后滴加由88g环氧乙烷300mL无水乙醇配制的混合溶液,控制反应温度在40℃～45℃之间.滴毕室温搅拌15h.然后冰水冷却下缓缓加入120mL冰醋酸,加完后减压浓缩回收溶剂,加入500mL水搅拌溶解生成的醋酸钠.分出有机层,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏,收集101℃～105℃/(1～2)mmHg馏分.得产品237g,收率75%,n25D1.4464,气相分析含量98.5%.1.2.2 3-羟甲基四氢呋喃的合成氮气保护下,将硼氢化钾81g加入到500mL叔丁醇中,滴加79gα-乙氧羰基-γ-丁内酯80mL叔丁醇的混合溶液,滴毕升温到70℃左右保温反应完全.冷却,冰水冷却下滴加240mL浓盐酸调PH到酸性后,过滤,滤液减压浓缩得油状物.再减压分馏,收集106℃～108℃/18mmHg馏分,得产物3-羟甲基四氢呋喃35.7g,无色透明液体,收率70%,气相分析含量98.7%.1HNMR(CDCl3、T MS、δ:ppm)1.64(m,1H)、2.01(m,1H)、2.46(m,1H)、3.14(s,1H)、3.49～3.89(m,5H)IR(νmax:cm-1)3480(O-H)、2980(C-H)、2900(C-H)、 1090(C-O)、1050(C-O) 中间体α-乙氧羰基-γ-丁内酯的合成是典型的活性亚甲基化合物β-羟烷基化反应.在碱性条件下活性亚甲基化合物形成亚甲基的碳负离子,然后进攻环氧化合物使之开环而得γ-羟基酯,该物质可以经分子内醇解而环合形成γ-内酯.而内酯的还原,一般情况下比较困难,多用四氢锂铝还原.但由于四氢锂铝极易燃的危险性,以及其昂贵的价格,不利于工业化生产.我们通过文献调研和多次实验,发现使用稳定性较强且价格相对低廉的硼氢化钾还原内酯在一定条件下还是可行的.因此设计了本文所述合成路线.总体来说,本工艺以丙二酸二乙酯和环氧乙烷为原料,通过缩合、还原两步得到产品,通过NMR和IR分析与目标产物结构一致,总收率52.5%.通过与国内现有工艺路线比较(见下表),我们发现该路线不仅步骤缩短,原料价廉易得,而且用价格相对较低的硼氢化钾代替硼氢化钠,不但操作容易,还减少了用量(理论上摩尔数减少了1/3).并且与现有国内使用路线比较,总收率也大有提高,由30.2%提高到52.5%.对于该产物的下游终产品呋虫胺的工业化大生产具有极大的经济价值.【相关文献】[1] 刘安昌,张良,谭珍友,等.新型烟碱类杀虫剂呋虫胺的合成研究[J].世界农药,2009,31(2):22-30.[2] Jimenez-Sanchidrian Cesar,Hidalgo Julia Marla.Applied Catalysis.A:General,2006,303(1):23-28.[3] 王恩思,等.5-(2-卤乙基)-1,3-二噁烷的水解吉林大学自然科学学报,2000(4):94-95.[4] BeaversW illiam Anthony.Preparation of 3-methyltetrahydrofunan from 2,3-dihydrofuranWO 9817658,30 Apr,1998.[5] Furukawa Yoshiro,Ohtaka Seiji.Process for production of 1,2,4-bu2 tanetriolEP1553073,13 Jul,2005.[6] 蔡征宇.(S)-3-羟基-γ-丁内酯及其衍生物(S)-1,2,4-丁三醇的合成研究.东南大学硕士论文,2004.。

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（，Ｈ，）Ｒ＆ＤＣｅｎｔｅｒｅｂｅｉＶｅｏｎＰｅｓｔｉｃｉｄｅＣｏｍａｎＬｉｍｉｔｅｄＳｈｉｉａｚｈｕａｎＨｅｂｅｉ０５００３１，Ｃｈｉｎａｙｇｐｙｊｇ

（）１００８１５３４２０１４０５０４１７０３文章编号：－－－
３－羟甲基四氢呋喃的合成研究
罗啸，李合军，祁同生，贾成国
（）河北威远生化农药有限公司研发中心，河北石家庄０５００３１摘要：３－羟甲基四氢呋喃是合成第３代烟碱类杀虫剂呋虫胺和核苷类抗病毒药物喷昔洛韦的关键中间体，但长期以来由于使用大量金属硼氢化物造成生产成本高、安全风险高、废物多等缺点。以γ－丁内酯为原料，经Ａ硼氢化钠还原两步反应得到３总收率为ｌｄｏｌ缩合、－羟甲基四氢呋喃，该法中间体α－羟甲基－原料 γ－丁内酯和甲醛价廉易得，５１．９％， γ－丁内酯只有一个内酯羰基需还原，整个工艺路线适于工业化。关键词：呋虫胺；喷昔洛韦；３ α－羟甲基－ γ－丁内酯；－羟甲基四氢呋喃：／中图分类号：ＴＱ２５１．１文献标志码：Ａｄｏｉ１０．７５３５ｈｂｋ．２０１４ｘ０５０１１ｇｙｊｙ
［］４５－
）造成成本高；还原反应中和后产生大量硼酸钠和２还原反应释放大量的氢气和硼氯化钠固体废物；３）烷，以及由此带来的安全风险；化合物５（４）２－羟甲基－难从水溶液后处理过程中分离。鉴１，４－丁二醇）于以上缺点，希望减少需还原的基团和难度。笔者
化合物 6
化合物 7
化合物 8
化合物 1
图２本文３－羟甲基四氢呋喃合成路线
）Ｆｉ．２Ｓｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｏｆ３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ－（ｇｙｙｙｙｙ
：）Ａｂｓｔｒａｃｔ３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎｉｓｔｈｅｋｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｔｈｅｔｈｉｒｄｏｆｓｎｔｈｅｔｉｃｉｎｓｅｃｔｉｒｅａｒｉｎｅｎｅｒａｔｉｏｎ－（－ｙｙｙｙｙｙｐｐｇｇ
，，，ｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒｃｉｄｅｓｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎａｎｄＬｏｗｅ＇ｓｂｕｔｆｏｒａｌｏｎｔｉｍｅｔｈｅｌａｒｅｕｓａｅａｍｏｕｎｔｏｆｍｅｔａｌｂｏｒｏｈｄｒｉｄｅｂｒｉｎｓｈｉｈｃｏｓｔｐｇｇｇｙｇｇ，，ｈｉｈｓｅｃｕｒｉｔｒｉｓｋ，ｗａｓｔｅａｎｄｏｔｈｅｒｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｓ．Ｉｎｔｈｉｓａｅｒｗｉｔｈγ ｂｕｔｒｏｌａｃｔｏｎｅａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｔｈｒｏｕｈＡｌｄｏｌｃｏｎｄｅｎ－－ｇｙｇｐｐｙｇ）ｓａｔｉｏｎａｎｄｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｄｒｉｄｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎ３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎｗａｓｗｉｔｈａｔｏｔａｌｏｆ５１．９％．Ｔｈｅｉｎｒｅａｒｅｄｉｅｌｄ－（－ｙｙｙｙｙｐｐｙｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｂｕｔｒｏｌａｃｔｏｎｅｈａｓｏｎｌｏｎｅｌａｃｔｏｎｅｃａｒｂｏｎｌｔｈａｔｎｅｅｄｓｔｏｒｅｓｔｏｒｅ．Ｔｈｅｒｏｃｅｓｓｕｓｅｓｌｏｗｅｒｃｏｓｔ α －－ γ －ｙｙｙｙｙｙｐｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄｉｔｉｓｅａｓｉｌｓｃａｌｅｄｕ．ｙｐ
：；；；）Ｋｅｗｏｒｄｓｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｂｕｔｒｏｌａｃｔｏｎｅ３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ α －－ γ －－（ｙｙｙｙｙｙｙｙｐｙ３－羟甲基四氢呋喃是烟碱类杀虫剂呋虫胺的重］１３－，也可作为核苷类抗病毒药物喷昔洛韦要中间体［的中间体使用
４１８
河北工业科技第３１卷
路线 1
化合物 2
化合物 3
化合物 5 路线 2
化合物 1
化合物 2
化合物 4
图１３－羟甲基四氢呋喃工业生产路线
）Ｆｉ．１３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅ－（ｇｙｙｙｙｐ
１０．５。制得的 α－羟甲基－ＨＮＭＲ γ－丁内酯的（），；，；Ｄ２．６０（ｔ２Ｈ）４．１６（ｔ２Ｈ）８．２６ δ：２Ｏ
１．２．２３－羟甲基四氢呋喃的合成在５００ｍＬ四口瓶加入 α－羟甲基－４０ γ－丁内酯（，）、四氢呋喃１于室温下加入０．３４４ｍｏｌ２０ｍＬ，ｇ，），开启搅拌３ＮａＢＨ４（１３．１ｇ０．３４６ｍｏｌ０ｍｉｎ后，，），加入Ｂ室温搅拌２ｈ后逐步Ｆ１．７ｇ０．０２５ｍｏｌ３（升温至５保温反应５ｈ，降温至０ ℃ ，加入０ ℃ 反应，盐酸中和至中性，过滤，浓缩，精馏，收集９０～９４℃ （馏份，得３５．３ｋＰａ）－羟甲基四氢呋喃无色液体（），气相色谱分析含量为９体２３．５ｇ０．２３０ｍｏｌ８％（
］８１２－翻阅相关文献［后独创性地开发了一条新的合成
。但该中间体的合成使用了大量
还原剂，造成成本居高不下，因此降低３－羟甲基四氢呋喃还原成本成为目前研究的重点。目前，３－羟甲基四氢呋喃的工业生产路线为丙二酸二乙酯与氯乙酸乙酯或环氧乙烷经取代、还原、脱水得到产物，如图１所示。，研究发现路线１和路线２均需要大量硼氢化
）Ｓｔｕｄｏｎｓｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎ－（ｙｙｙｙｙｙ
，，ＬＵＯＸｉａｏＬＩＨｅｕｎ，ＱＩＴｏｎｓｈｅｎＪＩＡＣｈｅｎｕｏｊｇｇｇｇ
［］４７－
路线：以γ－丁内酯为主要原料，通过还原 α－羟甲基－收率高，操作简 γ－丁内酯得到３－羟甲基四氢呋喃，，。单合成路线如图２所示
钠还原，还具有以下缺点：硼氢化钠的消耗量高，１）
；；收稿日期：修回日期：责任编辑：张士莹２０１４０４２１２０１４０５１９－－－－，作者简介：罗啸（男，河北张家口人，工程师，硕士，主要从事农药有机合成方面的研究。１９７８－）：Ｅ－ｍａｉｌｌｕｏｘｉａｏｎｎ１９７８＠１６３．ｃｏｍ］（）：罗啸，李合军，祁同生，等．河北工业科技，３Ｊ．２０１４，３１５４１７４１９．－羟甲基四氢呋喃的合成研究［－，，）ＬＵＯＸｉａｏＬＩＨｅｕｎ，ＱＩＴｏｎｓｈｅｎｅｔａｌ．Ｓｔｕｄｏｎｓｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３ｈｄｒｏｘｍｅｔｈｌｔｅｔｒａｈｄｒｏｆｕｒａｎ［Ｊ］．ＨｅｂｅｉＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ－（ｊｇｇｙｙｙｙｙｙ，（）：ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏ２０１４，３１５４１７４１９．－ｇｙ