细胞信号转导异常与疾病

→膜磷脂水解→LTs和PGFs； （3）激活MAPK→磷酸化并激活一系列转录因子→对LPS反应
（2）激活PLA2
的细胞因子表达。 2.导致细胞损伤的理化因素
二、受体或受体后信号转导异常
受体异常是最早发现的信号转导蛋白异常。 （一）受体异常
1.遗传性受体病 （1）受体缺陷导致的疾病 1）家族性高胆固醇血症（FH） LDL受体缺陷→细胞对外源性胆固醇摄取↓→FH （20世纪70年代初发现，1985年获诺贝尔医学奖） 2）家族性肾性尿崩症 肾小管上皮细胞膜2型ADH受体（V2R）↓或功能缺陷→对 ADH反应↓→肾小管对水重吸收↓。
据上，可以认为蛋白的可逆磷酸化构成 了不同胞外信号所启动的信号转导过程的共 同通路，是细胞代谢、生长、发育、凋亡、 癌变的调控中心。
（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应
1.核受体本身就为配体依赖性转录调节因子，与配体结合后能 直接进入核内调节靶基因表达。 2.信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。表达产物使细 胞发生分裂、分化、结构和功能变化及应激反应。 由上可知： （1）特定的信号转导通路由特定的受体和信号转导蛋白组 成。这是构成信号转导通路特异性的基础。 （2）不同信号通路间不是相互独立的，而是存在相互联系 和作用的交互通话（cross-talk），形成高度有序的复杂信 号网络。 （3）一种刺激往往可同时激活细胞内数条信号转导通路， 他们相互调节、相互协同或制约。 （4）某些膜受体介导的通路和核受体信号通路之间也存在 交互通话。
3）雄激素抵抗征/雄激素不敏感综合征 雄激素受体（AR）↓或功能低下→对雄性激素反应
↓→性分化发育↓→男性假两性畸形或特发性无精症
或少精症。
（2）受体过度激活导致的疾病 正常情况下，TSH与TSHR结合可激活： 1）Gs-AC-cAMP-PKA通路 2）Gq-PLC-DAG-PKC通路 3）Raf-MEK-ERK通路
1.配体产生↓或配体拮抗因素↑ （1）胰岛素↓或抗胰岛素抗体产生→糖尿病 （2）生长激素↓ →侏儒症 2.配体产生↑使受体和信号通路过度激活 （1）甲状腺激素↑ →甲亢 （2）脑内兴奋性神经递质谷氨酸/天冬氨酸↑ →神经兴奋性毒 性作用（脑缺血性损伤、癫痫形成、神经退行性变） 脑缺血缺氧或创伤→脑内谷氨酸释放↑，重摄取↓ → 谷氨酸在脑内大量聚集→NMDA（谷氨酸/天冬氨酸）受体过 度激活→使Ca2+大量内流入细胞内→激活脂酶和蛋白酶→细 胞死亡。
G蛋白活性的调节
受体
GDP G GDP GTP GTP G
G

效应蛋白 G 效应蛋白
受体
α2受体 M受体
Gs
+
Gi
-
腺苷酸环化酶 （1）腺苷酸 环化酶信号转 导通路
cAMP
PKA
靶基因 转录 磷酸化 CREB CRE
靶蛋白 磷酸化
α1受体 Ang II受体 Gq
3.与PTK连接的受体
细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体、部 分细胞黏附分子受体→与配体结合→异源或同源寡 聚化→胞内非受体型PTK（+）（此类受体胞内区无 PTK活性）→JAK(属细胞质基质PTK）→STAT(是JAK 的底物分子，激活后为活性转录因子）(+)→进入 核内调节基因表达→参与造血、免疫和炎症反应。
这些通路可使甲状腺分泌↑和促甲状腺增殖。 TSHR蛋白过度表达 TSHR获得性突变（组成型激活，受体为异常不受控制激 活状态） TSHR抑制性成分缺陷 这些都可使细胞内特定信号转导通路过度激活，若是功 能获得性突变→甲状腺功能亢进（对TSH反应↑）；若 是失活性突变→甲状腺功能减退（对TSH不敏感或TSH抵 抗）。
第二节 信号转导异常发生的环节和机制
信号、受体或受体后信号通路三个环节的 任一环节障碍都可造成与 信号转导相关的细胞 代谢和功能障碍而引起疾病； 某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽 然不能导致疾病，但在决定疾病的严重程度以 及疾病对药物的敏感性等方面起重要作用。
一、细胞外信号发放异常
（一）体内神经和体液因子分泌异常
3.除某一信号发放异常外，在一些病理情况下（如缺血缺氧、 炎症、创伤等）体内可出现多种神经内分泌改变，并进而造 成细胞信号转导改变。 如心脏的神经-内分泌、神经-体液反应。 配体异常： （1）直接引起信号转导障碍； （2）继发导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功 能改变→细胞对配体的反应过度↑或过度↓→代谢和功能障 碍。
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor
表现 (manifestations)
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性>男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼
㈣免疫学因素
受体抗体
受体抗体产生的原因和机制
自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 ◇重症肌无力 ◇自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
重症肌无力
发病机制
抗 n-Ach受体抗体
Ach受体
Ach
肌纤维收缩
运动神经末梢
Na+内流
表现(manifestations)
受累横纹 肌稍行活动后 即疲乏无力， 休息后恢复。
2.酪氨酸蛋白激酶型受体（受体酪 氨酸激酶，receptor tyrosine kinase,RTK）
胰岛素、多种生长因子、同源性癌基因 产物与相应受体结合→受体二聚化、受体内 PTK(+)→结合下游结构域衔接信号转导蛋白 （含SH2区、 SH3区、PTB区，即磷酸化酪氨 酸结合区）→激活多种信号转导通路 （PLCγ-DAG-PKC与IP3-Ca2+通路、PI-3K-PKB 通路）以及激活小G蛋白Ras家族→Raf（蛋白 丝氨酸/苏氨酸激酶）-MEK（双特异性蛋白激 酶）-ERK（细胞外信号调节的蛋白激酶） (+)→细胞生长分化。
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿
TLR (Toll-like Receptor)
果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似
生物因素干扰细胞内信号转导通路举例
肠 腔
H2O ClNa+
霍乱 (Cholera)
CT
cAMP ↑ ↑ ↑
糖皮质激素与核受体结合→与负性HRE结合， 或通过其它转录因子(AP-1或NF-κB)交互抑制或拮 抗作用→抑制靶基因表达→免疫抑制和抗炎作用。
二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性主要方式
（一）通过可逆性磷酸化快速调节效应蛋白质的活性 多种信号转录通路→激活蛋白激酶(PKA、PKB、 PKC、MAPK)和磷酸酶→效应蛋白（酶、离子通道、离 子泵、运输蛋白、骨架蛋白、转录因子）→可逆磷酸 化修饰引起： 1.快速调节其活性和功能（神经兴奋和抑制、肌 肉收缩、腺体分泌、离子转运、代谢等生物效应）。 2.胞浆内转录因子（STAT、NF-κB)活化，调节基 因表达。 3.在细胞信号转导过程也发挥重要作用，如MAPK 家族酶通过磷酸化级联反应被激活。
第一节 细胞信号转导系统概述
► 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发
出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应 的过程。
► 细胞通讯主要有三种方式：
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接
化学通讯
一、受体介导的细胞信号转导通路
细胞信号： 物理信号：射线、紫外线、光、热、电流、机械。 化学信号（配体）：①可溶性化学分子（激素、递质或肽、 生长因子、细胞因子、局部化学物质、细胞代谢产物、病原 体产物、药物、毒物等）；②气味分子; ③细胞外基质成分 和与质膜结合的分子。 受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白。 膜受体：占大多数，为跨膜糖蛋白，包括膜外区、跨 膜区、细胞内区。 胞内受体：核受体（主要）和胞浆受体。
6.离子通道型受体
（1）突触后膜和运动终板受体与相应神经递质结合 →离子通道开放。 （2）质膜或内质网膜受体与配体（多为第二信使） 结合→离子通道开放。
（二）核受体介导的信号转导通路
核受体本质上为一类配体依赖性的转录调节因子。 配体为脂溶性分子。 甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、1,25(OH)2D3→与相应 核受体结合→受体以同源或异源二聚体形式与靶基因中HREs （激素反应元件）结合→募集共激活因子（具组蛋白乙酰转 移酶活性）→组蛋白乙酰化→染色质结构打开及DNA模板裸 露→转录因子与DNA结合为转录起始复合物→促进转录。
4.丝/苏氨酸蛋白激酶型受体（PSTK型受体)
TGFβ家族、活化素家族、骨形态发生蛋白→ 与受体结合→smad(一种转录因子）蛋白家族磷酸 化→以二聚体形式转入核内调节靶基因转录→促进 细胞外基质形成、抑制免疫功能、调节细胞生长分 化、激活细胞凋亡。
5.TNF受体家族
（1）TNFR1、Fas、死亡受体3（DR3）→分别与 TNFα、FasL、、TNFrp结合→caspase(+)→细胞凋 亡。 （2）TNFα与其受体结合→还可激活多种磷脂 酶和应激激活的蛋白激酶信号转导通路→NFκB(+)→细胞免于凋亡。
第七章 细胞信号转导异常与疾病
cell signal transduction and disease
细胞信号转导概念与组成： 受体（接受信号） 受体后信号转导通路（通路激活和传递） 靶蛋白（靶蛋白的基因表达或可逆性磷酸化的活 性/功能调节） 细胞信号转导系统作用： 调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡。 受体和细胞信号转导分子异常： 直接引起特定疾病发生或继发促进疾病发展。
（2）通过Gq蛋白，激活PLCβ
PLCβ
PIP2
IP3
Ca2＋释放
DAG 靶基因转录
细胞增殖
PKC
靶蛋白 磷酸化
（3）G蛋白-其他磷脂酶途径 Gq→PLA2(+)→膜磷脂水解为AA→LTs和PGs。 Gq→PLD(+) →磷脂酸。 （4）PI-3K-PKB通路 Gq→PI-3K（磷脂酰肌醇-3激酶）激活 →PDK(+)→PKB(+)→促细胞存活和抗凋亡、调 节细胞变形和运动功能。 （5）离子通道途径 多种G蛋白偶联受体与配体结合后，直接 或间接调节离子通道活性，参与对神经和心血 管组织的功能调节。
Gs AC
Gs 201Arg 核糖化
㈡ Baidu Nhomakorabea化因素
体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点
► ►
机械刺激 电离辐射
㈢ 遗传因素
染色体异常
信号转导蛋白基因突变
信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变
失活性突变 如TSHR的失活性突变→TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的失活性突变 →甲亢
刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特 定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配 体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应， 导致靶细胞功能低下。 如桥本病
自身免疫性甲状腺病
TSH
TSH受体
Gs
AC cAMP
Gq
PLC
DAG和IP3
（二）病理性或损伤性刺激 应激原→细胞应激反应→细胞损伤
1.病原体及其产物刺激 病原体及其产物入体内→与宿主细胞表面相应受体结 合或激活相关膜表面分子→激活细胞内信号转导通路： （1）激活转录因子NF-κB→ NF-κB入核内调节多种基因（IL2,6,8、TNF-a、IFN-β、GM-CSF 、趋化因子、黏附分子、 NOS） →参与炎性反应；
（一）膜受体介导的跨膜信号转导通路 1.G-蛋白偶联受体 （G-protein coupled receptor,GPCR) （1）构成、分类和变构



Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G
（2）所结合配体与作用：①多种激素；②神 经递质；③神经肽；④趋化因子；⑤PGs； ⑥光；⑦气味；⑧多种药物的阻断剂、拮抗 剂（ -受体阻断剂、组胺阻断剂、抗胆碱能 药物、阿片制剂等）。 此受体通路在细胞代谢和组织器官功能调 控中发挥重要作用。