创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑

发布日期20140404

栏目化药药物评价>>综合评价

标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑

作者张学辉卓宏王涛鲁爽

部门化药临床二部

正文内容

临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学

（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。从药物的

生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药

物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，

主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。为理性开

展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基

础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以

期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价

提供临床药理学决策依据。

一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务

药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物

在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效

性的评估。研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对

药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群

的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。在不同临床试验

阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。为便于叙述，本文将临床

试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。

二、早期药物临床试验中临床药理学研究

早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。早期

临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。

2.1首次人体试验剂量的选择

首次人体试验是创新药物研发过程中的重要里程碑之一。在物种差异尚未完全明确的情况下，本试验是安全性风险最高的一个临床试验。因而在试验设计和具体实施上要格外慎重。最大推荐起始剂量的具体算法可参考国内外相关的指导原则[2-4]。最大剂量是根据动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，应起码相当于或略高于拟临床常用剂量的高限。

2.2耐受性试验

耐受性试验通常为非治疗目的的，其可能在健康志愿者或者某类患者中进行。从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。进行耐受性试验时，结合开展药代动力学研究进行，可以获得更多的安全性方面的暴露量-效应关系信息。试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后的症状、体征、实验室检查，要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论：如耐受剂量、毒性反应。

目前我国新药研发过程中对心脏安全性评估的关注不足，开展的全面QT/QTc(TQT)试验较少，研究技术和数据质量与国外存在差距。建议在非临床或临床试验阶段，根据获得的QT/QTc延长结果，进行获益风险评估，决策是否进行TQT试验[5]。

2.3临床药代动力学研究

临床药代动力学研究的一般要求参见相关指导原则[6]。早期临床试验，通常在健康受试者中进行下列研究：1)单次给药的药代动力学研究；2)多次给药的药代动力学研究；3）如口服制剂需进行进食影响研究；4）人体药物代谢物确证、生物转化、物质平衡、代谢物的药代动力学及生物活性等研究；5）对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢产物水平远高于已知或已进行评价的实验动物种属中的水平时，应考虑进行非临床安全性评价[7]；6）完善与药代相关体外研究[8, 9]，如：血浆蛋白结合率，药物代谢酶和转运

体的表型、抑制和诱导等；7）完善遗传多态性与药物基因组学相关体外研究[10]。

目前我国的临床药代动力学研究申报资料，多数仅完成单次给药、多次给药和食物影响的研究。而第4）~7）项下的研究未进行或者不完善。希望能引起申请人和研究机构的重视，在今后研究中予以加强。申请人应加大研究投入，研究机构应提升研究水平，审评部门逐步提高相关要求。

2.4临床药效动力学研究

药效动力学可以是独立的试验，但更多采用药代动力学-药效动力学（PK-PD）结合模型进行研究，通常在Ib、IIa阶段选择在目标适应症患者中进行。因目标适应症患者的疾病状态可能对药物的药代动力学产生重要影响，通常同时进行目标适应症患者的药代动力学和药效动力学研究。研究项目包括单次给药和／或多次给药的PK-PD研究，也可采用群体药代动力学研究方法[11]。

进行药效动力学研究时，需重点考虑所选择的效应终点（即临床终点、或替代终点、生物标记物）的基础及测定方法。选择效应终点时，通常考虑以下因素：1）与疾病的发病机制和进程的相关性；2）与药物作用机制的相关性；3）检测方法的可行性。效应终点可以选择一个或多个，但多个效应终点可以提供更大的信息量。既可以选择有效性终点，也可以选择安全性终点。

2.5剂量-暴露量-效应关系[12,13]

剂量-暴露量-效应关系是确定药物安全性和有效性的关键，是探索确定剂量、剂型、给药途径、给药方案的依据。早期临床试验阶段，统筹研究和考虑安全性方面和有效性方面的暴露量-效应关系，才能为后续的临床试验推荐出合理的剂量范围和给药方案。因此，暴露量-效应关系研究是早期临床药理研究的核心。

剂量（含给药途径）与暴露量（血药浓度等药动学参数）间的关系（线性或非线性、长期给药时药动学参数随时间的变化等）研究技术已经比较成熟。药理效应（药效学参数）的大小和效应部位的药物浓度直接相关，而暴露量（药动学参数）通常采用血药浓度，所以暴露量-效应的关系比较复杂。与血药浓度相比，临床测量的药理效应的发生时间通常是滞后的或者持续的，使得暴露量-效应存在偏移量。根据研究的目的和所做的测量，暴露量-效应的关系可以在稳态、不考虑随着时间延长暴露量-效应的波动的影响下