分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展

厄洛替尼,特罗凯，Erlotinib Hydrochloride 作用靶点 ：EGFR 基本原理：可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号 传导途径,通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤生长。
适应症与用法：NSCLC三线治疗，150mg QD， PO
效果与不良反应：治疗晚期非小细胞的有效率为 25％~35％，1年生存率在30％~40％，２年生存率为 10％~15％。皮疹[3]， 腹泻，间质性肺炎。 企业与上市时间：瑞士罗氏制药厂开发，2004,11
3、毒性
靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。 靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如 人．鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、 心脏毒性和皮疹等不良反应。 此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。 已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替 尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细 胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。
百度文库血管生成抑制剂
[4]郭晓川,张婷婷,苏 丹等.抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的研究进展[J].肿瘤防治研 究,2013,40(10):1001-1005
血管生成的“开关”
正常血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节血管生成 的因子有两类，即血管生成激活因子和抑制因子。当二者之间的平衡被打破时， 就会启动血管生成或血管退化。
肿瘤分子靶向药物 临床应用进展
内容
靶向治疗概述
分子靶向药物分类及代表药物
抗肿瘤靶向药物存在的问题
近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s发现顺铂、阿霉素
1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s靶向治疗、诊疗个体化
不同抗肿瘤药物作用机制
[5]周春颜.伊马替尼的作用机制及临床应用[J].药物与临床,2011,28(2):121-123
分子靶向治疗药物——单克隆抗体
单 克 隆 抗 体 抗 肿 瘤 机 制
酪氨酸激酶抑制剂作用机制
[1]
[1]Dnlker BJ，Guilhot F,Brien SG,et al.FiVe-year follow up of patients rcceiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]．N Engl J Med,2006,355(23):2408-2417．
4、分子靶标策略
分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中 的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。 针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想， 或是易产生耐药。
分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的 作用之外还有其自身的生理功能。
参考文献
[1]Dnlker BJ,Guilhot F,Brien SG,et al.FiVe-year follow up of patients rcceiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med,2006,355(23):2408-2417．
2、价格昂贵
每月花费在2-10万之间。 研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通 量筛选为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三～百 万分之零点零三。 销售价格高： 吉非替尼 0.25mg*10片/盒 5260元/盒 重组人血管内皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄罗替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 贝伐单抗 400mg:16ml/盒 30000元
分子靶向药物与传统化疗药物对比
理想的靶向抗肿瘤药物
与靶分子高特异性结合
与靶分子结合时呈高亲合力
分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透
稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内
的半衰期
与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主
的异种蛋白反应
FDA批准上市的靶向药物
目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物
[2] 贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策[J].肿瘤药学, 2014, 4 (1):4-8 [3] Long TF,He L,Li YX,et al.The side response of EGFRI in skin and therapy(Review) [J]. J Dermatol Venereol,2012,34(5):271-273 [4]郭晓川,张婷婷,苏 丹等.抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的研究进展[J].肿瘤 防治研究,2013,40(10):1001-1005
EGFR 抑制剂作用机制
Extracellular Membrane Intracellular EGFR-TKI
EGF/TGFα R R Antibody
Proliferation
Signalling
Growth factors

DNA

K K
EGFR-TKI Cell survival (anti-apoptosis)
在疾病情况下（肿瘤），血管生成促进因子作用更强，就表现为新生血管生成。
抗肿瘤靶向药物存在的问题
1.需持续用药，易复发进展
用于CML，有效期较长，但停药复发 伊马替尼[5]
用于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效
厄洛替尼片中位有效时间8个月。 所有靶向药物，缓解时间有限。
[5]周春颜.伊马替尼的作用机制及临床应用[J].药物与临床,2011,28(2):121-123
分子靶向治疗药物分类
目前尚无统一分类标准 按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、吉非替尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米
Angiogenesis
Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity
Metastasis R, epidermal growth factor receptor
吉非替尼（Gefitinib,Iressa,ZD1839）易瑞沙
[2]
[2] 贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策[J].肿瘤药学, 2014, 4 (1):4-8
[3] Long TF,He L,Li YX,et al.The side response of EGFRI in skin and therapy (Review)［J］.J Dermatol
Venereol,2012,34(5):271-273
分子靶向治疗药物——血管生成抑制剂
血管生成是肿瘤发生发展的重要因素， 新生血管不仅为病理组织提供 养分，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相 通，是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件[4] 。