《药物设计学》
药物设计学完整版
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
2. 先导化合物的发现：通过高通量筛选、计算机辅助设计等方法，寻找具有潜在生物活性的化合物。
3. 优化和改造：对先导化合物进行结构改造，以提高其生物活性、选择性和药代动力学性质。
4. 体外和体内活性测试：评估化合物的生物活性、毒性和药代动力学性质。
5. 临床前研究：对候选药物进行安全性、有效性和药代动力学研究。
6. 临床试验：在人体中评估候选药物的安全性和有效性。
7. 上市后监测：对上市药物进行长期的安全性、有效性和经济性监测。
药物设计学的发展历程可以追溯到20世纪初，当时人们开始尝试通过化学方法合成具有生物活性的化合物。
随着生物学、计算机科学等领域的不断发展，药物设计学逐渐形成了一门独立的学科。
近年来，随着高通量筛选、计算机辅助设计等技术的进步，药物设计学的发展速度大大加快，越来越多的新药被成功开发出来。
药物设计学的研究成果对于新药研发具有重要意义。
通过药物设计学的研究，我们可以更加深入地理解疾病发生发展的分子机制，找到更加有效的治疗方法。
同时，药物设计学的研究还可以推动化学、生物学、计算机科学等领域的交叉融合，促进这些领域的发展。
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
药物设计学-导论
配置
提取 新药创新 运用 知识 规则 转化 模拟 信息
化学信息学在新药创新中的运用
图式如下：
从大量的数据中提取对发展药物有用的规则
转换
知识 信息**
规则 事实
提取 （1）文献资料* 数 （2）制药、化学品和数据库公司积累 据 （3）组合化学库和高通量筛选
数 目
*媒体形式的表现、记录和管理( CA) **化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）
△（三）21世纪
[1] ME Wolff ed. Berger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, VolⅠ: Drug Discovery, and VolⅡ: Drug Discovery and Drug Development. [2] HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. [3] RB Silverman ed. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004. [4] D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, Vol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007. [5] 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 11，16册，科学出版社，2007 [6] 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司，2005. [7] 仇缀百主编. 药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.
药物设计学
药物设计学药物设计学是一门涉及化学、生物学、医学等学科知识的学科，其核心是通过理性设计化合物的结构，来达到治疗疾病的目的。
药物设计学包括从已知活性分子出发，结合分子的构效关系和药物代谢动力学、毒理学等方面的知识，设计具有更佳活性，更佳生物利用度和更佳安全性的新化合物，以满足临床治疗的需要。
一、药物研发的阶段药物设计学贯穿于一系列关键的药物研发阶段，如药物发现、药物优化、药物制备、药物评价等阶段。
其中，药物发现阶段可以进一步划分为高通量筛选、药物分子设计和计算机辅助药物设计等子阶段。
药物优化阶段，则是通过对药物分子进行结构优化、化学修饰等方式，以优化药物的活性、药代动力学和毒理学性质，并选择最适宜的给药途径，提高药物的疗效和安全性。
药物制备阶段，目的是制造有效、可重复生产的药物成品，并保证其品质符合药理学、毒理学和药代动力学特性的要求。
药物评价阶段，则涉及各类体外和体内试验、临床实验等，以验证药物的有效性、安全性、药代动力学等药物特性。
二、药物分子设计方法药物分子设计方法是药物设计学的核心之一。
主要分为定量构效关系(QSAR)、配体基本位点亲和力模型和分子基本位点亲和力模型等方法。
定量构效关系(QSAR)的方法是在一定的条件下，通过计算一系列分子性质的参数，构建参数与活性（或毒性）之间的定量关系模型，并进行预测。
配体基本位点模型则是从药物分子中提取出与生物靶分子相互作用的关键位点信息，以提高理性设计药物分子的精准性。
分子基本位点模型则是基于药物分子与生物靶分子之间的相互作用信息，进行基于分子力学理论及量子化学计算的药物分子设计。
三、配体基本位点亲和力模型配体基本位点亲和力模型分为静态法和动态法，静态法是通过理论计算、实验分子相互作用等方法，得到配体基本位点和生物靶分子基本位点之间的亲和力信息。
而动态法则是结合分子动力学模拟，以分子间的相互作用和运动过程，揭示配体基本位点和生物靶分子基本位点的亲和力情况。
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
药物设计学第一章先导化合物
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
库
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类
药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5
个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水
系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散
机理的吸收。
药物合成的中间体
基于代谢转化
分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义
第一节 筛选途径
筛选平台
天然产物
化学合成
组合化学
化合物库
筛选模型
高通量技术
生物芯片
筛选
结构优化
虚拟筛选
分子生物学
细胞生物学
基因组学
蛋白组学
生物信息学
结构生物学
计算机辅助药物设计
药物化学
药物候选
化合物
高通量药物筛选活性计算方法的选择
对药物活性的筛选在大规模的水平上进行
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
转运特殊的分子和离子进出细胞
特点：高效、微量、高度自动化
药物生化转化的催化酶系统
这些分子信息数据库中提供了研究所需要的分子结构、分子量以及其它理化数据。
肾上腺素的血管收缩作用：D（-）型较L（+）型强12-15倍；
现提供极有价值的信息。
利用分子反应活性的互补性/分子识别技术（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代杂环酰胺化合物（3 有除草活性）。
固相合成:在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成、筛选。
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。
2、简述酶的激活方式。
3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。
7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。
9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。
14、试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。
3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。
5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
南开19秋学期(1709、1803、1809、1903、1909)《药物设计学》在线作业满分答案1
南开19秋学期(1709、1803、1809、1903、1909)《药物设计学》在线作业满分答案1本次《药物设计学》在线作业共有25道单选题，总分100分，本人得分为100分。
以下为部分试题及答案解析。
1.哪个药物是选择性磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂？正确答案：A 西地那非解析：选择性磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂是治疗勃起功能障碍的药物，常见的有西地那非、他达拉非、XXX等。
2.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？正确答案：B 4类解析：根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为外部先导化合物、内部先导化合物、生物活性类似物、基于靶点的设计等4类。
3.高通量药物筛选发现先导化合物的有效性取决于化合物样品库中化合物的哪些因素？正确答案：D 数量和质量解析：高通量药物筛选发现先导化合物的有效性取决于化合物样品库中化合物的数量和质量。
4.siRNA的单链长度一般为多少个核苷酸？正确答案：A 21～23解析：siRNA是一种短小的RNA分子，由21～23个核苷酸组成，具有特异性的基因沉默作用。
5.药物在完成治疗作用后，可按预先设定的代谢途径和可以控制的代谢速率，转化为无活性和无毒性的药物，这种设计方法称为：正确答案：B 软药设计解析：软药设计是一种药物设计方法，其目的是将药物在治疗作用后转化为无活性和无毒性的药物，以减少药物的不良反应和副作用。
6.下列关于全新药物设计的描述中哪些是错误的？正确答案：B 设计的化合物亲和力要高于已有的配体解析：全新药物设计是一种从头开始设计新的化合物来治疗疾病的方法，其目的是寻找新的药物靶点和化合物结构。
设计的化合物不一定要比已有的配体亲和力更高。
7.胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的？正确答案：B 磷酸二酯酶解析：胞内信使cAMP和cGMP是由磷酸二酯酶分解灭活的。
8.哪种药物是钙拮抗剂？正确答案：C XXX解析：钙拮抗剂是一种治疗心血管疾病的药物，常见的有硝苯地平、维拉帕米等。
药物设计学
药物设计学
药物设计学是一门研究药物的设计和开发的学科。
它通过结合药理学、化学、生物学和计算机科学等多个学科的知识，旨在设计和发现新的药物，改进现有药物的性能，以及研究药物与生物体的相互作用和机制。
药物设计学的主要目标是开发出具有良好药效和选择性的药物，并且具有良好的安全性和生物利用度。
它涉及到药物的分子结构设计、合成方法的优化、药物与靶点的相互作用研究、药物的药代动力学和毒性学评价等方面。
在药物设计学中，常用的方法包括分子模拟、药物动力学模拟、化学信息学技术和高通量筛选等。
这些方法可以帮助研究人员预测分子的活性、选择性和药代动力学性质，从而指导药物的设计和优化过程。
随着生物技术和计算机技术的快速发展，药物设计学在药
物研发中的作用越来越重要。
它可以加速药物研发的速度，降低成本，并且提高药物的疗效和安全性。
兰州大学网络教育《药物设计学》课程考试考前辅导资料
《药物设计学》课程考试考前辅导资料第二部分考试相关概念、知识点归纳名词解释：（1）受体：是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
（2）组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
（3）创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。
（4）药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。
（5）竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。
（6）靶向药物：指利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配体特异性结合为基础的。
（7）苗头化合物：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
（8）脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。
（9）分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。
即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。
（10）定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。
没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。
（11）基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
药物设计学知识点
药物设计学知识点药物设计学是研究与开发药物的过程，旨在发现和设计出具有治疗作用的化合物。
通过合理的药物设计，可以提高药物的效果，并减少副作用。
在这篇文章中，我们将介绍一些与药物设计学相关的重要知识点。
一、药物目标药物设计的首要任务是确定药物的目标。
药物目标可以是具体的蛋白质、激酶或其他生物分子，这些目标与疾病相关。
了解疾病的发病机制以及相关的生物途径，能够帮助研究人员选择适当的药物目标。
二、药物筛选药物筛选是药物设计的重要环节，它的目的是从大量的化合物中筛选出具有潜力的药物候选物。
通常，药物筛选会分为两个阶段：高通量筛选和结构优化。
高通量筛选主要通过自动化系统，对候选物进行大规模的、高通量的筛选。
筛选方法可以包括酶活性检测、细胞毒性实验等。
通过高通量筛选，可以快速地筛选出具有一定生物活性的化合物。
结构优化阶段是指对高通量筛选得到的化合物进行结构修饰，以增强其药物效果。
结构优化可以通过结构活性关系（SAR）的研究、荧光标记技术以及计算机辅助设计等方法来实现。
三、药物靶向药物靶向是指通过与药物目标相互作用，达到特定的治疗效果。
在药物设计中，药物靶向是至关重要的一环。
常用的药物靶向方法包括配体结合实验、蛋白质晶体学和分子对接等。
配体结合实验可以通过测定药物与靶标蛋白质之间的相互作用来评估药物的结合力。
蛋白质晶体学是研究蛋白质在原子水平上的结构的方法，可以提供有关药物与蛋白质结合模式的信息。
分子对接是通过计算机模拟和预测药物与靶标蛋白质之间相互作用的方法。
四、药物代谢药物设计中需要考虑药物在体内的代谢。
药物代谢可以影响药物的活性、毒性和药代动力学特性。
了解药物的代谢途径有助于优化药物的结构，改善药物的代谢稳定性和生物利用度。
药物代谢通常包括两个主要过程：药物的转化和药物的排泄。
药物的转化主要是指药物经过化学反应在体内转变为代谢产物。
药物的排泄则是指药物通过肝脏、肾脏等器官从体内排出。
五、药物动力学药物动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程。
药物设计学完整版
药物设计学完整版一、药物设计学概述药物设计学是一门集生物学、化学、计算机科学等多学科于一体的交叉学科，旨在通过科学的方法和技术，设计出高效、低毒、具有特定生物活性的药物分子。
药物设计学的发展，为我国新药研发提供了强有力的理论支持和实践指导。
1. 药物设计学的起源与发展药物设计学起源于20世纪50年代，随着分子生物学、计算机科学等相关学科的发展，药物设计学逐渐形成了自己的理论体系和技术方法。
经过几十年的发展，药物设计学在新药研发领域取得了举世瞩目的成果。
2. 药物设计学的主要任务药物设计学的主要任务包括：发现和验证药物作用靶点、设计具有生物活性的药物分子、优化药物分子的药效学和药代动力学性质、评估药物分子的安全性和有效性等。
3. 药物设计学的方法与技术药物设计学的方法与技术主要包括：基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、计算机辅助药物设计、高通量筛选等。
这些方法与技术相互补充，共同推动药物设计学的发展。
二、药物设计学的核心要素1. 靶点识别与验证药物设计的起点在于找到合适的药物作用靶点。
靶点可以是蛋白质、核酸、酶或其他生物大分子。
靶点的识别与验证是药物设计的关键步骤，它直接关系到药物设计的成功与否。
研究人员需通过生物信息学、基因敲除、基因编辑等技术手段，确保靶点与疾病的相关性。
2. 药物作用机制研究了解药物的作用机制对于药物设计至关重要。
研究人员需要探究药物分子如何与靶点相互作用，如何调控信号通路，以及如何影响疾病进程。
这有助于优化药物结构，提高药物的治疗效果。
3. 药物分子的优化三、药物设计学的应用实例1. 小分子药物设计小分子药物因其易于合成、口服给药等优点，在药物设计中占据重要地位。
例如，针对某些癌症的酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）的设计，就是基于对激酶结构的深入理解，成功开发出的靶向治疗药物。
2. 生物大分子药物设计随着生物技术的进步，生物大分子药物（如抗体、蛋白质类药物）的设计也取得了显著成果。
药物设计学绪论ppt课件
random screening through classical pharmacology
For a new drug
10-12 years
lead compound
15000-20000 compounds 300,000,000-500,000,000 dollars
optimization
化学合成药物
中草药 生化药 抗生素
无机药物
有机药物
合成 半合成
• 药物基本属性：安全性、有效性、质量可控 性
药学在经济生活中的地位
• 人类对新的、高质量药品的需求不断增 长，使医药产业一直以较高的速度发展。 医药产业被称为“永远的朝阳产业”。
世界药品销售总额年均增长10%
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
~100 Discovery Approaches
Millions of Compounds Screened
High Risk Process: 10-15 Years, $800MM+
Preclinical Pharmacology
Drug Discovery and Development
Preclinical Safety
• (三）药物设计阶段（1960-）： • 生命基础过程研究与内源性活性调节物
质的发现——合理药物设计。 • SAR——QSAR——3D-QSAR（计算机辅助
药物设计） • 1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利 • 2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐 • 他汀、普伐他汀。 • 3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑 。
内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。 • 1932白浪多息—磺胺—抗代谢原理—长效磺胺—（磺胺甲氧
药物设计学
药物设计学药物设计学是一门综合性学科，旨在通过合理设计和优化药物分子，实现对疾病的治疗和预防。
该学科融合了许多不同领域的知识，包括有机化学、药理学、生物学和计算机科学等，从而实现药物的研发和创新。
药物研发的挑战药物研发是一项繁复而具有挑战性的任务。
在药物设计过程中，研究人员需要考虑多种因素，如药物分子与靶蛋白的相互作用、药物代谢途径、药物的药代动力学等。
此外，药物研发过程中还存在着许多潜在的问题，比如副作用、毒性和药物耐受性等，这些问题需要通过科学的方法来解决。
药物设计的基本原理药物设计的核心在于找到药物与疾病靶点之间的相互作用。
通常，药物可以通过与特定的蛋白或其他生物分子结合来实现治疗效果。
在药物设计过程中，研究人员通常会利用计算机辅助设计工具来进行药物分子的挑选和优化，从而提高药物的选择性和活性。
分子对接分子对接是药物设计中常用的一种方法。
该方法通过预测药物分子与靶蛋白之间的结合模式，来评估药物的亲和力和选择性。
在分子对接过程中，研究人员需要首先获取药物和蛋白的结构信息，然后利用计算机算法来模拟药物与蛋白的结合过程。
三维药物构建三维药物构建是药物设计的关键步骤之一。
在这个过程中，研究人员需要利用有机合成方法合成具有特定结构和活性的药物分子。
通过合理设计分子结构和化学反应路径，可以合成出具有潜在药物活性的分子。
药物代谢预测药物代谢是指药物在体内被生物体代谢的过程。
药物代谢可以影响药物的药效、毒性和持续时间。
在药物设计过程中，研究人员需要预测药物的代谢途径和代谢产物，以便评估药物的稳定性和安全性。
新技术在药物设计中的应用随着科学技术的不断进步，新的技术方法也被应用于药物设计中，以提高药物研发的效率和成功率。
高通量筛选技术高通量筛选技术是一种可以快速筛选大量化合物的方法。
该技术结合了自动化和机器学习等技术，可以同时测试成千上万种化合物对靶蛋白的亲和性和选择性。
这种方法可以大大加快药物研发过程，减少实验成本和时间。
兰大《药物设计学》作业
《药物设计学》命题作业:肿瘤一直是威胁人类健康的重要原因。
目前的抗肿瘤药物存在的最大问题是药物本身的毒性问题。
结合你学的知识，谈谈如何发展高效低毒的抗肿瘤药物并制定相应的研究方案。
谈谈如何发展高效低毒的抗肿瘤药物并制定相应的研究方案肿瘤是当今世界直接危及人类生命健康的一种最常见、最严重的疾病，因此，各国政府、机构以及制药公司一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物给予高度的重视。
传统的抗肿瘤药物都是通过DNA合成和细胞有丝分裂而发挥作用。
这些抗肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。
人们更希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择打击肿瘤细胞而不伤害正常的组织。
随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理设计的研究途径，产生一些新的高效选择性药物。
随着肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤药物治疗已经不再与普通的化学治疗药物，目前的研究焦点已从传统的细胞毒性药物向针对肿瘤发生、发展过程众多环节的新药方向拓展，研究及治疗理念也发生了很大的转变。
目前研究比较多的新型肿瘤药物包括三类：1、分子靶向药物：具有高选择性、低毒性等作用特点。
分为三个层次：（1）把药物定向的输入到肿瘤发生的部位，成为被动靶向治疗。
（2）利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即主动靶向。
（3分子靶向，利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮水及代谢上的不同特性，将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生产增殖，最后使其死亡。
2、新型的金属配合物抗肿瘤药：是目前临床应用比较广泛的一类新药，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的是铂类以及钌类化合物。
3、海洋真菌：具有产生新型生物活性物质的潜力。
已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。
将海洋微生物分离、扩大培养可以获得较为大量的次生代谢产物，这是研究海洋微抗肿瘤药物的思路。
《药物设计学》PPT课件
医学PPT
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氟原子电负性最大，体积却与 氢原子大小相近，和碳原子形 成的C-F键很稳定，因此在药 物的结构改造中经常被使用。
5-氟尿嘧啶
医学PPT
37
药物与受体的互补性
分子识别是由两个分子的多个相应的原 子或基团在空间和性质上的高度特异性的契 合和适配，这种特异性的本质就是双方的互 补性。药物与受体的分子识别和相互作用是 物理化学过程，主要是由非键作用引起的。 用以识别的药物和受体之间的非键作用与维 持生物大分子空间构型的键合力在本质上是 相同的。
的不同所形成的异构现象称为构象异构。
医学PPT
43
O R
NH
NH R
O
(E)-型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物
具有抗惊活性
具有中枢兴奋活性
医学PPT
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Cl CH3
H3C OH
a
Cl
Cl CH3
某些化学物质（药物、 毒等）可以与生物大分子 （受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷 杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和 烷化剂等都属于此类。具有 高张力的三元环或四元环内 酯或内酰胺类也具有类似作 用。这种作用常常形成长期 的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
医学PPT
1
知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
医学PPT
2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究
❖ 药物与受体作用的化学本质
《药物设计学》课件
01
生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速率。
02
提高药物的生物利用度可以提高药物的疗效，减少用药剂量和
副作用。
常用的方法包括改善药物的溶解度和渗透性、优化给药途径和
03
剂型等。
降低药物的副作用
1
副作用是指药物在治疗过程中产生的与治疗目的 无关的不适反应。
2
降低药物的副作用可以提高患者的用药依从性和 生活质量。
抑制或杀灭病原体
详细描述
抗生素是用于治疗由细菌或真菌引起的感染 的药物。在药物设计案例中，通过研究病原 体的生长、繁殖和代谢机制，开发出能够抑 制或杀灭病原体的抗生素。这些药物的作用 机制包括干扰病原体的细胞壁合成、破坏其
细胞膜或抑制其核酸合成等。
案例四：抗病毒的药物设计
总结词
抑制病毒复制
详细描述
它涉及到化学、生物学、药理学等多 个学科的知识，是现代药物研究与开 发的重要基础。
药物设计学的研究内容
基于已知的生物活性物质的结构和性质，进行药 物设计和优化。
研究药物与靶点之间的相互作用机制，以及药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
探索药物设计的新理论、新方法和新技术，提高 药物设计的效率和成功率。
与开发提供了新的思路和方法。
02
药物设计的理论基础
药物与机体的相互作用
药物进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物通过各种方式进入机体后，会经过一系列的生理过程，如吸收进入血液循环系统，分布到各个组织器官，代 谢和排泄出体外。
药物与靶点的相互作用
药物在体内的作用主要通过与靶点（如受体、酶、离子通道等）的相互作用实现，这种相互作用决定了药物的疗 效和安全性。
智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
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药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性
3
信号转导
受体
信号转导途径有两个层 次，第一是将外部信号 转换成内部信号途径， 即信号转导途径。第二 层次的含义是外部信号 转换成内部信号后从哪 个途径引起应答。
信号转导分 子
4
信号转导分子分类
受体的分类
质膜受体 胞内受体
通道性受体 乙酰胆碱受体 GABA受体 G-蛋白偶联受体 肾上腺素受体 阿片受体 催化性受体 蛋白激酶 尿甘酸环化酶
也可分为
神经递质受体 激素受体 药物受体 免疫受体
14
乙酰胆 碱受体
15
受体特点
❖ 有限结合力 ❖ 适度的亲和力 ❖ 配基专一性 ❖ 靶组织的专一性 ❖ 亲和力与生物活性相关 ❖ 需有内源性配基
8
FK-888
9
倍它米松
醋酸甲基泼尼松龙
10
第二信使的产生及作用
cAMP cGMP Ca2+ IP3 NO
11
12
受体
受体的结构
具有弹性的三级或四级结构 的内嵌蛋白质。具备下列特 征：a.三维实体的可塑性， 能与激动剂（拮抗剂）发生 迅速和可逆的结合。b.三维 结构具有特异性，但非绝对。
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亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而 无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体 构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改 变，不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将 某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。
25
占领活化学说
该学说认为对同一受体，
激动剂与抑制剂的区别为
❖ 持续时间短，利于 中枢神经系统药物 的作用
❖ 不需要较高的能垒
1.静电作用
a.离子键 b.离子-偶极及
偶极-偶极相互作用 c.诱导作用 d.氢键
2.立体相互作用
3.疏水作用
22
a.离子键： 一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离
子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生 理条件下越易离解为阳离子。 b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：
杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和
烷化剂等都属于此类。具有
高张力的三元环或四元环内
酯或内酰胺类也具有类似作
❖ 主要共价结合方式：烷 用。这种作用常常形成长期
基化作用、酰基化作用、 磷酰化作用
的药理作用剂毒理效应，如 抗癌药、抗寄生虫药、化疗 药、抗生素、杀虫剂等。
20
药物的主要共价结合方式
21
非键相互作用
通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的 不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生 物活性。
19
共价键
❖ 作用力最强，难以形成，
某些化学物质（药物、
一旦形成也不易断裂， 毒等）可以与生物大分子
药物产生持久的或不可 逆的效应
（受体蛋白或酸）不可逆地 构成共价键，对酶来讲是不 可逆抑制作用。 如：有机磷
16
药物
受体
受体功能
2.信号转导
放大器系统
效应器系统
1.识别并结合配基、 药物等
3.间接产生相应 的生理效应
产生效应
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从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一 个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。
18
药物与受体之间的相互作用力
D+
R
DREຫໍສະໝຸດ 药物 受体 药物-受体复合物 活性
药物设计学
第二节 分子药 理学基础
1
知识要点
❖ 掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活 性的关系。
❖ 掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的 关系
❖ 熟悉信号转导过程及相关内容
2
摘要
❖ 信号转导与疾病机理研究 ❖ 药物与受体作用的化学本质
药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型
离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程 力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外 由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱药物受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极-偶极的相互 作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。 c.诱导作用：
诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。 d.氢键：
同一分子中的两个不同作
用点。未被药物占领的受
R*
体有两种状态：非活化态R
和活化态R*，两者之间存
在动态平衡。
R
激动剂
激动剂-R*
拮抗剂
拮抗剂-R
26
诱导契合学说
❖ 是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的影 响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也适用 于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似，受体作 用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性， 当特定的三维空间结构的药物与受体相互接触时， 由于分子间各种作用力的相互影响，诱导受体作用 部位的构象发生某些更适应与药物相契合的可逆性 改变，同时药物本身也受受体构象的诱作用下发生 某些变化，最终导致二者契合，形成药物-受体复合 物，引起整个受体分子构象改变，从而产生药理效 应
❖ 生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸 ❖ 物理信号 光、电、磁 ❖ 化学信号 第一信使---内源活性物质
第二信使
5
6
电的刺激 7
内源活性物质
内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的 靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激 素等。
从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源 性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。 以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质： （1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的 识别过程。 如 新房利钠肽（ANP） （2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐 多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。 （3）甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。 （4）内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子 类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。
是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的，是 一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱， 比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优 先性。
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药物与受体相互 作用的动力学模型
❖ 占领学说 ❖ 诱导契合学说 ❖ 占领活化学说
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占领学说
认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数 目成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越 大。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药 物相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复 合物，药物的复合物引发受体产生内在活性。