西药制药研发中的绿色化学应用_尹丽

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科技论坛

西药制药研发中的绿色化学应用

尹丽

韩军

（哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150000）

1绿色化学介绍

1.1绿色化学的昨天与今天

化学科学的研究成果和化学知识的应用，使我们衣食住行各个方面都受益匪浅，更不用说化学药物对人们防病祛疾、延年益寿、更高质量地享活等方面起到的作用。但是另一方面，化学品的大量生产和广泛应用，给生态环境带来了各种严重的环境问题，威胁着人类的生存健康。

20世纪80年代中后期人们对污染预防和清洁生产的认识逐步提高，污染的全过程控制模式逐步代替终端污染控制模式。

1.2绿色化学的涵义1.

2.1含义

绿色化学是指采用无毒、无害的原料、催化剂和溶剂，选择具有高选择性、高转化率，不生产或少生产副产品的对环境友好的反应进行合成，其目的是通过新的合成反应和方法，开发制备单位产污系数最低，资源和能源消耗最少的先进合成方法和技术，从合成反应入手，从根本上消除或减少环境污染。

1.2.2绿色化学的研究内容

绿色化学着重于更安全这个概念，不仅针对人类的健康，还包括整个生命周期中对生态

环境、

动物、水生生物和植物的影响，具体地来说，这些绿色化学的原理和概念包括以下三个方面的内容:

1.2.2.1原子经济性

“原子经济性”的概念是美国Standford 著名化学家Trost B M 在1991年提出的.这一概念引导人们如何去设计有机合成.原子经济性(atomeconomy)，即原料分子中有百分之几的原子转化成了产物。一个有效的合成反应不但有高度的选择性，而且必须具备较高的原子经济

性，尽可能地利用原料分子中的原子。

显然，“原子经济性”的概念是绿色化学的基本原理之一。

1.2.2.2手性合成

我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在.生物活性的手性化合物，例如药物，与它的受体部分以手性的方式相互作用。因此，药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果就不足为奇了。现代药物化学已经使人们越来越认识到手性的重要性，手性合成的研究正逐步从实验室的科学探索走向工业技术，人们也越来越认识到手性技术对人类的健康和生态环境的重要意义。

2绿色化学的发展前景2.1呼吁绿色经济

在生活方面，人们开始追求绿色消费、使用绿色产品。出于对近来英国疯牛病、香港禽流感、欧盟四国二恶英等恐怖事件的担心，目前人

们最熟悉的绿色产品可能是绿色食品。

据报道，国际组织对于绿色食品尚无统一的定义，一般指尽量避免化学肥料和农药栽培、且加工过程尽可能少用食品添加剂的食品，尽管它们的价格比普通食品高出0.5~1.5倍，但在欧洲有85%以上的消费者愿意高价买。

随着生活方面绿色产品的产生，人们在购物时开始认准绿色标志，迫使企业执行ISO14000系列环境管理标准。

2.2绿色科技观是根本基于对“科技异化”的认识，绿色科技观的主要观点是:人类应该以协调人与自然之间的关系为最高准则，以不断解决人类发展与自然界发展之间的矛盾为宗旨，利用科技与自然和

平相处、和谐发展，努力避免负效应。3应用

3.1原子经济性“原子经济性”的概念是1991年美国著名化学家Trost 提出的。他提出在合成设计中经济地利用原子，避免使用保护基团及离去基团，这样就不会产生废物而对环境友好。Trost 认为，

合成效率包括两个方面:一是选择性，

一是原子经济性，即原料分子中转化成产物的原子可占的白分比。一个有效的合成反应不但有高度的选择性，而且必须具备较高的原子经济性，尽可能地利用原料分子中的原子。原子经济性“是绿色化学的基本原理之一。

3.2手性合成

人类周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在。生物活性的手性化合物，例如药物，与它的受体部分以手性的方式相互作用。因此，药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果。因此开发单一对映异构体的手性药物已经成为国际上制药工业的发展趋势。现在越来越多的药物、食品添加剂和香料由全合成制备。通常，这些化合物是通过在合成过程的最后一步对其相应的外消旋混合物进行拆分而获得。这样很可能对环境造成污染。从绿色

化学的角度讲，就是原子经济性较差。因此，

催化的不对称合成，即手性成成为有机化学研究的热点和前沿。未来的合成化学必须是经济的、安全的、环境友好的以及节省能源和资源的，即

要达到100%的选择性和100%的收率，

只产生目标产物而不产生废物。实现催化剂的高效率和高选择性是实现不对称催化反应的实用性和工业化的关键。通过不对称催化不但可以提供医药、农药和精细化工所需的关键中间体，而且可以提供环境友好的绿色合成方法。例如Takkasago 公司利用BINAP-Rh 催化的业胺不对称异构化反应技术1983~1986年生产了近3万t 薄荷醇及其中间体，而消耗的手性配体仅

为250kg 。手性合成的研究正逐步从实验室的科学探索走向工业技术，人们也越来越认识到手性技术对人类的健康和生态环境的重要意义。

3.2.1不对称催化氢化

不对称催化氢化是第一个在工业上使用的不对称催化反应。早在20世纪70年代，美国孟山都(Monsanto)公司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕金森病的L 一多巴。Pai 等设计合成了手性双毗陡麟配体的钉配合物，对2-(6'一甲氧基一2-萘基)丙烯酸和酮酸醋的不对称催化氢化具有极高的对映选择性，可用于制备非+<体抗炎镇痛的手性药物(S)一萘普生。

3.2.2酮的不对称还原3.2.3不对称催化氧化

1980年Sharpless 报道了用手性钦酸醋及过氧叔丁醇对烯丙醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧化的过程，这一方法的出现促进了实验有机合成和工业有机合成的发展。比如用来合成尽受体阻断剂治疗心脏病药物s 一心得安。

3.2.4酶催化拆分异构体

心血管病药物心得安的药效主要在于(s)一异构体;(R)一异构体则可以用作一种避孕药物。为了分别得到单一异构体，Lagos 等发展了酶催化的方法。最近，丛方地将脂肪酶PSL 器赔固定化生物反应来代替酶粉应用于该中间体的拆分。结果发现其催化活性是同质量酶粉活性的10倍，得到了95%e.e.的(R)-1-氯-3-(1-萘氧)-2一丙醇，并进一步合成、结晶得到99%e.e.的手性(S)一心得安盐酸盐。

3.3“洁净”的反应介质

目前在药物生产以及合成研究中大量使用

的有机溶剂存在有毒、

易挥发、易燃易爆等诸多缺点。随着绿色化学成为化工生产可持续发展的方向，无毒无污染的合成技术(包括环境友好的“洁净”反应介质)的研究和发展成为绿色化学的重要研究内容。

参考文献

[1]姚宁.绿色化学的应用及发展[J].化学工程与

装备，

2008,4.[2]陈利群.绿色化学与制药研发和生产的可持

续性[J].中国药业，

2009,18:6.[3]孙铁民，王宏亮等.绿色化学在药物合成中的应用[J].精细化工中间体，2008,38(4).

摘

要：绿色化学作为新兴的科学课题和技术，迅速地成为了现今国际化学研究的前沿，是21世纪的科学发展的新成果，它将成为各个化学基

础的学科和化学应用技术研究的热点领域。介绍了绿色化学的概念、特点，以及论述了几种绿色化学技术在制药工业中的应用。

关键词：绿色化学；前景；应用