难溶性药物增溶技术的研究进展
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专题论述
难溶性药物增溶技术的研究进展
wk.baidu.com
江苏省徐州医药高等职业学校 付静静
［摘 要］本文总结、归纳了近几年来难溶性药物增溶技术应用于口服给药系统的研究进展。 ［关键词］难溶性药物 生物利用度 口服给药
对于大多数药物，口服给药是最好的给药途径，可以提高病人顺应 性，且经济、安全。但是，许多有前景的脂溶性或水难溶性药物因其水溶 性差严重影响了药物的口服生物利用度。据报道[1]大约 40％以上的新 活性物质由于水溶性差，制剂处方和工艺复杂，口服生物利用度存在较 多问题。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速率具有十分重要的现 实意义和研究价值。现就难溶性药物增溶技术的研究进展，结合近几年 国内外文献报道，对分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术和微乳 技术等作一综述。
参考文献 ［1］Pinnamaneni S，Das NG，Daa SK.Formulation approaches for orally administeredpoorly soluble drug［s J］.Pharmazie,2002，57(5)：291． ［2］袁曦，洪清，林功舟等.氯化血红素 - β 环糊精包合物的研制［J］. 中国药学杂志，2001，36(6)：389- 391． ［3］陈雅娉.传递体促进难溶性药物口服吸收的研究. ［4］严菲，柯学，平其能等.黄芩苷固体分散体的制备及大鼠体内生 物利用度［J］.中国药科大学学报，2008，39（5）：406- 411. ［5］Shin SC，Oh LJ，Lee YB，et a1.Enhanced dissolution of furosemide by coprecipitating or cogrinding with crospovidone ［J］.Int J Pharm，1998, 175：17． ［6］储茂泉，古宏晨，刘国杰.丹参酮 - 预胶化淀粉共研磨混合物的 研究［J］.中国现代应用药学杂志，2001，18（5）：359- 362. ［7］黄春玉，周建平，姚静等.尼莫地平微乳及自微乳的家兔口服生 物利用度研究［J］.中国药科大学学报，2004，35（5）：409- 412. ［8］全东琴，徐贵霞.维甲酸自乳化软胶囊的体外溶出及在比格犬体 内的药物动力学［J］.沈阳药科大学学报，2004，21（6）：408- 411. ［9］江波，印春华.水飞蓟素磷脂复合物家兔体内生物利用度的研究 ［J］.中国医药工业杂志，2002，33（12）：598- 600. ［l0］汪巍，赵媛，栾立标等.水飞蓟宾纳米混悬剂的制备及大鼠体内 药动学研究［J］.抗感染药学，2009，6（3）：153- 157. ［11］胡连栋，唐星，催福德等.全反式维甲酸固体脂质纳米粒的制备 及体内外评价［J］.药学学报，2005，40（1）：71- 75.
７．磷脂复合物 难溶性药物与磷脂形成复合物，可使药物的脂溶性显著增强，由于 磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸 收，提高药物的口服生物利用度。 江波等[9]制备了水飞蓟素的磷脂复合物，家兔体内试验表明，复合 物增加了药物在血浆中峰浓度和生物利用度，达峰时间缩短。 ８．纳米混悬剂 在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米混 悬剂，适合于口服给药以提高吸收。纳米混悬剂的粒子表面与胃肠道壁 有很强的黏附性，延长了药物的吸收时间。 汪巍等[10]制备了水飞蓟宾纳米混悬剂，大鼠体内生物利用度与溶液 剂相比为 164％，且半衰期显著延长，具有一定的缓释效果。 ９．固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是由生物相容、体内 降解的天然材料如脂肪酸，脂肪醇及磷脂等作为载体形成的固体颗粒。 SLN 常用的制备方法有高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳法等。 胡连栋等[11]研制了全反式维甲酸固体脂质纳米粒，大鼠体内生物利 用度与溶液剂相比为 178%。 展望 如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂研究的一个热点。通过改 进传统技术、联合应用新技术和新材料以及各种新剂型在口服给药途 径中的应用，难溶性药物口服给药吸收差、生物利用度低等限制已逐渐 被克服。但是，新剂型如磷脂复合物、固体脂质纳米粒等制剂中还存在 一些问题(如药物的泄露等稳定性问题)，随着国内外学者的不断深入研 究以及新材料、新技术的应用，这些困难都将会被克服，难溶性药物通 过口服给药将会有更好的发展前景。
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１．环糊精包合技术 环糊精(cyclodextrin，CD)是内径为 0.6～1.0nm 环状中空的内疏水外 亲水的圆筒状分子。难溶性药物与 β- 环糊精（β- CD）形成包合物后， 药物分子被包裹于 β- CD 分子空腔中，由于 β- CD 的亲水性而增加了 药物的溶解度，其体外溶出特性和人体生物利用度也得到了改善。 袁曦等[2]采用研磨法制备氯化血红素 β- 环糊精包合物，氯化血红 素经 β- 环糊精包合后溶解度是原药的 7.28 倍。 ２．脂质体技术 脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增 加药物溶解度。且脂质体具有良好的向水性和变形性，有利于透过“静 态水层”，从而大大增加与口服吸收表面相接触的机率。 陈雅娉[3]以大豆磷脂和脱氧胆酸钠为材料，采用改良的薄膜分散法 制备了非诺贝特脂质体，Beagle 犬口服给药测定其生物利用度，为微粉 化非诺贝特胶囊口服生物利用度的 5.13 倍。 ３．固体分散技术 固体分散技术是指将药物高度分散于惰性的载体中，形成药物的 固态溶液。制得的固体分散体与胃肠液接触后载体很快溶解，药物随即 以分子态分散于水中，可显著地增加难溶性药物的溶出，提高其生物利 用度。 严菲等[4]用溶剂法制备了黄芩苷 - PVP K30（1：2）的固体分散体。大 鼠体内生物利用度为原料药的 164%。 ４．共研磨技术 近年来发展起来一种新技术—— —共研磨法，其实质是将微粉化技 术与环糊精包合技术或固体分散技术相结合，操作简便，更适用于大生 产。它通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进 药物的溶出，是增加难溶性药物溶出速率的非常有效的途径[5]。 储茂泉等[6]将丹参酮与预胶化淀粉共研磨制备成共研磨混合物，其 溶出度较原料药有显著提高，共研磨 3h 后，丹参酮以无定形态或超微 颗粒附着于载体表面。 ５．微乳 微乳由油、水、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成，是一种粒 径在 10～100 nm 之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性热 力学稳定分散系统。微乳液可提高药物的溶解度和溶出性能。 黄春玉等[7]比较了尼莫地平微乳与尼莫地平片的家兔口服生物利 用度，微乳剂的 AUC0→12h 为片剂的 4.86 倍。 ６．自乳化给药系统 自乳化药物传递系统（self- emulsifying drug delivery system，SEDDS） 是由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂所组成的口服固体或液 体剂型，主要特征是在体温环境下，遇液体后可在胃肠道蠕动的促使下 自发形成水包油型乳剂。 全东琴等[8]制备了维甲酸自乳化软胶囊，并以市售维甲酸胶囊为对 照研究了在比格犬体内的药动学性质，结果显示维甲酸自乳化软胶囊 的 AUC0→∞ 为对照品的 1.67 倍。
专题论述
难溶性药物增溶技术的研究进展
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江苏省徐州医药高等职业学校 付静静
［摘 要］本文总结、归纳了近几年来难溶性药物增溶技术应用于口服给药系统的研究进展。 ［关键词］难溶性药物 生物利用度 口服给药
对于大多数药物，口服给药是最好的给药途径，可以提高病人顺应 性，且经济、安全。但是，许多有前景的脂溶性或水难溶性药物因其水溶 性差严重影响了药物的口服生物利用度。据报道[1]大约 40％以上的新 活性物质由于水溶性差，制剂处方和工艺复杂，口服生物利用度存在较 多问题。因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速率具有十分重要的现 实意义和研究价值。现就难溶性药物增溶技术的研究进展，结合近几年 国内外文献报道，对分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术和微乳 技术等作一综述。
参考文献 ［1］Pinnamaneni S，Das NG，Daa SK.Formulation approaches for orally administeredpoorly soluble drug［s J］.Pharmazie,2002，57(5)：291． ［2］袁曦，洪清，林功舟等.氯化血红素 - β 环糊精包合物的研制［J］. 中国药学杂志，2001，36(6)：389- 391． ［3］陈雅娉.传递体促进难溶性药物口服吸收的研究. ［4］严菲，柯学，平其能等.黄芩苷固体分散体的制备及大鼠体内生 物利用度［J］.中国药科大学学报，2008，39（5）：406- 411. ［5］Shin SC，Oh LJ，Lee YB，et a1.Enhanced dissolution of furosemide by coprecipitating or cogrinding with crospovidone ［J］.Int J Pharm，1998, 175：17． ［6］储茂泉，古宏晨，刘国杰.丹参酮 - 预胶化淀粉共研磨混合物的 研究［J］.中国现代应用药学杂志，2001，18（5）：359- 362. ［7］黄春玉，周建平，姚静等.尼莫地平微乳及自微乳的家兔口服生 物利用度研究［J］.中国药科大学学报，2004，35（5）：409- 412. ［8］全东琴，徐贵霞.维甲酸自乳化软胶囊的体外溶出及在比格犬体 内的药物动力学［J］.沈阳药科大学学报，2004，21（6）：408- 411. ［9］江波，印春华.水飞蓟素磷脂复合物家兔体内生物利用度的研究 ［J］.中国医药工业杂志，2002，33（12）：598- 600. ［l0］汪巍，赵媛，栾立标等.水飞蓟宾纳米混悬剂的制备及大鼠体内 药动学研究［J］.抗感染药学，2009，6（3）：153- 157. ［11］胡连栋，唐星，催福德等.全反式维甲酸固体脂质纳米粒的制备 及体内外评价［J］.药学学报，2005，40（1）：71- 75.
７．磷脂复合物 难溶性药物与磷脂形成复合物，可使药物的脂溶性显著增强，由于 磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸 收，提高药物的口服生物利用度。 江波等[9]制备了水飞蓟素的磷脂复合物，家兔体内试验表明，复合 物增加了药物在血浆中峰浓度和生物利用度，达峰时间缩短。 ８．纳米混悬剂 在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米混 悬剂，适合于口服给药以提高吸收。纳米混悬剂的粒子表面与胃肠道壁 有很强的黏附性，延长了药物的吸收时间。 汪巍等[10]制备了水飞蓟宾纳米混悬剂，大鼠体内生物利用度与溶液 剂相比为 164％，且半衰期显著延长，具有一定的缓释效果。 ９．固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是由生物相容、体内 降解的天然材料如脂肪酸，脂肪醇及磷脂等作为载体形成的固体颗粒。 SLN 常用的制备方法有高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳法等。 胡连栋等[11]研制了全反式维甲酸固体脂质纳米粒，大鼠体内生物利 用度与溶液剂相比为 178%。 展望 如何增加难溶性药物溶解度是目前药剂研究的一个热点。通过改 进传统技术、联合应用新技术和新材料以及各种新剂型在口服给药途 径中的应用，难溶性药物口服给药吸收差、生物利用度低等限制已逐渐 被克服。但是，新剂型如磷脂复合物、固体脂质纳米粒等制剂中还存在 一些问题(如药物的泄露等稳定性问题)，随着国内外学者的不断深入研 究以及新材料、新技术的应用，这些困难都将会被克服，难溶性药物通 过口服给药将会有更好的发展前景。
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１．环糊精包合技术 环糊精(cyclodextrin，CD)是内径为 0.6～1.0nm 环状中空的内疏水外 亲水的圆筒状分子。难溶性药物与 β- 环糊精（β- CD）形成包合物后， 药物分子被包裹于 β- CD 分子空腔中，由于 β- CD 的亲水性而增加了 药物的溶解度，其体外溶出特性和人体生物利用度也得到了改善。 袁曦等[2]采用研磨法制备氯化血红素 β- 环糊精包合物，氯化血红 素经 β- 环糊精包合后溶解度是原药的 7.28 倍。 ２．脂质体技术 脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增 加药物溶解度。且脂质体具有良好的向水性和变形性，有利于透过“静 态水层”，从而大大增加与口服吸收表面相接触的机率。 陈雅娉[3]以大豆磷脂和脱氧胆酸钠为材料，采用改良的薄膜分散法 制备了非诺贝特脂质体，Beagle 犬口服给药测定其生物利用度，为微粉 化非诺贝特胶囊口服生物利用度的 5.13 倍。 ３．固体分散技术 固体分散技术是指将药物高度分散于惰性的载体中，形成药物的 固态溶液。制得的固体分散体与胃肠液接触后载体很快溶解，药物随即 以分子态分散于水中，可显著地增加难溶性药物的溶出，提高其生物利 用度。 严菲等[4]用溶剂法制备了黄芩苷 - PVP K30（1：2）的固体分散体。大 鼠体内生物利用度为原料药的 164%。 ４．共研磨技术 近年来发展起来一种新技术—— —共研磨法，其实质是将微粉化技 术与环糊精包合技术或固体分散技术相结合，操作简便，更适用于大生 产。它通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进 药物的溶出，是增加难溶性药物溶出速率的非常有效的途径[5]。 储茂泉等[6]将丹参酮与预胶化淀粉共研磨制备成共研磨混合物，其 溶出度较原料药有显著提高，共研磨 3h 后，丹参酮以无定形态或超微 颗粒附着于载体表面。 ５．微乳 微乳由油、水、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成，是一种粒 径在 10～100 nm 之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性热 力学稳定分散系统。微乳液可提高药物的溶解度和溶出性能。 黄春玉等[7]比较了尼莫地平微乳与尼莫地平片的家兔口服生物利 用度，微乳剂的 AUC0→12h 为片剂的 4.86 倍。 ６．自乳化给药系统 自乳化药物传递系统（self- emulsifying drug delivery system，SEDDS） 是由药物、油相、表面活性剂、辅助表面活性剂所组成的口服固体或液 体剂型，主要特征是在体温环境下，遇液体后可在胃肠道蠕动的促使下 自发形成水包油型乳剂。 全东琴等[8]制备了维甲酸自乳化软胶囊，并以市售维甲酸胶囊为对 照研究了在比格犬体内的药动学性质，结果显示维甲酸自乳化软胶囊 的 AUC0→∞ 为对照品的 1.67 倍。