第04讲-药物设计理论与方法

神经化学信使胆囊收缩素拮抗剂
17
注
意
• 1、随着分子简化，分子体积变小，有可能与其他靶分子 作用，因此每一步简化都要跟踪其活性。
• 2、分子简化必须适度。过于简化的分子往往会导致活性 和选择性的降低，以及毒副作用的增多。
18
4、柔性结构的构象限制
有些先导化合物含有多个可旋转键（柔性键），分子构 象数目多，则分子难于以正确的构象与靶分子结合，降 低了结合亲和力。同时，同一个分子的不同构象可能与 不同的靶分子结合，缺乏选择性，带来副作用。 限制构象的方法： 成环固定 引入双键，三键、酰胺、芳环等刚性官能团 立体位阻
6
1、已有药物-靶结合作用的增强
通过研究先导化合物与靶分子的作用模式可以发现，先导化
合物的重要官能团可能不是出于最佳的位臵，或者与靶分子
的相互作用较弱。 可以通过各种结构修饰方法来增强先导化合物与靶分子的相 互作用，提高先导化合物对靶分子的亲和力和选择性。
7
结合基团的替换
变换结合基团是一种简单的增强药物-靶标相互作用的 方法，通过分子对接等方法可以预测最佳的结合基团。在 变换结合基团的过程中，需要考虑合成的可行性，一般避 免对原合成路线有大的改动。
15
与阿片受体形成新的疏 水相互作用。
与血管紧张素转化酶形成 新的疏水相互作用。
16
3、复杂分子的结构简化
• 通过研究天然产物中得到的先导化合物与靶分子的相互作 用模式，找出它们结构中对产生活性必须的部分，然后将 不必要的部分删除，简化结构，提高先导化合物合成的可 行性，而且有可能减少因多余基团带来的毒副作用。
19
安定药
选择性地作用于多 巴胺D3，避免与D2 的副作用
具有更高的抗肿瘤活性 引入双键 在分子的构象限制 过程中，往往会使 分子结构更为复杂， 因此在构象限制过 程中必须同时考虑 合成的可行性。
20
二、类药性预测方法与初步虚拟筛选
• 类药性指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合 物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物 称为类药性分子或药物类似物分子。 • 类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，可以说类药性 分子是高质量的先导化合物。 • 先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME的性质。在 药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直 接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量 。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可 能存在的导致失败的特性。
28
2、初步虚拟筛选方法
一般可根据分子性质的计算值和分子中可能存在的反应 活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物。 （1）五倍率法 （2）排出含有不利官能团的分子
29
30
常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型
畸形
肿瘤
血液
肺
突变
血管
31
心脏
皮肤
腺体
泌尿系统
神经失控
肠胃
脑和中枢神经
肝
类药分子 环数≥3 刚性键数≥18
非类药分子 环数≤2 刚性键数≤17
可旋转键数≥6
可旋转键数≤5
27
（4）类药指数法
• 类药指数（drug-like index, DLI）是通过分析CMC数据库中
4836个化合物的25个结构参数，构建了“类药”簇中心。
• 计算化合物的DLI，需计算这25个参数值，然后与类药簇 中心的分布进行比较，若化合物的每个参数值都与类药簇 中心非常接近，则化合物的DLI就会很高。
8
烷基替换最为常见：甲基、乙基、丙基、丁基、 异丙基、异丁基、叔丁基等的变换来考察链的长度和 体积对结合的影响。 对于有些能同时作用于多个同类受体的药物，可 以通过烷基的改变，提高药物选择性。
烷基替换
可作用于α和β肾上腺素受体
仅作用于β肾上腺素受体
9
芳香环和杂环的替换：通常可以改变环的大小和杂原子 来增强药物与靶分子的结合相互作用。
11
血管紧张素(ACE)转化酶
12
结合基团电子性质的变化
结合基团的电子性质在药物与靶分子的静电相互作用和氢 键相互作用中起到非常重要的作用。
NH2
R-NH2
R
如：胺基的可质子化程度决定了与结合位点羧基负离子之 间作用的强弱。芳香胺弱于脂肪胺。
13
对氢键的影响。如当羰基作为氢键受体时，其氧原子 上的电子云密度越高，形成氢键的能力越强。
药物设计学
王远强
1
第三章 基于结构的药物设计
2
基于结构的药物设计 （计算机辅助药物设计）
• 第一节 计算机辅助药物设计的基本理论和方法 • 第二节 基于配体的药物设计方法（定量构效关系方法， 药效团模型） • 第三节 基于受体的药物设计方法（分子对接，虚拟筛选 ，全新药物设计）
3
第一节 计算机辅助药物设 计的基本理论和方法
空间填充模型 Space Filling(CPK)
38
Surfaces
(/Science/Compchem/feature14.html)
VdW surface Connolly molecular surface Solvent-accessible surface (Lee and Ricahrds, Connolly) Excluded volume
VdW Surface Excluded Volume
Probe
Solventaccessible Surface
Connolly surface
39
Examples
VdW Surface
Solvent Accessible Surface
40
Tryptophan: Molecular Surface
45
• • • •
化合物测定须得到单晶 蛋白质结晶 蛋白质-药物复合物结晶 X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象
46
（2）
• 可测定溶液中分子结构优势构象，更好代表生物 环境下的分子，还能研究动力学特征。 • 可得到蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。
47
（3）Computer-generated 3D structures
32
（3）与已知药物的骨架和侧链比较
11.80%
2.50%
3.80%
2.30%
2.30%
2.80%
2.30%
4.80%
CMC数据库中药物最常见骨架及出现概率
33
三、分子三维结构表示
34
1、分子结构表示； 2、分子三维结构信息的获得； 3、能量最小化和构象搜索。
35
1、分子结构的表示
OH
C8H9NO3
43
2、分子三维结构信息的获得
X-ray Crystallography NMR Spectroscopy Computer-generated 3D structures
构象分析和几何优化
分子力学 量子力学
44
（1）
• 通过对衍射的位臵、强度计算，读出原子坐标值，解析结 构得到晶体空间结构,计算机分子模型技术可将上述数学数 值和符号转化为高分辨率的分子。
一、基于药物-靶标相互作用的药物设计 二、类药性预测方法与初步虚拟筛选 三、分子三维结构表示
4
思考题
• 类药性预测方法有哪些？各自的主要内容 是什么？
• 一般的分子力场包含哪几项？
• 如何通过理论计算方法得到一个小分子的 最低能量结构？
5
一、基于药物-靶标相互作用的 药物设计
•基于先导化合物和靶分子结合模式的先导化合物的结构优化 已有药物-靶结合作用的增强 增加新的药物-靶结合作用 复杂分子的结构简化 柔性结构的构象限制
量子力学：可精确计算分子和电子的性质和能量 分子力学：可计算出分子的静态性质，如结构和分子能量 （能量中不涉及电子能量项） 分子动力学：可计算分子的动态性质，如分子的运动轨迹
，也能计算出分子体系的热力学性质，如焓、熵和自由能
。
48
① 量子化学（quantum chemistry）
量子化学是一门以量子力学的基本原理和方法来研究化学问 题的学科。它从微观角度对分子的电子结构、成键特征和规 律、各种光谱和波谱以及分子间相互作用进行研究，并藉此 阐明物质的反应性以及结构和性能关系等等。量子化学学科 的建立标志着化学摆脱了单一依靠实验的局面，将化学带入 了一个新的时代。 量子力学—研究微观粒子（电子、 原子、分子）运动规律的理论。它 用波函数描写粒子的运动状态，以 薜定谔方程确定波函数的变化规律 并对各物理量进行计算。
23
（2）Linpinski五倍率法
24
五规则对一些化合物的预测
25
一些药物化学家还仿照里宾斯基五规则提出了用于 筛选类先导化合物的五规则：
化合物的分子量在100至380道尔顿之间
化合物中有尽可能少的氢键受体
化合物中有尽可能少的芳香环
化合物脂水分配系数的对数值在1到3之间 化合物能够与靶受体相结合
H2N
CH2 CH
O OH
36
线型模型 Sticks model With Hydrogen Atoms
线型模型 Sticks model Without Hydrogen Atoms
37
棒型模型 Tubes model
球棍模型 Balls and Sticks
线型点状模型 Sticks and dots model
49
从头计算方法（ab initio）
♣ 以基本物理常数（Planck常量、电子质量和电量）以及 元素的原子序数，不借助于任何经验参数，求解薜定
谔方程
♣ 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消耗
计算机时太多
♣ 从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等