羟基的保护

HO HO
H N
OH
HO 枯草溶菌素 n-PrCOOCH2CH3 Py, 92h HO
H N
OCOPr-n 脂 肪 酶 CV n-PrCOOCH2CH3 THF
HO
HO
84%
HO n-PrOCO
H N
OCOPr-n 枯草溶菌素 磷酸缓冲液 PH=6.0 n-PrOCO
HO
H N 64%
OH
HO
HO
72%
TBS一般使用TBSCl/Imid/DMF体系。
OH OBz O O TBDMSOTf 2,6-二 叔 丁 基 吡 啶 DCM, rt, 24h OTBS
OBz O O
TBDPS醚一般使用TBDPSCl/Imid/DMF体系，DMAP作催化，溶剂也可用DCM，但不能保护叔醇。
BnO
OH TBDPSCl(1.2eq) imidazole(1.2eq) OH OH DMF, rt
4、三苯甲基醚
三苯甲基醚常用以保护伯醇，一般用TrCl/Py在DMAP催化下完成。其去除基本都用酸性条件，如： HCOOH-H2O、HCOOH-tBuOH、0.1mol/LHCl/MeCN、1%碘甲醇溶液、BCl3/DCM等，也可用 Na/NH3(l)还原法。Nishizawa等报道了TESOTf/Et3SiH/DCM法，该条件温和。
O O OH OH
OH O HO
OH O
87%
O O O O O O
O Pri O Si O Pri O Pri Pd(PPh3)4 -2CO2 MeO O O Pri O Si Pri O
i
MeO
O Si Pri
Pr O Si i Pr
OH O O Ph 99% H N O NHFmoc
[CpRu(CH3CN)3]PF6 2-喹 啉 酸 HO O MeOH [CpRu(CH3CN)3]PF6 2-喹 啉 酸 Ph O H N O 98%
o
O
OTMS COOMe COOBut
O
H O O 100%
TES保护试剂一般为TESCl/Imid,或DMAP、 TEMSOTf/Py，TES可以用来保护-羟基醛、 酮和酯不会发生消去反应。
OH O H TESOTf(1.1eq) Py, MeCN, 10min 79% -50oC OSET O H
5、叔丁基醚
一般用异丁烯在酸催化下于DCM中进行，替代试剂有tBuo-C(=NH)CCl3/BF3/DCM。但烷基锂和 Grignard试剂在高温下进攻破坏。其去除要用中等强度酸，如：HCOOH、无水CF3COOH、HBr-HOAc、 4mol/LHCl-dioxane及Lewis酸FeCl3、TiCl4等。
OH C11H23 O OMe Cl3C-C=NH(OBn, TfOH) cyclohexane-CH2Cl2 rt, 3h OBn C11H23 79% O OMe
Ph O O O OTBDPS DIBAL, CH2Cl2 rt, 96h BnO HO O OTBDPS
BnO HO BnO 84%
75%
O OBn OMe
COOMe OBn O H OH 72%
OBn 7 4 COOMe
O
COOMe OBn O H OH
Pd-C, EtOH rt, 2h
25oC, 3h
OH
H 78%
OH
CrCl2, LiI EA/H2O,12h 7 89% 4 COOMe
3、PMB和DMB
PMB和DMB的保护条件和去除与苄基醚相似，但一般在DMF中的产率高于THF。
O OBn O Cl O AcO O O AcHN OBn OBn OBn H2NNH2(15eq) HOAc-MeOH AcO rt, 12h O O AcHN OBn 74% OBn HO O OBn OBn OBn OBn
酶催化反应作为一类比较特殊的反应常用于一些meso-二醇乙酸脂的单边水解 反应获得高光学纯度的产物。
而对于一些酸敏感的底物，可以在Lewis酸如Sc(OTf)3、Bi(OTf)3以及Mg(ClO4)2 等存在下进行酯化反应。其中， Bi(OTf)3对各类羟基化合物的乙酰化和三甲基乙酰 化都有很好的催化作用，没有消旋化或消除的现象。
OH
OH Bi(OTf)3 (0.5mol%) Ac2O(10eq) MeCN, 4h, rt 94% OAc
除THP醚外，其制法大体相同，一般用相应的氯化物或溴化物与醇负离子作用。如用NaH 或KH作碱，一般在THF中进行。
OH H2C(OMe)2 P2O5, CHCl3, rt S S O O O CO2Me OAc 99% OMOM S S O CO2Me OAc
C14H29 OH
OH
CH(OMe) 3, CSA, DCM, rt
C14 H29 O
O OMe
DIBALH -78o C
C14H29 OMOM 96%
OH
对于碱敏感的底物，MEM醚可先成季胺盐，再与醇反应。
H Et3N+MEMClMeO2C MeCN, 64h OH MeO2C 80% OMEM H
THP一般在酸催化下形成，如：CSA、POCl3、PTSA、TMSA、PPTS等。
羟基的保护
1、酯类保护基 2、硅醚保护基 3、烷基醚类 4、烷氧基烷基醚
酯类保护基
1、酯类保护基的生成
一般由醇和相应的酸酐、酰氯在吡啶或三乙胺存在下，0~20C反应得到。 如反应过慢，可加入催化量的DMAP来加速。tBuCOCl可以选择性的保护伯羟 OH 基。 OH
HO OH PivCl(1eq),Py-CH2Cl2 0-25C 90% HO O O
Bi(OTf)3 CO2Me (3mol%) PivCl(1.5eq) CH2Cl2, 4h, rt
OPiv CO2Me
95%
R-OR'
FeCl3/AcOH or FeCl3/AcOH(3eq)/CH2Cl2
R-OAc
R'=THP, TBS, TPS 80-99%
2、酯类保护基的除去
一般情况下，酯类保护基的除去均在碱性条件下去除。 对于乙酸酯保护基一般在温和的碱性条件下就可以出去，常用的碱为K2CO3、NH3、肼、胍、 KCN、Et3N、或iPr2Net等。在水和醇的体系中乙酸酯在酸催化下也能发生水解或酯交换除去。 位阻较大的Piv需要较强的碱性体系，如KOH/MeOH除去。但TBDMS醚是不能承受的， Piv的 另一种去除方法是金属氢化物还原，如LiAlH4、DIBAL或KBHEt3等。
2、去保护
MOM醚的去除一般在酸性条件，如6mom/L HCl-THF-H2O(1:2:1)及Lewis酸
Me3SiBr(4eq)/DCM、BF3.OEt2/PhSH等。
C12H25 O OR OR O OR OR R=MOM O R=H BF3.OEt2 MeS, 86%

MTM一般用重金属盐作试剂，如AgNO3/2,6-二甲基吡啶，Hg(ClO4)2/三甲基吡啶 及HgCl2-CaCO3等。
PhSH(8eq)/DCM等。
THP醚对强碱稳定，温和的酸性条件即可除去。如：HOAc-THF-H2O(4:2:1)/45C
可以出去TBS和THP,但不能除去MOM、MEM和MTM醚。
SEM较MEM和MOM对酸性敏感，可用0.1mol/L HCl/MeOH除去，也可用Lewis
酸或TBAF除去。
TIPSO OMe OMe S TESO OTIPS OTBS OTBS S
TIPSO MeO OMe OMe S HO OTIPS OTBS OTBS 93% S
MeO
TFA(2.6eq) THF-H2O(6:1) rt, 85min
TBS醚去除的方法有：PPTS/MeOH/rt、CF3CO2H-H2O(9:1)/0C、5%HF/CH3CN、 HF/Py/MeOH和TBAF/THF等，HOAc-H2O-THF(3:1:1)可以保留TBDPS而去除TBS。
OTBDPS
OH OH OMe
OTBS
HOAc-H2O-THF(3:1:1)
OTBDPS
OH OH OMe
OH
87%
HO HF(2eq) MeCN, 50oC OTBS 92%
TBSO
TBSO TBAF(1eq) THF, 0oC OTBS OH 83%
烷基醚
主要有甲基醚（Me）、苄基醚（Bn）、对甲氧基苄基醚（PBM）、3，4-二甲氧基苄基醚（DMB或DMPB）、 三苯甲基醚（Tr）、叔丁基醚和烯丙基醚等。 1、甲基醚 甲基醚化试剂一般有MeI、(MeO)2SO2或MeOTf与相应的碱组成反应体系。甲基醚非常的惰性，不易除 去，常用TMSI/CH3Cl或CH2Cl2或MeCN或者BBr3/ CH2Cl2等。酚用甲基醚保护较多，易去除，一般AlCl3/ CH2Cl2或甲苯加热去除。 2、苄基醚 苄基醚醚化试剂一般用PhCH2Br或PhCH2Cl，如BnBr/NaH/Bu4NI。 BnBr/Ag2O/DMF 体系常用于-羟基脂的保护。苄基醚应用较广，对于Swern、PCC、PDC、Jones、Pb(OAc）4氧化及LiAlH4不受影 响
硅醚保护基
硅醚保护基主要有：TMS、TES、TBS、TIPS、TBDPS等。 TMS醚一般用TMSCl或更高活性的TMSOTf在吡啶、iPr2NEt、咪唑或DBU的存在下与羟 基快速成醚。溶剂可以为DCM、乙腈、THF、DMF。
O OH COOMe COOBut O H O O 过量Me3Si-Im 100 C, 90min
OTBDMS TBDMSO O O DIBAL(2.5eq) CH2Cl2, -78oC 95% TBDMSO OTBDMS OH
如果作为保护基酰基的-位有吸电子基团的话，水解的速度会大大加快。 -氯代 乙酸酯可以用硫脲、NH3/MeOH或苯、吡啶水溶液、H2NCH2CH2SH、H2NCH2CH2NH2 PhHNCH2CH2NH2等除去。
BnO
OTBDPS
OH
OH
80%
TIPS醚的制备与TBS醚相似，TIPSCl/DMF/Imid
OH COOMe
TIPSCl(1eq) imid(2.5eq) DMF, rt, 48h
OTIPS COOMe
87%
TMS醚对酸碱都很敏感，K2CO3/MeOH或HOAc/MeoH均能除去。 TES的水解稳定性比TMS好，但比TBS差。一般可以用2%HF/Py-THF、H2O-HOAc-THF 等条件除去。且对于Swern氧化、Witting-Horner反应、Dess-Martin氧化都是稳定的。
O O O O MeMgI,乙醚 PhMe,回流 HO BuO O O
6、烯丙基醚
烯丙基醚的制备与苄基类似。
HO O OH OH OH O HO OH O Bu2SnO (1.55eq) PhH Bu2Sn O O O OH OH O HO OH O allyl bromide (1.55eq) Bu4NI
O
NHFmoc
烯丙基醚的除去一般利用烯烃的异构重排反应再水解除去。如:tBuOK/DMSO强碱，过渡金属催化剂 Rh(Ⅰ)、Pd(0)等。
H O HO O ຫໍສະໝຸດ BaiduMe H Pd/C, TsOH MeOH/H2O, 45oC HO HO O OMe
BnO
OBn
BnO
OBn 54%
烷氧基烷基醚
烷氧基烷基醚保护基有MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、MEM (甲氧基乙氧基甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)、SEM(三甲硅基乙氧基甲基醚)、 THP(四氢吡喃)醚等。 1、制备
Me O O Me OH MeO2C SEMO OMe Me
Me Me Me Me CO2CH2CH2SiMe3 I2(1eq), sunlamp 92%
Me O O Me OH MeO2C HO OMe Me
OTBS MTMO S S HgCl2, CaCO3 MeCN, H2O HO OTBS S S
MEM保护基的除去较MOM醚条件强，如ZnBr2(7eq)/DCM、aqHBr/THF、TiCl4/DCM等。 BOM醚的除去用Na/NH3(l)-EtOH、H2/Pd(OH)2-C、及BF3/Et2O(3eq)、
BnO
O OBn OMe
Cu(OTf)2 1mol% Me2EtSiH, MeCN rt, 0.5h
Ph
O O BnO OBn OMe O
Cu(OTf)2 5mol% BH3.THF CH2Cl2 rt, 2.5h
18%HCOOH in MeOH 10%Pb-C O O
HO BnO BnO 95%
OH COOMe