口服环孢素及他汀类降脂药物治疗的案例分析

摘要

重症肌无力是一种主要累及神经肌肉接头突触后模AchR的获得性自身免疫性疾病，治疗以改善肌力以及免疫抑制为主，首选的免疫抑制治疗为糖皮质激素，当治疗效果不佳时可选择环孢素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂进行治疗。该患者在治疗中出现血脂异常，予以降脂药物常规剂量治疗，临床药师通过查找以上两种药物的相互作用后，协助临床医师做出了药物了剂量的调整。药师通过参与该病例的处理，为今后的临床药学工作累计经验。

关键词环孢素；他汀类降脂药物；案例分析

1 病史摘要

患者女性，57岁，以双眼睑下垂、四肢无力3年余，加重1月余为主诉入院，通过临床表现、疲劳试验（+）、新斯的明试验（+），诊断重症肌无力Ⅱb型明确，患者2年前行胸腔镜胸腺扩大切除术，既往使用糖皮质激素、溴吡斯的明口服治疗，随后溴吡斯的明停药、糖皮质激素规律减量至泼尼松片5mg qd维持治疗，一月前患者无明显诱因出现双眼疲乏感，伴四肢乏力，在当地医院予以溴吡斯的明60mg tid口服缓解症状，症状未见好转，并逐渐加重至吞咽困难。入院后予以溴吡斯的明口服缓解症状，环孢素软胶囊75mg bid联合糖皮质激素协同免疫抑制治疗；在治疗期间，患者血脂异常：TC 6.89mmol/L、TG 2.12mmol/L、LDL-C 4.19mmol/L，治疗上予以阿托伐他汀钙片20mg qn调脂，在药师建议下后阿托伐他汀钙片改剂量为10mg qn。患者在治疗过程中未出现严重肝肾功能异常，治疗后肌力明显好转出院，出院时继续予以环孢素软胶囊75mg bid、溴吡斯的明60mg tid治疗，并定期复查环孢素药物浓度及肝肾功能。

2.分析与讨论

2.1环孢素治疗与高脂血症相关性

环孢素A用于治疗糖皮质激素效果不佳的重症肌无力患者，该药物为免疫抑制剂，使用中存在较多的不良反应，常见的不良反应为肾功能异常，其次还会出现高尿酸血症、骨髓抑制以及血脂异常等。该患者为中年女性，体型中等，在治疗过程中查血脂异常（TC、TG 、LDL-C均升高），不排除环孢素治疗的相关性。

环孢素A引发血脂紊乱可能机制为：1）环孢素A抑制了胆固醇向胆酸转化，导致血浆总胆固醇水平升高；2）环孢素A通过抑制胰岛细胞合成及释放胰岛素诱导外周胰岛素抵抗，引起高脂血症发生；3）环孢素A增加肝脏脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白清除减少；4）环孢素A是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于高密度脂蛋白和低密度脂蛋白颗粒，其与低密度脂蛋白结合后可使血浆中低密度脂蛋白清除受限，血中低密度脂蛋白水平升高；5）环孢素A还通过影响激素在肝脏的代谢和干扰细胞色素P450系统，减少了激素清除、进而增强激素副作用[1]。

2.2环孢素与阿托伐他汀的相互影响

由于环孢素治疗可致显著高脂血症，尤其是增加低密度脂蛋白胆固醇和甘油

三酯，而通常治疗重症肌无力起始为环孢素A联合糖皮质激素，这两种药物均可导致血脂异常，联合使用使不良反应叠加。因此，该类患者常需要使用调脂药物以降低高胆固醇血症[2]。

阿托伐他汀为脂溶性羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其血浆清除主要通过肝脏的某些转运体（或转运蛋白）的再摄取，如：有机阴离子转运多肽2（OATP 2，即OATP1B1），阿托伐他汀及代谢产物均为OATP1B1载体的底物，而环孢素能抑制CYP3A4、P-gp和OATP1B1，能增加阿托伐他汀的生物利用度，增加药物发生不良反应的风险。此外，由于肝细胞是合成胆固醇的主要部位，也是他汀类药物作用的靶点，抑制OATP1B1能降低所有他汀类药物的肝脏浓集效应，也会降低他汀类药物及其活性酸的收益/风险比值[3]。与阿托伐他汀单独用药比较，阿托伐他汀与环孢素5.2mg/kg/日联合应用时阿托伐他汀的AUC显著增加8.7倍，Cmax可增加10.7倍，因此立普妥（阿托伐他汀钙片）说明书中推荐：阿托伐他汀与环孢素联合使用时，前者剂量不大于10mg/天。

2.3与环孢素联合使用可选择的他汀药物

除阿托伐他汀外，常用降脂药物还有氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及瑞舒伐他汀、匹伐他汀。瑞舒伐他汀与匹伐他汀的说明书中明确指出，由于联合使用可增加横纹肌溶解症的发生，因此，将联合与环孢素使用列为禁忌；辛伐他汀与普伐他汀在与环孢素联合使用时也需要减低剂量，辛伐他汀推荐剂量为：5mg 起始，逐渐增加剂量，最大至10mg/d；普伐他汀推荐剂量为：10mg起始，逐渐增加剂量，最大至20mg/d；由于氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢，因此，合用对该药物代谢影响较小，无显著临床意义，合用时可不需调整剂量，但同样需要密切监测不良反应。

2.4药师参与及药物剂量调整

根据以上药物代谢特点及依据，药师提出相关建议：通过该病例的参与及相关药学知识的查询，对于接受环孢素的患者，降脂药物可选择：1.氟伐他汀，剂量不需要调整，但是用时需监护肝肾功及有无肌痛；2.阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀减量使用，如：使用阿托伐他汀时剂量调整为10mg/d，使用过程中需监护肝肾功及有无肌痛。临床医师采纳该建议，将调脂药物：阿托伐他汀钙片剂量调整为10mg qn。

3 总结与讨论

该患者治疗过程中未出现肌肉酸痛、跳痛等疾病症状，未出现严重的肝功能异常。药物相互作用可改变相关药物在人体内的代谢，使药物血药或代谢产物的浓度发生改变，增加不良反应的发生，临床药师可通过对于药物相关信息的查找，尽量使不良事件的发生率降至零或降至最低，使患者得到安全、有效的治疗。

参考文献

[1] 禹亚丽，赵占正等.肾移植后早期血清脂质紊乱与免疫抑制剂的关系[J]，中国组织工程研究与临床康复，2008,12（40）：7829-7832.

[2] Sean C Sweetman.马丁代尔药物大典[M]（原著第35版），化学工业出版社.

[3] 金阳，刘治军.与调血脂药物相关的相互作用[J]，临床药物治疗杂志2013，11（4）：1-8.