含硼替佐米的联合化疗方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者的疗效比较(1)

不仅如此，硼替佐米还具有起效快速的特点，大多数患 者在第 1~2 个疗程结束后可观察到疗效反应［7］，部分患者可 在第 2 个疗程结束后即达到 CR，即使是复发难治患者达最 佳反应所需疗程中位数也仅 3~4 个，远低于传统化疗［8-9］。硼 替佐米为主的方案在治疗过程中具有良好的安全性及耐受 性，虽然有一些不良反应出现但一般较轻，持续时间短，经对 症处理或者延长化疗间歇期后均可减轻或者恢复。有研究 表明硼替佐米与地塞米松有协同作用，故采用 BD 方案治疗 后可使患者疗效明显提高。Jagannath 等［10］报道采用 BD 方 案治疗 MM 患者，总反应率可达 66％，CR 率为 2l%。因此， 目前 BD 方案已经被推荐为 MM 治疗的一线选择。虽然采 用 BD 方案治疗 MM 患者取得了很好的疗效，但我们发现有 部分患者对 BD 方案效果欠佳或原发耐药。目前在国内采 用 BD、BDT 方案治疗初治 MM 患者的疗效得到认同，继续 增加化疗方案药物种类的相关报道较少。Mitsiades 等［9］的 体外实验结果显示，硼替佐米联合阿霉素处理 MM 细胞具有 协同作用。基于此我们选取硼替佐米联合表柔比星、地塞米 松及沙利度胺组成 BADT 方案治疗初诊 MM 患者，尝试为 MM 治疗探索新的途径。
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中华血液学杂志 2014 年 5 月第 35 卷第 5 期 Chin J Hematol，May 2014，Vol. 35，No. 5
∙短篇论著∙
含硼替佐米的联合化疗方案治疗初诊 多发性骨髓瘤患者的疗效比较
徐丽丽 邱慧颖 胡晓霞 吕书晴 宋献民 陈莉 章卫平 高磊 许晓倩 王健民 杨建民
Analysis of Bortezomib- containing combinations in newlydiagnosed multiple myeloma patients: a comparative study Xu Lili, Qiu Huiying, Hu Xiaoxia, Lyu Shuqing, Song Xianmin, Chen Li, Zhang Weiping, Gao Lei, Xu Xiaoqian, Wang Jianmin, Yang Jianmin Corresponding author: Yang Jianmin, Department of Hematology, Changhai Hospital of The Second Mililary Medical University, Shanghai 200433, China. Email: yang3401@yahoo.com
性；另一方面，与联合用药有关，从本研究数据可以看出，随 着联合用药所选择药物种类的增加，有效率呈现升高趋势， 有研究同样显示硼替佐米与阿霉素、马法兰、地塞米松、沙利 度胺等多种细胞毒性药物联用，可增强对肿瘤细胞的杀伤 性［6］。但因本研究样本量少，且为非临床随机对照临床试 验，故此结论尚需相关大型临床研究进一步证实。
＞0.05
ORR 17（68.0）
3（23.1） 1（8.3） ＜0.05
CR 11（44.0） 3（23.1） 1（8.3） ＞0.05
治疗 4 个疗程疗效评估
PR+VGPR
SD
12（48.0） 2（8.0）
5（38.5） 5（38.5）
6（50.0） 5（41.7）
＞0.05
＞0.05
ORR 23（92.0）
治疗，同时联合服用阿司匹林肠溶片（75~100 mg/d）预防血 栓形成。
表 1 不同方案治疗组多发性骨髓瘤患者一般临床资料
一般临床资料
BADT 方案组 BDT 方案组 BD 方案组 （25 例） （13 例） （12 例）
性别（例）
男
16
6
8
女
9
7
4
年龄［岁，中位数（范围）］ 52（44~60） 62（54~70） 57（44~60）
分型（例）
IgG
15
5
4
IgA
4
3
2
IgD
1
0
0
IgM
0
1
0
κ轻链
2
2
5
λ轻链
3
2
1
分期（例）
Ⅰ期
3
1
4
Ⅱ期
13
4
5
Ⅲ期Leabharlann Baidu
9
8
3
注：BADT 方案：硼替佐米+表柔比星+地塞米松+沙利度胺； BDT 方案：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺；BD 方案：硼替佐米+地 塞米松
表 2 不同治疗方案药物组成及剂量、用法
病例和方法
1. 病例：以 2006 年 2 月至 2013 年 4 月在我院接受含硼替 佐米联合化疗、疗程数≥4 个的 50 例初诊 MM 患者为研究对 象。分别采用 BADT（硼替佐米+表柔比星+地塞米松+沙利 度胺）、BDT（硼替佐米+地塞米松+沙利度胺）或者 BD（硼替 佐米+地塞米松）方案进行治疗。参照 WHO 2001 年公布的 诊断标准，采用 Durie-Salmon 分期标准及 ISS 分期标准对入 选的 50 例患者进行分期。所有患者均签署治疗同意书。不 同方案治疗组患者分布情况如表 1 所示，三组患者年龄、性 别、分期、肾功能情况等差异均无统计学意义（P 值均>0.05）。
方案
用药组成、剂量及用法
BADT
硼替佐米 1 mg/m2静脉推注，第 1、4、8、11 天 表柔比星 20 mg/d 静脉滴注，第 1、4、8、11 天 地塞米松 20 mg/d 静脉滴注，第 1~ 2、4~5、8~9、11~12 天 沙利度胺每晚 100 mg 口服，持续
BDT
硼替佐米 1 mg/m2静脉推注，第 1、4、8、11 天 地塞米松 20 mg/d 静脉滴注，第 1~ 4，9~ 12 天 沙利度胺每晚 100 mg 口服，持续
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种以浆细胞 异常克隆和增殖为特征的血液系统恶性疾病，常规化疗方案 如 MP（马法兰+泼尼松）、VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米 松）、M2（卡氮芥+马法兰+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺）方 案治疗后患者完全缓解（CR）率为 3%~10%，中位生存期约 为 3 年［1］。硼替佐米作为一线的蛋白酶体抑制剂，在我国上 市并用于治疗 MM 已有 8 年，国内多个关于硼替佐米治疗 MM 的临床疗效研究显示其疗效较传统化疗方案明显提 高 。 ［2-3］ 我们回顾性分析比较 3 种含硼替佐米的联合化疗方 案在初诊 MM 患者中的临床疗效及不良反应，旨在为 MM 患 者治疗方案选择提供更多的参考。
组别 BADT 方案组 BDT 方案组 BD 方案组
例数 25 13 12
白细胞减少 3（12.0） 0 1（8.3）
血小板减少 1（4.0） 0 0
血栓形成 1（4.0） 2（15.4） 0
周围神经病变 4（16.0） 1（7.7） 1（8.3）
消化道症状 6（24.0） 3（23.1） 3（25.0）
2. PFS 比较：中位随访时间为 16（12~68）个月。至随访 截止或终止随访时，BADT 方案组 25 例患者中维持末次评估 疗效并继续随访者 12 例，进展或复发者 7 例，死亡 2 例，移植 4 例；BDT 方案组 13 例患者中维持末次评估疗效并继续随访 者 5 例，进展或复发者 1 例，死亡 4 例，移植 3 例；BD 方案组 12 例患者中维持末次评估疗效并继续随访者 4 例，进展或复 发者 3 例，死亡 2 例，移植 3 例。
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年制订的统一疗效标准作为评判标准。不良反应按 NCICTCAE 第 3 版标准进行判断。将严格意义 CR（sCR）和 CR 统称为 CR，非常好的部分缓解（VGPR）和部分缓解（PR） 统称为 PR，达 sCR、CR、VGPR、PR 为治疗有效。
4. 随访：随访截止时间为 2013 年 4 月 1 日。期间患者自 进入维持治疗阶段后每 3 个月复查血常规、尿常规、肝肾功 能、血清离子钙、血和尿免疫球蛋白及轻链定量、免疫固定电 泳、血β2 微球蛋白以及骨骼 X 线平片，如果出现病情进展 （PD）、移植或者死亡即时随访截止。
5. 统计学处理：采用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析，计 数资料的统计分析采用卡方检验，计量资料的统计分析采用 t 检 验 ，用 COX 逐 步 回 归 分 析 无 进 展 生 存（PFS），有 序 Logistic 回归分析三组间 PR、CR 和反应率，所有 P 值均取双 侧，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
BD
硼替佐米 1 mg/m2静脉推注，第 1、4、8、11 天
地塞米松 20 mg/d 静脉滴注，第 1~ 4，9~ 12 天
注：以上所有方案 3 周为 1 个疗程，每例患者接受 4～6 个疗程治 疗
3. 疗效及不良反应评价：采用国际骨髓瘤工作组 2006
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B:硼替佐米；A：表柔比星；D:地塞米松；T:沙利度胺 图 1 不同方案治疗组多发性骨髓瘤患者无进展生存曲线比较
结果
讨论
1. 疗效比较：分别于 2 及 4 个疗程后进行疗效评估。结 果显示 2 个疗程后 BADT 组患者 PR、CR 及有效率均显著高 于 BDT 组及 BD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。
表 3 不同治疗方案组患者疗效比较［例（%）］
组别
例数
BADT 方案组 25
BDT 方案组
13
BD 方案组
12
P值
CR 4（16.0） 1（7.7） 1（8.3） ＜0.05
治疗 2 个疗程疗效评估
PR+VGPR
SD
13（52.0）
8（32.0）
2（15.4） 10（76.9）
0
11（91.7）
＞0.05
硼替佐米为主的方案作为 MM 的一线治疗，较之标准诱 导方案或者传统治疗显示出更高的有效率，特别是更高的 CR/接近完全缓解（nCR）率。Harousseau 等［5］的研究显示总 有效率为 78.5%，CR/nCR+VGPR 率为 52.5%。本研究中， BADT、BDT、BD 方案治疗组患者在 4 个疗程后有效率分别 为 92.0%、61.5%、58.3%，其良好疗效与文献［5］的临床试验 报道类似，且获得更高的有效率。分析其可能原因为：一方 面本研究所有患者均为初治，对硼替佐米有更加良好的反应
感染 4（16.0） 2（15.4） 0
过敏反应 0 1（7.7） 0
注：BADT 方案：硼替佐米+表柔比星+地塞米松+沙利度胺；BDT 方案：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺；BD 方案：硼替佐米+地塞米松
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3. 不良反应比较：本研究中不同方案治疗组患者不良反 应发生率低，且发生的不良反应均可控制，无因不良反应停 止治疗者。三组比较差异均无统计学意义（P 值均>0.05） （表 4）。
MM 的 治 疗 自 从 20 世 纪 50 年 代 开 始 使 用 溶 肉 瘤 素 （sarcolysine,消旋体苯丙氨酸氮芥）和 60 年代开始使用马法 兰（melphalan,phenylalanine mustard,左旋体苯丙氨酸氮芥） 以来，患者的中位生存期已由 3.5~4.6 个月延长至 30~36 个 月，其生活质量也有了明显改善［4］。虽然传统的化疗方法可 以使病情得到控制，但只有极少的患者获得 CR。
8（61.5） 7（58.3） ＞0.05
注：BADT 方案：硼替佐米+表柔比星+地塞米松+沙利度胺；BDT 方案：硼替佐米+地塞米松+沙利度胺；BD 方案：硼替佐米+地塞米松；CR： 完全缓解；PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；SD：疾病稳定；ORR：总有效率
表 4 不同方案治疗组多发性骨髓瘤患者出现的不良反应比较［例（%）］
2. 化疗及维持治疗方案：本研究中采用的 BADT、BDT、 BD 方案其药物组成及剂量、用法如表 2 所示。所有患者在 治疗结束后均采用沙利度胺每晚 100~200 mg 口服进行维持
DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2014.05.015 基金项目：国家自然科学基金（81172249） 作者单位：200433 上海，第二军医大学附属长海医院血液科 通信作者：杨建民，Email：yang3401@yahoo.com