胰岛素类似物的临床方案

人胰岛素 100
100
100
1
100
赖脯胰岛素 84
100
156
1.9
66
诺和锐®
92
81
81
0.9
58
诺和平®
18
204
16
0.9
11
甘精胰岛素 86
152
641
7.5
783
P Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999
目录
1 胰岛素的发展 2 餐时胰岛素类似物的优势及应用 3 预混胰岛素类似物的优势及应用 4 基础胰岛素类似物的优势及应用 5 中国糖尿病的特点及对策
餐时胰岛素类似物诺和锐® 的 化学结构
门冬胰岛素(诺和锐®）是Asp替代B28的Pro， 使得分子间的聚合力降低
Pro
-PArsopThr B30 Thr Lys BB2288
Tyr Phe Phe Gly A21 Asn Cys Tyr
Arg
Glu
Gly Cys Val Leu
A1 gly Lie
诺和锐®较人胰岛素餐后血糖增幅 显著降低
餐后血糖增幅 (mmol/l)
P＜0.0001
1.8
1.6 68
1.4 % 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
欧洲试验 n = 1070
诺和锐®+NPH 可溶性人胰岛素 + NPH
P<0.05
92
%
北美试验 n = 882
1型糖尿病
Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588
至少发生一次严重低血糖 患者的比例（%）
诺和锐®30
人胰岛素30R
12
p = 0.04
10
p = NS
8
6
4
2
0
第一年
第二年
研究年
Boehm et al. European Journal of Internal Medicine 15 (2004) 496– 502
诺和锐®30 TID不增加低血糖的 发生率
0 0
0.01
-1
2.8
2.5
-2
ΔHbA1c(%) -3
-4 INITIATE Yang
0
0.13
0.003
1.2
2.04
2.82
PREFER PRESENT IMPROVE
中国
中国
与其他预混胰岛素相比 诺和锐®30 BID更好降低PBG增幅
血糖增幅0– 5 h (mmol/LXh)
*p < 0.05
• 低IGF-I受体亲和力 • 平衡IGF-I受体与胰岛素受体的亲 和力，等于或低于人胰岛素
• 从胰岛素受体迅速解离
诺和平®、诺和锐®的分子安全性高 长期使用安全
与人胰岛素比，诺和平® 、诺和锐® 促有丝分裂潜力小
胰岛素受 胰岛素受体 IGF-I受体 IGF-IR/IR 促有丝分 体亲和力 分离速率 亲和力 亲和力比值 裂潜力
• 晚餐前（如有需要可餐后立即） 诺和锐®全天总量的20%
•in糖尿病学 北京：人民卫生出版社，2005.5.P684
诺和锐®是餐时胰岛素的优选
与人胰岛素相比，诺和锐
– 更有效的控制餐后血糖 – 降低心血管事件发生风险 – 无需进餐等待 – 更安全
中效人胰岛素（NPH）体内变 异性大，有峰值，造成：容易 出现低血糖
预混人胰岛素可以模拟基础和 餐时胰岛素分泌，但它具有短 效人及中效人胰岛素的不足
生理胰岛素作用模式 短效人胰岛素 NPH 预混人胰岛素30R
胰岛素类似物弥补了人胰岛素制剂的 不足,更好模拟生理性胰岛素分泌
速效（餐时）胰岛素类似物
－－诺和锐®
4
诺和锐®30 TID
甘精胰岛素 QD
3
+Glulisine TID
2
1
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间（h）
Heise T et al. Diabetes Care. 2009 Jun 1. [Epub ahead of print]
诺和锐®30 Vs 人胰岛素30R 重度低血糖事件发生率更低
9.5
9
9.11
8.97
9.31
8.5
-1.83%***
8
-1.72%***
-1.64%***
7.5
7
7.39
7.34
7.48
6.5
6
所有患者
原使用基础胰岛素类似物 原使用基础人胰岛素
基线时
24周 ***p<0.0001
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009,63(6): 966-972
起效更快 紧邻餐时注射
速效部分回落更快 与中效部分叠加更少 低血糖发生率更低
McSorley PT et al. Clin Ther. 2002;24(4):530-9
预混胰岛素类似物——诺和锐®30 有效、安全地实现血糖达标
显著降低HbA1c同时极少发生重度低血糖
1
严重低血糖(事 件/患者/年) 0.5
75
早餐 午餐
50
晚餐
生理性的胰岛素分泌 餐时胰岛素 基础胰岛素
25
胰岛素水平 µU/ml
4:00 8:00
12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00
时间
目前人胰岛素制剂 不能很好模拟生理性胰岛素分泌
生理胰岛素作用模式:
餐时相关的胰岛素峰值 基础胰岛素 短效人胰岛素起效慢，峰值延迟， 造成：需提前30分钟注射、餐 后血糖控制欠佳、下一餐前低血 糖
长效（基础）胰岛素类似物
－－诺和平®
预混胰岛素类似物
－－诺和锐®30
在人胰岛素结构上进行氨基酸的 修饰构成了胰岛素类似物
ss A1
s s
B1
A-chain A21
s s
:自身分泌胰岛素的保留氨基酸 :受体结合位点氨基酸
B-chain B30
Kaarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.
**p < 0.001
–17%**
21
20
–10%*
19
18
17
16
15
14
13
0
赖脯胰岛素25/75 诺和锐®30
预混人胰岛素
Hermansen et al. Diabetes Care 2002;25:883–8
由基础胰岛素转为诺和锐®30 BID 可进一步降低HbA1c
HbA1c (%)
IMPROVE研究：
胰岛素类似物的分子安全性 与受体有关
胰岛素
在胰岛素受体上 作用的持续时间
胰岛素受体
与IGF-I受体 结合的强度
IGF-I受体
胰岛素类似物与IGF-I、胰岛素受体的相互作用应与人 胰岛素相似才安全
代谢效应 促有丝分裂效应
（例如：葡萄糖摄取） （例如：细胞增殖）
诺和诺德研发的类似物是安全的
诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物 必须显示:
诺和锐®30 TID增加血糖达标率
HbA1c 达标率（%）
诺和锐®30QD 诺和锐®30BID 诺和锐®30TID
100%
80% 60%
60% 52%
40% 20%
21%
77% 70%
41%
0%
HbA1c ≤6.5% (AACE, IDF goal)
HbA1c <7.0% (ADA goal)
日本、美国1-2-3 研究
胰岛素类似物的临床应用
目录
1 胰岛素的发展 2 餐时胰岛素类似物的优势及应用 3 预混胰岛素类似物的优势及应用 4 基础胰岛素类似物的优势及应用 5 中国糖尿病的特点及对策
胰岛素发展史上的两次革命
解决模拟生理的问题
解决免疫原性问题
人胰岛素
胰岛素类似物
动物胰岛素
生理性胰岛素分泌模式 决定了外源提供的胰岛素形式
诺和锐®紧邻餐时或餐后立即注射 灵活方便
诺和锐®无需进餐等待 诺和锐®
R
诺和锐®的临床应用优势
诺和锐®：FDA批准的 第一个泵用胰岛素类似物
诺和锐®：有效的 基础+餐时胰岛素强化治疗用药
2008年4月，获得中国SFDA批准的 2岁以上儿童适应症
诺和锐®常用治疗方案
• 基础－餐时强化治疗 • 胰岛素泵中使用
毛细血管膜
Brange J, et al. Diabetes Care 1990;13:923
速效胰岛素类似物——诺和锐® 解聚和吸收速度快
峰时 = 40-50 min
门冬胰岛素
皮 下
(诺和锐®)
组
织
常规人胰岛素
峰时 = 80-120 min
毛细血管膜
Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.
• 降低低血糖发生风险 • SFDA唯一批准的可用于妊娠合并糖尿病的胰
岛素类似物 • FDA/SFDA批准2岁以上儿童适应症 • FDA批准的第1个泵用胰岛素
目录
1 胰岛素的发展 2 餐时胰岛素类似物的优势及应用 3 预混胰岛素类似物的优势及应用 4 基础胰岛素类似物的优势及应用 5 中国糖尿病的特点及对策
Asn Glu
Val
Leu
Glu
Gln
Gln Cys Cys Thr
Ser
Lie
Tyr Cys Ser Leu
Tyr Leu Ala Glu Val Leu His
Ser
B1 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly
胰岛素的起效速度受皮下注射后 解聚速度的影响
皮下组织 mol/l 扩散
诺和锐® ——更好地模拟餐时胰岛素分泌
胰岛素 (mU/l)
70
正常人胰岛素
60
皮下注射门冬胰岛素+NPH
50
进餐
40
30 20
10
0
06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00 (时间)
早餐 午餐 晚餐 NPH
Polonsky et al. J Clin Invest 1988;81(2):442-8 Lindholm A et al. Clin Pharmacokinet 2001;49(9) :641-649
转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素
预混胰岛素类似物 诺和锐®30的组成vs人胰岛素30R
预混混悬液
可溶性门冬胰岛素 （诺和锐®）
精蛋白门冬胰岛素
3300% 30%
可溶性人胰岛素 NPH
诺和锐®30 预混人胰岛素30R
预混胰岛素类似物—诺和锐®30
更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低
峰值更高 更好控制餐后血糖
单用基础胰岛素无法长期控制血糖
基础组3年内81.6%的患者需要增加餐时胰岛素
加用第二种胰岛 预混组 素患者比例%
餐时组 基础组
P值
第1年 第3年
8.9 67.7
4.2 73.6
17.9 <0.001 81.6 <0.002
调整方案
中午增加餐 睡前增加基 三餐前增加
时胰岛素
础胰岛素 餐时胰岛素
Holman et al. NEJM 2009; 361:1736-47
诺和锐®的低血糖发生率更低
低血糖事件发生率 (次数/患者/年) 低血糖事件发生率 (次数/患者/年)
重度夜间低血糖事件
3.0
P=0.001
2.0
72%
2.70
1.0
0.80
0 夜间 诺和锐®+NPH
轻度低血糖事件
40
P<0.05
39
38
38.2
37
36
35.8
35
0
全天
HI + NPH
S.R.Heller et al. Diabetic Med 2004; 21(7): 769–775.
日本1-2-3研究 低血糖事件（次） 严重低血糖事件（次）
QD
BID
TID
3
14
0
0
0
0
美国1-2-3研究 严重低血糖事件的发生率* 轻度低血糖事件的发生率** 严重夜间低血糖事件的发生率
中国研究
Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58–66 Yang wenying, et al. Diabetes Care 2008;31: 852-856
诺和锐®30 TID注射与基础-餐时方案 有类似的药效学作用曲线
葡萄糖输注率 （mg/kg/min）
诺和锐®联合诺和平® 基础+餐时胰岛素治疗
起始剂量： • 未应用过胰岛素治疗：0.5U/
公斤体重/天 • 正在应用其它胰岛素治疗方案
者，全天胰岛素总量不变
诺和平® 诺和锐® 早餐 午餐 晚餐 示意图
剂量分配：
睡前一针诺和平®
• 早餐前（如有需要可餐后立即） 诺和锐®全天总量的20%
• 午餐前（如有需要可餐后立即） 诺和锐®全天总量的20%
预混胰岛素比基础胰岛素更容易 长期维持血糖控制
维持初始治疗的患者比例
100% 80% 60%
92% 90%
*P值均＜ 0.05
66% 60%
住院患者 门诊患者
40%
20%
0% 预混胰岛素初始治疗组
n=192
基础胰岛素初始治疗组
n=429
E. Eldrup, et al. EASD 2008.poster number 998
国际指南的推荐
——对于基础胰岛素血糖控制不佳的患者需要转换胰岛素
AACE: 高HbA1c患者需强化治疗 由基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗
IDF: 高HbA1c患者需强化治疗 由基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗
EASD: 高HbA1c患者需强化治疗 由基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗