细胞凋亡综述

FLIPs:能抑制Fas/TNFR1介導的細 胞凋亡。 通過DED功能區，與FADD和 Caspase-8，10結合，拮抗它們之 間的相互作用，從而抑制 Caspase8，10募集到死亡受體複 合體和它們的起始化。
bcl-2家族




既有抗凋亡作用，也有促凋亡的 作用。 功能相當於線蟲中的ced-9。 它們在線粒體參與的凋亡途徑中 起調控作用，能控制線粒體中細 胞色素c等凋亡因素的釋放。 都含有1-4個Bcl-2同源結構域
Inappropriate apoptosis: HIV


Death of CD4+ T cells most by apoptosis Expression of Nef gene in effected CD4+ T cells
謝謝大家!
Death is only the beginning
Both
pathways converge to a common execution phase
Execution phase
Multiples of 180~200 bp fragments
Ladder
Apoptosis in detail
1.
2.
3.
4. 5. 6.
Signal Cell shrinkage/ Loss of cell-cell contact Condensation of nuclear chromatin Nuclear fragmentation Membrane ruffling/ blebbing Phagocytosis of apoptotic bodies

Apoptosis

1972 Kerr 鼠肝實驗提出
Apoptosis vs. Necrosis
區別點 細胞凋亡（apoptosis) 細胞壞死 (necrosis)
起因
生理或病理性
病理性變化或劇烈損傷
範圍
單個散在細胞
大片組織或成群細胞
調節過程
受基因調控
被動進行
炎症反應
無，不釋放細胞內容物
有，釋放內容物。
凋亡抑制分子


P35:被靶Caspases特異切割，切割 後的P35與 Caspase的結合更強， 形成穩定的具有空間位阻效應的 複合體並且抑制Caspases活性 CrmA：血清蛋白酶抑制劑，能夠 直接抑制多種蛋白酶的活性，但 目前還未發現在哺乳動物中發現 P35和CrmA的同源分子。
凋亡抑制分子
Back to apoptosis…
左上，正常胸腺細胞；右上，凋亡胸腺細胞（注意凋亡小體） 左下，正常胸腺細胞；右下，凋亡胸腺細胞（注意凋亡小體）
Please refer to page 428 of your textbook…
2 main integration pathways

Death receptor pathway Mitochondrial pathway

Animals!
Apoptosis Inducer



infected with a virus undergoing stress conditions (such as starvation) ionizing radiation toxic chemicals
Apoptosis Function
線蟲

線形動物門的線蟲綱 種類多，而且數目也極大 Ex:蛔蟲、鉤蟲、絲蟲、旋毛蟲
生活史

分為蟲卵、幼蟲和成蟲三個階段 依有無中間宿主分成兩類:直接發 育;間接發育
分布

淡水,海水,沙漠和土壤等自然環境
Apoptosis vs. PCD



近年來PCD和細胞凋亡常被做為 同義詞使用 兩者實質上有異 功能性概念 vs.形態學概念
John Sulston


1947年生(60歲) 美國人 麻省理工學院 mapped a cell lineage where every cell division and differentiation could be followed in the development of a tissue in C. elegans
藏卵器 (頸管 到 腹)

Afterthoughts

Death is so useful… What is life??
Paradox: Life is dependent on cell death
Demonstration of single HT-29/B6 apoptotic cells.
Apoptosis is all around us
Where can we see apop.?

Surprisingly….. all multi-cellular organisms! And even some single.. @@ Team strategy.

Let’s see…
Inhibition of apoptosis: Cancer



Deletion/mut ation of p53 express high levels of Bcl-2 FAS signaling

Cancers associated with viruses ex: HPV (cervical cancer ) EBV (lymphomas)



Abeta trigger toxicity via activation of caspases The activation of caspase-8 and –9 by Abeta and C31 APP： (1)a source of cytotoxic Abeta (2)represent a source of C31 contributing cytotoxic activity of Abeta
（ANT是由一個基因家族所編碼，其表達有嚴格的組織專一性）
2. PT pore 的作用有自動放大的效應。
（PT的結果例如ΔΨm耗散、自由基的生成會導致PT）
3. PT pore 作為許多生理效應的感受器
（二價陽離子、ATP、ADP、NAD、ΔΨm …）
PT pore 的開放與關閉
當PT pore 與cyclosporin A 、SH 或bongkrekacid 結合 時，PT pore 被關閉。 當PT pore開放時 粒線體是放細胞凋亡誘導因子AIF 粒線體釋放「細胞色素C」
Death factors… Bind to death receptors…[cluster and trimerise] Recruits FADD… DED Recruits pro-caspase 8 [induced proximity]
E.g.: FasL/TNF
E.g.: Fas/TNFR
證據
1. 誘導生成PT通道的粒線體＋純化的細胞核 細胞開始凋亡變化。 2. 細胞死亡調節蛋白（抑制死亡的bcl-2家族or促進死亡的Bax 家族）均以粒線體作為靶胞器。 3. 高表達bcl-2能防止ΔΨm的耗散; 反之，高表達Bax則導致 ΔΨm的耗散。
細胞凋亡的調控

在線蟲—ced9 在人類—凋亡抑制分子 bcl-2(即ced9之同源基因)
Apoptosis vs. Necrosis

Apoptosis – programmed cell death Necrosis – un-programmed cell death
Necrosis
成因 氰化物、氮芥、CCl4、內外毒素等 步驟 1. 缺氧 2. 酸化、電解質紊亂胞器壞死 3. 胞器壞死、膜破裂
Robert Horvitz


1942年生(65歲) 英國人 The Wellcome Trust Sanger Institute has discovered and characterized key genes controlling cell death in C. elegans


Reduce energy lost Prevent cancer development PCD Homeostasis
In plants as well

防止自花授粉
In plants as well (2)

Transduction ducts (木質 韌皮部)
In plants (3)
粒線體與細胞凋亡
電位耗散 細胞進入不可逆的凋亡過程
電位耗散 粒線體內膜的通透性改變 粒線體生成PT pore ( PT 孔道）
PT pore：由多個蛋白質組成、位於粒線體內膜及 外膜接觸點的通透性轉變通道
PT pore
PT pore 的性質：
1. PT pore 在不同細胞中的調節可能稍有不同。

Other cancer cells ex: B-cell leukemias Melanoma
FasL ex: lung and colon cancer cells
wk.baidu.com
Excessive apoptosis: Alzheimer

Loss of neural cells Induced by beta-amyloid peptides (Abeta)
Apoptosis: Programmed Cell Death 細胞凋亡 A story about 7th October 2002
第3 組 組員：大老邱，喇塞King，小萱，朱哥， 翔格葛，徐客，小吳
Sydney Brenner


1927年生(80歲) 英國人 美國分子科學研究室 established C. elegans as a novel experimental model organism