可治性罕见病—低磷性佝偻病

可治性罕见病—低磷性佝偻病一、疾病概述低磷性佝偻病(hypophosphatemic rickets)是儿童常见的代谢性骨病，发病率约为1: 25 000。

临床共同特征为典型的佝偻病骨骼异常表现、低磷血症、高碱性磷酸酶，尿磷排泄增加，治疗困难等。

低磷性佝偻病主要由于钙磷代谢失衡导致的骨矿化障碍。

磷的动态平衡依赖于一个复杂的骨一肾脏轴的调节，其机制迄今知之甚少。

现通过参与血磷代谢平衡的器官、细胞、激素、调节因子等进一步阐述低磷性佝偻病的发病机制，重点阐述成纤维细胞生长因子（FGF - 23）、细胞外基质磷酸化糖蛋白(MEPE)、分泌型卷曲相关蛋白(SFRP -4)、成纤维细胞生长因子7(FGF一7)等磷调节因子。

1．病因及发病机制血磷动态平衡的调节机制（1）参与磷平衡的器官和细胞小肠和肾脏分别在磷吸收和磷排泄的过程中发挥重要作用。

在磷平衡状态下，肠道磷的吸收量每日在13mg/kg,相当于在尿中的排出量。

各种激素和因子通过改变磷在肠道的吸收率或近端肾小管的重吸收率参与调节磷平衡[1]。

有研究证实单细胞生物有应对环境磷酸盐浓度变化的能力，肠细胞和肾细胞能直接感应血清磷酸盐浓度的变化，肠细胞能直接感应饮食中磷浓度的变化。

肠道上皮细胞和肾脏细胞直接调节磷酸盐摄入的能力，不依赖于磷调节激素而存在。

（2）参与磷平衡调节的激素磷代谢受多种因素调节，甲状旁腺素—维生素D系统在调节血磷平衡中起重要作用，甲状旁腺素通过抑制肾小管对磷的重吸收、促进尿磷排泄，使血磷水平降低。

1.25（OH）2D3，通过促进小肠对钙磷的吸收、促进肾小管对磷的重吸收使血磷水平升高。

血甲状旁腺激素水平升高、血1.25（OH）2D3水平降低可引起低磷血症。

降钙素通过抑制骨钙向血中的转化、消化道对钙磷等离子的吸收及促进钙磷在尿及胆汁中的排泄而降低血中钙磷水平。

（3）磷调节因子生物学技术的发展对磷调节的机制有了更深入的认识，在磷代谢中有许多因子参与磷平衡的调节，受关注较多的有FGF-23、MEPE、SFRP-4、FGF-7等[1~3]。

FGF-23是含有251个氨基酸的分泌型蛋白，是成纤维细胞生长因子家族成员，属于FGF-19亚家族，人类的FGF-23基因定位于染色体12p13区。

FGF-23参与大部分低磷性佝偻病/骨软化症的疾病的发病机制，在XLH、ADHR、TIO中学FGF-223水平均升高。

FGF-23的合成由1.25（OH）2D3调控[4]。

FGF-23作用为促进尿磷的排泄。

FGF-23对尿磷清除增加的机制如下：首先降解近端肾小管的刷状缘膜上的钠-磷协同转运蛋白ǁa(Na+ - Pi ǁa)，然后减少该蛋白的mRNA 和蛋白表达水平。

过表达FGF - 23的转基因动物有低磷、高磷酸盐尿，并有佝偻病的征象存在，1.25（OH）2D3水平或lα羟化酶活性降低。

相反，FGF - 23基因敲除小鼠表现出高血磷、磷酸盐排泄降低、显著升高的血清1.25（OH）2D3。

水平和肾lα羟化酶mRNA表达、血管钙化、早期死亡[5]。

FGF - 23结合和信号传导是通过成纤维细胞生长因子受体1C、3C和FGFR4[6]。

最新研究证实，FGF - 23的合成及细胞外基质矿化也被与X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因（PHEX基因）调控，PHEX基因定位于染色体Xp22.1，包括22个外显子，大小220 kb。

PHEX基因表达主要分布在软骨、成骨细胞和成牙本质。

在敲除PHEX基因或牙本质基质酸性磷蛋白l基因（DMPI基因）小鼠体内由骨细胞中产生了几乎相同增量的FGF - 23，导致重叠的表型特征，包括低磷血症，维生素D代谢异常，佝偻病／骨软化[7]。

MEPE定位于人类染色体4q21.1，是SIBLING细胞外基质蛋白家族（小整合素结合配体N-糖基化）成员，MEPE主要表达于分化成熟的成骨细胞和骨细胞中，具有抑制骨形成和矿化作用，是一种矿化抑制因子，参与细胞信号转导、矿物动态平衡和矿化。

MEPE主要通过骨形态发生蛋白（BMP -2）信号通路诱导细胞定向化骨，主要作用区域是MEPE C端富含丝氨酸一天冬氨酸序列，天门冬氨酸的相关基序(ASARM)，PHEX酶可抑制从MEPE分子释放ASARM。

因此MEPE ／PHEX基因的比例可能是一个很好的指标，提示组织矿化的进展[8]。

SFRP -4是一种与Wnt受体的细胞外膜结合域高度同源的分子，是Wnt信号拮抗剂，在肾磷酸盐流失和骨软化相关的肿瘤中有高表达。

SFRP -4降低Na+ - Pi在肾小管刷状缘膜转运饱和度和肾脏近端小管表面的Na+ - PiⅡa共同转运子[9]，也直接减少肠道磷吸收[10]。

二、临床特征低磷性佝偻病患儿常常有佝偻病骨骼异常表现：患儿往往于1～2岁行走后出现双下肢弯曲，典型表现为X形腿或O形腿，或其他骨骼畸形如髋内翻、膝内翻或外翻、鸡胸、漏斗胸等。

因骨骼畸形患儿出现生长迟缓或身材矮小；部分患儿出现行走无力或下肢疼痛，甚至骨折；另外牙釉质发育不良、乳牙早脱、牙髓质变形，易牙髓感染或牙龈脓肿倾向。

但低磷性佝病患儿智力大多正常。

低磷性佝偻病主要包括以下4种类型：X-连锁低磷性佝偻病(XLH)；常染色体显性遗传性低磷性佝偻病(ADHR)、伴高钙尿症的遗传性低磷性佝偻病( HHRH)、肿瘤相关性低磷性骨软化症(TIO)等。

(1)XLH：1939年Albright首次发现XLH，是一个X-连锁显性疾病，是最常见的遗传性佝偻病，在活产婴儿中发病率为1：20 000，占家族性低磷佝偻病的80%以上。

X染色体上（PHEX基因）突变的内肽酶在源于印度的家族性低磷佝偻病患者体内有表达[11]。

XLH的发生是由于不能激活突变的PHEX基因编码金属蛋白酶切小肽类激素，其在骨骼、牙齿、甲状旁腺中有表达，但在肾脏不表达。

该小肽类激素并不直接分解FGF - 23，以未知机制下调FGF - 23水平。

50%～70%的XLH患者中可检测到PHEX基因突变。

PHEX基因突变导致XLH的特点是肾处理磷酸盐缺陷、维生素D代谢异常、骨骼钙化缺陷。

失活突变DMPI和PHEX基因的增加，促进FGF - 23的合成，从而增强肾磷酸盐排泄。

PHEX基因的丢失会增加未分解的全长FGF - 23和（或）MEPE异常处理。

与维生素D缺乏性佝偻病表现不同，XLH患者几乎没有颅骨软化和佝偻病念珠,6个月大小的时候仅有一些前额的表现，随着XLH患儿开始走路，肢体畸形会越来越明显，导致不成比例身材矮小，四肢短小，下肢容易受累，表现为髋内翻、膝外翻、膝内翻表现。

牙齿畸形是常见的，也是最早的主诉，包括非龋牙脓肿、釉质缺损、牙髓腔扩大和长冠牙等。

生化结果显示XLH患者血清磷水平低，钙正常，甲状旁腺正常或略有升高，肾脏磷的最大回吸收／肾小球滤过率比值降低，FGF - 23升高，1.25（OH）2D3降低或正常。

(2) ADHR：表现为不完全外显率和不同的发病年龄。

FGF - 23的裂解位点突变，导致完整分子的裂解受损，从而延长其活动和尿磷酸盐增多。

基于不同年龄阶段的表现，ADHR可分为2个亚类：一类是在儿童时期和类似XLH的表现；另一类表现为青春期和成年人的骨痛、乏力、假骨折，但是没有畸形。

童年发病的一些ADHR患者的生化异常可能在青春期后自发缓解。

ADHR的生化结果和治疗与患者XLH相似。

(3) HHRH的基因缺陷：是由于编码Na+ - PiⅡc（SLC34A3）基因突变致功能丧失所致，这个基因新的突变位点是从一个自幼有佝偻病、成年时期发展为肾结石的印度人身上发现，骨痛、肌肉无力和假骨折是其常见的表现，但却没有牙齿异常的报道，也常常容易患肾结石。

低磷水平时FGF - 23水平正常、1.25（OH）2D3水平适当升高。

这些患者也表现出导致肾结石的高钙尿症。

(4)引起低磷性佝偻病的肿瘤：有长骨间质瘤及下肢远端、鼻窦、鼻咽部、腹股沟肿瘤等，主要是高磷酸盐间质瘤的混合性结缔组织(PMTMCT)起源。

这类肿瘤可分泌排磷素FGF - 23，而FGF - 23能抑制近端肾小管对磷的重吸收。

TIO肿瘤提取物抑制肾lα羟化酶活性，1.25（OH）2D3合成减少。

肿瘤相关性低磷佝偻病可以在任何年龄表现为持久的骨疼痛和肌肉无力，可能会出现在早期，并多年不能被确诊。

肿瘤相关性低磷佝偻病生化结果与XLH类似。

三、诊断临床有典型的佝偻病表现：X型或O型腿，或其他骨骼畸形如髋内翻、膝内翻或外翻、鸡胸、漏斗胸等；生长迟缓身材矮小。

有活动性佝偻病X线表现：常有家族史。

生化检查提示血磷中度下降，通常在0. 65 mmol/L以下，血钙略低或正常，血碱性磷酸酶增高，尿磷排出增加，尿磷回吸收率下降。

对常规维生素D治疗剂量无反应。

四、鉴别诊断临床主要与导致佝偻病表现的疾病相鉴别，见图1。

五、治疗治疗低磷性佝偻病治疗的国际标准是补充磷酸盐混合制、1.25（OH）2D3或1(OH)D3[12]，部分患者的骨畸形可有明显改善。

在足够的药物治疗疗程之后，可考虑骨整形治疗。

由于儿童发展到成年骨骺闭合，降低骨转换，磷酸盐需求减少，部分无症状成年患者可能不需要药物治疗。

低磷性佝偻病的治疗目标是纠正或改善患儿骨软化、影像学异常及骨畸形，同时防止继发性甲状旁腺功能亢进、高钙血症、高钙尿症。

过去以维持血清磷在正常低限范围内、碱性磷酸酶正常化的治疗目标，通过近年的临床观察，在低磷性佝偻病患儿身上很难达到。

因为使血磷及碱性磷酸酶正常化，患者需过度服用磷酸盐及活性维生素D制剂，会导致继发性甲状旁腺功能亢进及肾脏钙化。

国际临床医师指南推荐XLH骨化三醇的给药剂量为20～30 ng/( kg．d)，分2、3次服用[13]。

可在最初的几个月使用较大剂量的骨化三醇[50～70 ng/(kg．d)]以加快骨矿化的反应，后减低骨化三醇剂量以减少尿钙过高及高钙血症的发生。

磷酸盐给药剂量为20～40 mg/(kg．d)(最多为2—3 g/d)，分3～5次服用。

磷酸盐剂量逐步增加，以避免产生不耐受引起腹泻。

治疗过程中需耍每3个月监测血清钙、磷、肌酐及尿钙／肌酐比值及PTH水平。

如果尿钙与尿肌酐的比值>0.4，说明维生素D的剂量太大，应及早减量，以减少中毒的机会。

肾钙化和甲状旁腺功能亢进症是磷酸盐治疗的潜在的严重并发症。

在用药之前和用药以后的每年都要做肾脏超声检查。

HHRH的治疗与XLH患者不同，HHRH患者不需要进行骨化，使用1.25（OH）2D3后可能会使高钙尿症进一步恶化，增加肾结石发生的倾向。

补充中性磷酸盐是重要治疗的措施。

对于肿瘤相关性低磷性佝偻病，当肿瘤仍不清楚时，可以用类似治疗XLH的方法给予磷酸盐和1.25（OH）2D3治疗。

报道的其他疗法是多样使用的盐酸盐治疗和奥曲肽。

FGF - 23抗体的使用，也正在研发之中。