冠状动脉生物可降解支架的研究现状

１国心血管病研究２０１６年４月第１４卷第４期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍｄｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅｍ＇ｃｈ，Ａｐｒｉｌ２０１６，Ｖ０１．１４，ⅣＤ．４．２８９．ｉ攀鬻藜蔫；ｃ冠状动脉生物可降解支架的研究现状Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｓｔｅｎｔｓ陶波蒋学俊方钊鲁明基金项目：国家自然科学基金项目（项目编号：８１１７０３０７）作者单位：４３００６０湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科通讯作者：蒋学俊，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｊｊｉａｎｇＣ／沁ｈｕ．ｅｄｕ．ｃｎ【关键词】冠状动脉；生物可降解支架；聚合物；金属合金［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙ；Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｓｔｅｎｔｓ；Ｐｏｌｙｍｅｒ；Ｍｅｔａｌａｌｌｏｙｄｏｉ：１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１６７２－５３０１．２０１６．０４．００１中图分类号Ｒ５４１．４文献标识码Ａ文章编号１６７２—５３０１（２０１６）０４—０２８９－０４冠状动脉粥样硬化性心脏病【・】是指由于冠状力脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞致心肌缺血缺氧面引起的心脏病，已成为威胁人类生命的重要杀Ｆ。

从１９７７年ＧｒｕｅｎｔｚｉｇＴＭ第１例经皮冠状动脉腔内旺管成形术（Ｐ１℃Ａ）开始，冠心病的治疗有了新的逛破。

随着介入心脏病学的发展、金属裸支架：ＢＭＳ）及药物涂层支架（ＤＥＳ）的出现，经皮冠状动永支架植入术（ＰＣＩ）在冠心病的治疗上达到新的里呈碑。

但是金属裸支架长期存留在血管内造成血管童慢性损伤，刺激内膜下平滑肌细胞增生，导致血掌内再狭窄的发生［３】。

而覆盖抗增殖药物的药物涂罢支架（ＤＥＳ）虽然能够很好地抑制血管内膜增￡，极大地减少血管内再狭窄的发生率，但仍然可奠导致亚急性或晚期血栓形成，故需要１２个月甚至更长时间的双联抗血小板治疗；并且药物涂层支曝的金属异物存在也会导致血管的慢性炎症，长时司服药对患者的依从性和经济负担都是巨大的挑戈【・】。

因此，生物可降解支架（ＢＤＳ）的出现成为必是的趋势。

生物可降解支架的优点理想的冠状动脉生物可降解支架的优点【ｓ・６１：Ｄ具有良好的组织相容性；②早期提供足够的机械芝撑，随后完全降解，重建了血管的正常血流，降低『．血栓形成的风险；③生物可降解性，降解产物对几体组织无害；④可携带比金属支架更多的抗增殖芍物，局部缓慢释放；⑤较低的免疫源性和血栓源生；⑥使ＭＲＩ等无创检查成为可能，便于患者术后的随访。

２生物可降解支架的类型目前主要研究的三大生物可降解支架为可降解聚合物支架、可降解镁合金支架及可降解铁合金支架。

２．１生物可降解聚合物支架生物可降解聚合物支架是目前研究最多的一种，它是以高分子聚合物为骨架，在早期提供足够的血管支撑，在体内经过代谢排出体外。

目前美国食品药物管理局（ＦＤＡ）批准用于人体的高分子聚合物有聚乳酸（ＰＬＡ）、聚己内酯（ＰＣＬ）、聚羟基乙酸（ＰＧＡ）、聚羟基烷酸酯及聚乳酸／聚羟基乙酸（ＰＬＧＡ）共聚物等，其中聚乳酸（ＰＬＡ）、聚羟基乙酸（ＰＧＡ）研究最为广泛【，，８１。

聚乳酸有左旋和右旋之分，由于人体内主要为左旋聚乳酸（ＰＵＡ），所以一般选用左旋聚乳酸。

综合考虑机械性能、生物组织相容性及可降解性能，ＰＬＡ及ＰＧＡ最适合作为高分子骨架材料，而ＰＬＡ强度高，降解较慢；ＰＧＡ强度低，降解快。

综合利用两者的优缺点，通过适当的作用，将两者共聚，得到不同的ＰＬＧＡ，满足对降解时间的调控。

目前在全球范围内开展临床研究的有：日本Ｉｇａｋｉ公司的Ｉｇａｋｉ—Ｔａｍａｉ支架（ＩＴ）、美国雅培公司的生物可降解依维莫司洗脱支架（ＢＶＳ）、美国生物吸收公司的Ｉｄｅａｌ支架、美国Ｒｅｖａ医疗科技公司的ＲＥＶＡ支架、美国Ｅｌｉｘｉｒ公司的ＤＥＳＯＬＶＥ支架、法国ＡＲＴ的ＡＲＴｌ８Ｚ支架及上海微特生物技术公司的ＸＩＮＳＯＲＢ支架。

２．１．１Ｉｇａｋｉ—Ｔａｍａｉ支架（ＩＴ）ＩＴ支架是最早的植万方数据．２９０．中国心血管病研究２０１６年４月第１４卷第４Ｊｌ＃ｌＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ２０１６，Ｖ０１．１４，Ⅳｏ．４入人体进行临床试验的可降解支架，它是以左旋聚乳酸（ＰＬＬＡ）为骨架，采用螺旋设计，完全降解大概需要２４～３６个月。

１９９９年，Ｔａｍａｉ等【９】公布了动物实验数据，显示６个月支架结构稳定。

２０００年，Ｔａｍａｉ等【・ｏ】进行了临床试验研究，在１５例患者的１９处病变植入２５例支架，术后３０ｄ没有发生血管内血栓和主要心脏不良事件，并且第一次证实与裸金属支架相比，生物可降解支架并没有引起过度的内膜增生。

２０１２年，Ｎｉｓｈｉｏ等…】公布了一项１０年的临床前瞻性研究的随访结果，１０年间患者免于全因死亡、心脏性死亡和主要心脏不良事件的存活率为８７％、９８％和５０％，靶血管血运重建率第１年是１６％、第５年是１８％、第１０年是２８％。

这一结果证明了ＩｒＩ＇支架在人体的长期安全性及可行性。

但是此项研究样本量较小，仍然需要更大规模的、多中心的大型临床试验来进一步评估其安全性及可行性。

另外，由于ＩＴ支架是热诱导的自我膨胀性支架，它需７００Ｃ热水的提前诱导，使支架膨胀撑开，这种热诱导过程可能会导致局部的动脉壁坏死、血管内膜的过度增生及血小板的黏附，从而引起血栓的形成，这在一方面也降低了其临床的可行性。

新一代的ＩｒＩ＇支架进行了相关改良，改用球囊扩张方式进行释放。

此外ＩＴ支架没有搭载抗增殖药物，其抗内膜增生、预防再狭窄等作用仍需进一步加强。

２．１．２ＢＶＳ支架ＢＶＳ支架是２００６年由美国雅培公司研发，以ＰｕＡ材料作为骨架，ＰＤＬＡ材料作为材料涂层释放载体，搭载抗增生药物依维莫司。

早期雅培开展了ＡＢＳＯＲＢＡ临床试验。

２００９年Ｓｅ卜ｒｕｙｓ等【１２】研究结果显示，３０例植入第一代ＢＶＳ的患者２９例无支架血栓形成，仅在第４６天出现一例非Ｑ波型心肌梗死，心血管主要不良事件发生率为３．４％，这显示ＢＶＳ支架在人体的长期安全性及可行性。

６个月后血管内超声（ＩＶＵＳ）显示支架面积术后即刻减少了１１．８０殇ｔ１３］，表明出现了管腔回缩及管腔丢失。

随后雅培公司改进了支架的设计，进行了ＡＢＳＯＲＢＢ临床试验。

ＡＢＳＯＲＢＢ试验选择１０１例患者植入ＢＶＳｌ．１支架，随访试验结果【１４，１５１显示，６个月管腔丢失为（Ｏ．１９±０．１８）ｍｉｌｌ，管腔丢失率为５．４％，无血栓事件产生，１２个月管腔丢失（Ｏ．２７＋０．３２）ｍｍ，管腔丢失率为１．９４％，ＭＡＣＥ发生率为７．１％。

ＢＶＳｌ．１与ＢＶＳｌ．０相比，晚期的血管回缩基本消失，降解更加缓慢，支撑作用时间相对延长。

Ｍｕｒｍａｔｓｕ等【１６，１７】进行了关于ＢＶＳ支架植入后分支血管阻塞情况的ＡＲＳＯＲＢ—ＥＸＴＥＮＤ试验，结果显示支架植入后分支血管阻塞发生率为６．０％，由此所致的围手术期心肌梗死发生率为６．５％，表明与金属支架相比，ＢＶＳ有更高的小分支（≤Ｏ．０５ｍｍ）血管阻塞率。

ＡＢＳＯＲＢ—ＩＩ中期研究【１８】纳入了５０１例患者，接受ＢＶＳ的有３３５例患者（３６４处病变），接受依维莫司洗脱金属支架的有１６６例患者（１８２处病变），术后两组植入后急性回缩均为０．１９ｍｍ，定量冠状动脉造影显示前者为１．１５ｍｍ，后者为１．４６ｍｍ，定量血管内超声显示前者为２．８５ｍｍ２，后者为３．６０１１１１１１２；随访１年显示，心绞痛发生率前者为２２％，后者为３０％，主要靶病变失败率（ｒＩ＇ＬＦ）前者为４．８％，后者为３．０％。

数据表明，与接受依维莫司洗脱金属支架的患者相比接受ＢＶＳ的患者的即刻管腔获得（ＡＬＧ）显著降低，且二者在ＡＬＧ方面的差异与支架植入后的即刻支架回缩无关，两种支架对临床结局和心绞痛状态的影响并无显著差异。

这一结果令人鼓舞，但仍需更长时间的随访评估其可能的更远期效益。

据了解，ＡＢＳＯＲＢⅢ和ＡＢＳＯＲＢⅣ研究已经开展，期待能为我们带来更好的结果。

２．１．３Ｉｄｅａｌ支架Ｉｄｅａｌ支架是由多聚物酸酐为骨架，骨架表明涂层为雷帕霉素组成的完全可降解球囊扩张支架。

ＷｍＳＰＥＲ研究【１９】总共纳入１ｌ例患者，ＩＶＵＳ和光学相关断层扫描（ＯＣＴ）均未发现弹性回缩，但术后随访１年发现有明显的内膜增生，可能与搭载的抗增殖药物较少或洗脱速度较快有关。

随后该支架进行了重新设计，增加了搭载的药物量，延长了洗脱过程。

目前该支架还在动物实验阶段。

２．１．４ＲＥＶＡ支架ＲＥＶＡ支架是由多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯为骨架的可降解支架，其在体内可降解为水、二氧化碳、乙醇等对人体无毒副作用的产物，完全降鳃需要３６个月。

第一代ＲＥＶＡ支架并未涂层抗增殖药物，它采用独特的“滑动与锁定”设计，能为支架提供较好的径向支撑力，使急性回缩率明显降低。

ＲＥＳＯＲＢ研究【驯纳入２５例患者，血管造影显示植入支架后的最小管腔直径由（０．８８±０．３９）ｍｍ增加到（２．７６±０．３６）ｍｍ，与金属支架相似，但随访４～６个月发现主要靶病变失败率（７ＩⅡ）显著增高。

因此支架被重新设计，第二代采用螺旋滑动与锁定的结构，并搭载抗增殖药物西罗莫司。

目前ＲＥＶＡ公司正在开展ＲＥＳＴＯＲＥ和ＲＥＳＴＯＲＥ一１Ｉ期临床试验。

２．１．５ＤＥＳＯＬＶＥ支架ＤＥＳＯＬＶＥ支架是以ＰＩ．Ｉ．Ａ为骨架，搭载两种抗增殖药物（Ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ和Ｍｖ—万方数据中国心血管病研究２０１６年４月第１４卷第４期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ矿踟珂妇，∞ｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈ，Ａｐｒｉｌ２０１６，Ｖ０１．１４，Ｎｏ一．２９１．ｏｌｉｍｕｓ），完全降解需要１８—３６个月。

Ｖｅｒｈｅｙｅ［２ｔｌ开展了ＦＩＭ（首次用于人体的临床）试验，纳入１６例患者，术后３０天１例患者出现螺旋性夹层而行冠脉搭桥术，３０～１８０天ｌ例患者需要进行靶病变血运重建（’Ｉ豫），术后６个月随访，全因死亡率、心肌梗死率及支架内血栓发生率为Ｏ。

基于以上结果，Ｅｌｉｘｉｒ公司正在开展一项多中心的大型前瞻性试验ＤＥＳＯＬＶＥＮＸ试验，初步纳入１２０例患者，进一步评估ＤＥＳＯＬＶＥ支架的安全性与有效性。

２．１．６ＡＲＴｌ８Ｚ支架ＡＲＴｌ８Ｚ支架是以ＰＤＵＡ为骨架，未携带抗增殖药物，１８－２４个月后完全降解。

ＡＲＴＤＩＶＡ研究已经正式启动，主要研究终点为术后６个月主要心血管不良事件（ＭＡＣＥ）的发生率。

目前研究已经结束，结果尚未公布。

２．１．７ＸＩＮＳＯＲＢ支架ＸＩＮＳＯＲＢ支架是由我国首个自主开发的生物可降解支架，是以聚天冬氨酸一共一丙交酯、聚￡一己内酯和聚乙交酯所构成的球囊扩张可降解支架，它搭载有抗增殖药物雷帕霉素，其两端有不透Ｘ线的标记以指示支架是否正确放置。

ＸＩＮＳＯＲＢＦＩＭ研究已于２０１３年正式开展，纳入３０例患者，主要终点为术后１个月ＭＡＣＥ发生率和６个月晚期管腔丢失（ＬＬＬ）。