抗乙肝病毒治疗药物简介概要

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对天然核糖β-D 呋喃糖进行了两个方面的改造：①将天核糖的糖苷键由β-D 型改造为 β-L 构型；②将核糖3 ’的C 原子由S 取代变成杂环核糖，并脱2 ’3 ’位的羟基。拉米夫 定有l (左旋)和d (右旋)，临床应用的拉米夫定是β-L (l)或β-L (-)型，其不良反应低而疗 效高。拉米夫定是1998年第一个被美国FDA 批准用于治疗CHB 的药物，结构式是拉 米夫定作为链终止剂，靶向作用HBV 的逆转录酶，在细胞内磷酸化为三磷酸酯作为活 性药物，结合在HBV DNA 链3 ’端。拉米夫定具有很强的抑制病毒复制能力。已进行 的3项研究评估了应用拉米夫定100mg/d的疗效。入选标准：HBsAg阳性≥6个月，存在 HBV复制(血清HBeAg阳性，并能检测到HBV DNA)，持续ALT水平升高和或经肝穿证 实有慢性炎症的乙肝患者。拉米夫定组有55% 56%的患者出现肝组织学改善(其定义为： 治疗52周时，Knodell肝组织炎症活动指数比基线下降2个分值以上。)而对照组为25% 26%。前者血清转换率(定义为：治疗52周时，HBeAg转阴，HBeAb转阳，HBVDNA 测不出。)为15% 17%，而对照组为4% 13%。两组间ALT复常率差异更大。拉米夫定 组大多数患者在治疗早期HBV DNA水平即可在最低检测值以下。但长期用药会导致 HBV 的YMDD 区发生变异，产生耐药性。国内随机对照临床研究表明，口服100mg/d 拉米夫定可明显抑制HBV DNA 水平，HBeAg 血清转换率随治疗时间延长而提高，治 疗1 、2 、3 、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。 治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清转换率也较高。长期治疗可以减轻肝脏炎症， 降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床研究表明，本药可降低肝功能失代偿 和HCC 发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果 显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。 随用药时间的延长，患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1 、2 、3 和4 年分别为14%、 38%、49%和66%)，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病 情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现 HBVDNA 和ALT 水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。
一．干扰素（Interferon IFN） 学者AlickIsaacs和Jeanlindenman发现细胞与病毒一起培养后能产生一种可溶 性因子，该因子能“干扰”病毒感染新的细胞，此因子称为干扰素(IFN)。干扰 素为目前抗肝炎病毒的有效药物，但对HBV的完全应答率30%~40%。随着分 子生物学和单克隆技术的发展，干扰素的种类日益增多，疗效有所提高，不良 反应减少。根据疾病与病情选择不同种类干扰素与治疗方案将有抑制病毒复制， 减轻肝脏炎症，进而阻止慢性肝病向终末期肝硬化的隐匿性进展。 干扰素根据其来源不同分为人白细胞干扰素(interferon-alpha IFN-a)，人纤维 母细胞干扰素(interferon-beta )，人类淋巴细胞干扰素(interferon-gamma IFNγ)， IFN-a、 IFN-β为Ⅰ型干扰素，IFN-γ为Ⅱ型干扰素。根据制备方法不同分 为天然干扰素和基因工程重组干扰素，后者产量大、纯度高、不良反应小、可 满足临床应用的需要。
抗乙肝病毒治疗药物简介
学习目标 通过本课程学习，您将能掌握： 1. 常用抗乙肝病毒药物的种类 2. 干扰素的作用、特点和用法 3. 拉米夫定的特点 4. 替比夫定的特点、不良反应和配 伍禁忌 5. 阿德福韦酯、恩替卡韦的特点和 耐药
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我国《慢性乙型肝炎防治指南》中强调指出：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是 最大限度地长期抑制或消除乙型肝炎病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化， 延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC)及其 并发症的发生。从而改善生活质量和延长存Βιβλιοθήκη Baidu时间。慢性乙型肝炎治疗主要包 括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关 键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。在这里我们主 要谈一谈抗乙肝病毒治疗药物，只有选择了适合的抗病毒治疗药物才能达到预 期的效果。 目前公认的抗乙肝病毒药物主要有两类：干扰素类和核苷类似物。具体药物介 绍如下：
• 二．抗HBV的核苷类似物 • HBV属于DNA病毒，核苷类似物在体内磷酸化生 成三磷酸核苷类似物，具有抑制病毒DNA聚合酶 的作用，并与核苷酸竞争掺入病毒的DNA链，终 止DNA链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制 的作用。目前已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药 物主要有以下4种。 • 1．拉米夫定(lamivudine，贺普丁，3TC)是2 ’3 ’ 双脱氧3 硫代胞嘧啶，是对胞嘧啶核苷的糖基进 行2 ’3 ’双脱氧，3 ’硫杂环核糖衍生物
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• IFN-a抗病毒作用最强，其可分为多种亚型：a-1a、 a2a(因特芬) 、a-1b(塞若金)、 a-2b(安福隆) 。 IFN-γ主要作 用为抗肿瘤增殖，对病毒感染也有效。IFN-γ具有抑制病毒 复制、抑制细胞分裂及免疫调节作用。组合干扰素对Ⅰ型 干扰素受体亲和力增强，较IFN-a有更强的激活NK细胞、 抗病毒和抗增殖活性，如聚乙烯乙二醇(PEG-IFN)干扰素， 为长效干扰素，每周给药一次，副作用减少，疗效及耐受 性提高。乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-a 3~5MU ，每周 三次，4~6个月。部分应答者可延长疗程至12个月。约 40%的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答。完全应答的指 标是谷丙转氨酶(ALT)正常，HBV-DNA阴性，HbeAg阴性， 抗-HBe阳转。完全应答并不意味着病毒彻底消除，10%～ 20%的患者在1年内病情可再活动，对再活动或复发病人再 次给予IFN-a治疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌 握适应症，在HbeAg阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才 可能达较好的效果。 •