中药复方指征药代动力学的深入思考

功效的指征性物质基础研究，负责人：刘建勋；科学技术部国家科技重大新药创制专项（2009ZX09031-005-007）：中药药效评价研究平台， 负责人：刘建勋。
＊＊ 通讯作者：刘建勋，本刊编委，研究员，主要研究方向：从事中药药理研究，Tel：010-62874049，E-mail：liujx0324@sina.com。
在困难；第 二，忽略了 中药复 方 进 入 生 理 状 态 下 的
收稿日期：2012-02-07 修回日期：2012-05-15
动 物 机 体 与 进 入 病 理 状 态 的 动 物 机 体 ，其 体 内 过 程
＊ 国家自然基金项目（81102795）：中药复方指征药代动力学的深入研究，负责人：林力；国家自然基金重点项目（30830118）：有效中药复方
过渡到组分配伍或成分配伍，这已经成为中医药现 推动，我们认为目前制约中药复方功效物质基础研
代化研究的重点和热点。
究的主要 因素有如 下几方面：第 一 ，由 于 中 药 复 方
中药复方都有其特定功效，与功效相关的物质 化学成分过于复杂，目前还难以做到完全提取、分
基础研究目前存在许多不同的观点，如全成分论、 离和鉴定，甚至与功效相关的有效成分的确定亦存
PD）的深入研究，不仅可以明确复方 作用的物质 基 大学者[3~5]在继承中医药传统理论的基 础上进行了
础，揭示其 配伍的科学 内涵，而 且 能 为 临 床 用 药 提 不懈的努力 ，取得了丰 硕的成 果 ，但 是 技 术 并 没 像
供更合理的方向，并有望将中医从传统的饮片配伍 人们 预 期 的 那 样 为 中 药 复 方 的 研 究 带 来 革 命 性 的
1. 假说的理论基础 该 假 说 是 建 立 在 控 制 论“ 黑 箱 理 论 ”的 基 础 上 ， 它是将药物在体内的作用机制这一过程当作黑箱，
在 未 了 解 系 统 内 部 结 构 和 运 动 细 节 的 情 况 下 ，依 靠 系统的输入和输出来考察系统的整体功能和推测 其结构的一种方法。作为现代科学研究复杂大系统 的 有 效 工 具 ，黑 箱 方 法 在 研 究 具 有 高 度 组 织 性 的 生 命 系 统 中 具 有 独 特 的 作 用 。 尤 其 值 得 重 视 的 是 ，黑 箱 方 法 几 乎 可 以 作 为 科 学 认 识 的 起 点 ，因 为 所 有 科 学问题都是作为黑箱问题开始的，随着研究的深 入，研究对象的某些性质和特征逐渐被揭示出来， 人们的认识便前进了一步。这时黑箱变成了灰箱。 认 识 过 程 不 断 深 化 ，研 究 对 象 的 本 质 规 律 最 终 被 揭 示出 来，人们对 事物的特征 、功能、结构、作 用方 式 等有了全面的认识，灰箱也就变成了白箱。所以，黑 箱方法有重 要的认识论 意 义 ，由 黑 箱 到 灰 箱 、再 到 白箱的转化，就是认识的不断深化过程。
一、课题假说
中 药 复 方 功 效 依 赖 其 特 有 的 物 质 基 础 ，这 种 物 质 基 础 分 别 由 不 同 指 征 成 分（活 性 组 分）所 体 现 ，整 合、分析药理 作用与指征 成 分 的 对 应 关 系 ，即 有 可 能阐释中药（复方）的功效及其物质基础。中药复方 指征药代 动 力 学（Indicated Pharmacokinetics of Tra－ ditional Chinese Medicine），是以复方在体内发挥作 用 的 机 制 为 黑 箱 系 统 ，将 各 成 分 的 药 代 动 力 学 数 据 为 该 系 统 的 输 入 ，多 指 标 的 药 效 动 力 学 产 生 相 应 变 化 的 数 据 为 输 出 ，通 过 定 量 描 述 成 分 和 药 效 并 结 合 适当的数学方法来分析和研究其间的关系和规律。 需 要 注 意 的 是 ，假 说 中 的“ 指 征 成 分 ”是 指 在 某 一 药 效 指 标 下 所 有 的 起 效 成 分 ，中 药 复 方 指 征 药 代 动 力 学就是确定和研究这些指征成分在体内的动力学 过程。
2. 假说的专业基础 将 黑 箱 方 法 用 于 中 药 复 方 的 研 究 ，是 将 复 方 在 体 内 发 挥 作 用 的 复 杂 机 制 作 为 黑 箱 系 统 ，药 物 吸 收 入 血 后 成 分 的 经 时 变 化 作 为 输 入 端 ，通 过 药 物 成 分 作用而产生的药理效应作为输出端。上述黑箱系统 必须满足以下专业假说： 首 先 ，除 治 疗 胃 肠 疾 病 外 ，绝 大 部 分 口 服 给 药 的 中 药 复 方 的 有 效 成 分 都 是 能 够 吸 收 入 血 的 ，产 生 药效的强度与血中有效成分的量密切相关。 其 次 ， 虽 然 只 有 吸 收 入 血 的 成 分 才 能 起 效 ，但 并 不 是 所 有 吸 收 入 血 的 成 分 能 起 效 ，因 此 有 必 要 明
＊ http://www.jpkc.sdu.edu.cn/yxjc/jn/9/1-05.htm. 1563 〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕
世界科学技术—中医药现代化★专题讨论（二）：中药复方药代动力学研究思路的探讨
世界科学技术—中医药现代化★专题讨论（二）：中药复方药代动力学研究思路的探讨
本文经编委遴选，英文版将通过 ScienceDirect 全球发行。
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中药复方指征药代动力学的深入思考＊
□刘建勋＊＊ 林 力 张 颖 李欣志 林成仁 付建华
（中国中医科学院西苑医院实验研究中心 北京 100091）
摘 要：基于药效的中药复方物质基础研究是中药现代研究的关键科学问题之一。本文在前期工 作的基础上提出了“中药复方指征药代动力学”概念，并对其科学内涵、研究思路和方法做了深入阐 述，并在数据处理分析这一核心问题上提出了解决关键，这为中药复方的 PK-PD 研究提供了一个新 的方法，对阐明复方物质基础和方剂配伍规律具有重要意义。
关键词：中药复方 指征药代动力学 PK-PD doi: 10.3969/j.issn.1674-3849.2012.03.004
中 药 复 方 是 一 个 由 多 种 药 物（化 学 成 分）组 成 多成分论、有限成分论等等。本课题组[2]认为中药复
的 复 杂 系 统 ，而 干 预 对 象（人 体 或 动 物）是 自 然 形 方本身所含的化学 成 分 是 固 定 的 、绝 对 的 ，但 其 药
黑箱理论研究的出发点在于自然界中没有孤 立 的 事 物 ，任 何 事 物 间 都 是 相 互 联 系 、相 互 作 用 的 ， 所 以 即 使 我 们 不 清 楚“ 黑 箱 ”的 内 部 机 制 ，只 要 这 个 系 统 在 同 样 的 输 入 作 用 下 它 的 输 出 相 同 或 相 似 ，那 么 只 注 意 到 它 对 于 信 息 刺 激 做 出 如 何 的 反 应 ，注 意 到它的输入－输出关系，就可对其进行研究。事实上 很 早 以 前 人 们 为 了 研 究 黑 箱 这 类 认 识 对 象 ，就 不 自 觉 地 采 取 了“ 黑 箱 方 法 ”的 一 些 基 本 原 则 ：不 打 开 黑 箱，而是 利用外部观 测，考 察 对 象 与 周 围 环 境 的 相 互 联 系 来 了 解 黑 箱 的 特 征 和 功 能 ，猜 测 其 内 部 构 造 和机理。中医临床诊断中“望、闻、切、问”的应用，就 是 黑 箱 理 论 典 型 的 事 例 。在 现 代 生 物 医 学 领 域 中 阿 根廷人 Bernarado Alberto Houssay ＊也 是 利 用 了 “ 黑 箱 ”的 原 理 发 现 了 脑 下 垂 体 激 素 在 糖 代 谢 中 的 作 用 获得了诺贝尔医学奖。
确入血成分的有效性。 再 次 ，中 药 复 方 发 挥 疗 效 具 有 多 成 分 、多 环 节 、
多靶点的特点，某一化学成分可能作用于多个药 效指标，某一 药效指标 亦可 能 由 多 个 成 分 所 贡 献 ， 两者之间的这种相关性可以通过数据分析处理来 获得。
最 后 ，如 果 中 药 复 方 和 动 物 模 型 固 定 ，血 药 浓 度和药理效应具有重复可测性。
本课题组在近年来针对上述问题进行了大量 的 探 索 性 研 究 ，已 初 见 成 效 ：我 们 率 先 提 出“ 指 征 药 物 代 谢 动 力 学 ”的 概 念 [ 7] ，选 择 功 效 确 切 的 有 效 中 药 复方— ——双参通冠方（由人参、丹参、元胡 3 味药的 有 效 组 分 配 伍 组 成 ， 主 要 治 疗 冠 心 病 气 虚 血 瘀 证） 为 切 入 点 ，通 过 多 学 科 交 叉 ，运 用 现 代 科 学 技 术 ，基 于中药 自身特点 ，以中药化 学 为 基 础 ，以 中 药 药 理 为核心，以中药药代为桥梁 ，形成化学-药 理-药代 “ 三 位 一 体 ”的 研 究 模 式 ，对 该 复 方 的 入 血 药 效 成 分 和 药 理 作 用 进 行 了 探 讨 ，对 其 益 气 活 血 功 效 及 其 配 伍规律进行初步揭示。本文主要对中药复方指征药 代 动 力 学 概 念 的 科 学 内 涵 、研 究 思 路 和 方 法 做 了 深 入 阐 述 ，并 对 数 据 分 析 处 理 这 一 核 心 问 题 上 提 出 了 解 决 关 键 ，有 关 实 验 和 数 据 分 析 处 理 将 另 文 发 表 。
二、研究思路
1. 确定研究系统 中药复方指征药代动力学，就是通过对复方 PK-PD 研究来探讨中药 复方的物 质基础和作用机 制，由于 复方具有多 种药理 作 用 ，每 种 药 理 作 用 通 常是由多种有效成分通过多个靶点、多种作用引 起 ，机 制 复 杂 ，目 前 难 以 明 确 ，因 此 我 们 就 将 血 中 成 分如何作用机体产生疗效这一过程设定为黑箱系 统 ，重 点 探 讨 作 用 于 这 一 黑 箱 的 化 学 成 分 与 药 效 之 间的关系。 2. 确定输入输出变量 对于黑箱系统，选择的输入指标必须是变量， 这 样 才 能 观 察 输 出 结 果 与 输 入 的 关 系 ，本 课 题 选 择 入血成分浓度的经时变化作为黑箱系统的输入端， 这 是 因 为 多 数 情 况 下 ，口 服 中 药 有 效 成 分 需 要 被 吸 收入血到相应靶点后才能发挥药效作用。考虑到中 药 复 方 作 用 机 制 的 复 杂 性 ，在 生 物 活 性 成 分 还 未 阐 明的情况 下，对中药 进行“全成分 ”的分析，是体 现 中 药 整 体 观 的 权 宜 策 略 。 但 需 要 注 意 的 是 ，根 据 中 药 复 方 成 分 复 杂 含 量 低 的 特 点 ，“ 全 成 分 ”的 研 究 中 应 该 变 模 糊 判 断 为 量 化 评 价 ，应 尽 可 能 采 用 高 灵 敏 检测分析技术对待测成分进行定量方法学的研究， 这样才能减少实验误差保证数据分析的可靠性。如 本课题对双参通冠方的研究中，应用 LC-MS/MS 从 复 方 中 共 鉴 定 了 16 个 可 吸 收 入 血 的 原 型 成 分 ，并 分别建立了血浆中的定量方法学。 输 出 变 量 的 选 择 必 须 是 对 输 入 变 量 敏 感 、可 定 量 分 析 的 指 标 ，并 且 得 到 的 数 据 应 该 是 一 个 时 间 的 函数。由于药物进入体内发挥作用的机制尚不清 楚 ，进 行 具 体 某 一 受 体 或 靶 器 官 的 药 效 动 力 学 研 究 不 能 全 面 反 应 复 方 的 作 用 ，这 就 需 要 根 据 复 方 对 症 设计尽可能多的药理指标。如本课题研究的双参通 冠方，实验设计了 24 个经时指标和 3 个终点指标
及作用机制研究引起世界学者的兴趣[1]。作为中医 合，具体问题具 体分析；凡是 能治疗中医 的“证”或
药体系的精髓，对中药复方进行药代动力学（Phar－ 西 医 的“ 病 ”的 化 学 成 分 就 是中药复方作 用的物质
macokinetics，PK）- 药 效 动 力 学（Pharmacodynamics， 基础。目前在中药复方功效物质基础研究方面，广
成、由 多种要素组 合而成的复 杂 生 物 体 ，两 个 系 统 效成分是变 化的、相对 的，因 此 要 以 动 态 的 观 点 结
相互交织和影响，使中药复方的研究充满复杂性。 合中药复方具体的应用环境来认识其功效。对中
因为中药复方对疾病特殊的治疗作用，其作用规律 药复 方 物 质 基 础 的 研 究 必 须 与 其 特 定 功 效 紧 密 结
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2012 第十四卷 第三期 ★Vol.14 No.3
是不一致的事实[6]；第三，由于中药化学 -中药药代 学-中药药理学三方研究技术在中药复方研究中的 交 叉 不 够 ，使 得 对 所 研 究 复 方 的 物 质 基 础 变 化 与 配 伍、药 效之间的内 在关系认 识 不 清 ，复 方 有 效 成 分 的确证比较困难，严重阻碍复方功效机制的阐明； 第四，药代药 效实验结果 分 析 研 究 不 够 ，难 以 从 挖 掘出有效数据。