有机合成方法大全

第一章卤化与卤置换反应
向有机化合物分子引入卤素的方法有三种，即取代卤化、加成卤化和置换卤化。

得到卤化物的目的有两个：一个是为了得到性能更优异的产品；另一目的是可以通过进一步转换，制备其它中间体产品。

根据引入卤原子的不同，可分为氟化、氯化、溴化和碘化。

1．1醇羟基的卤化
1．1．1用DAST制备氟化物
5-bromo-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-fluoro-4,5,6,7-
tetrahydro-2H-isoindole-1,3-dione
分子式C14H9BrClF2NO2摩尔质量376.58合成反应式
操作过程
向250mL反应瓶内，加入原料1g，加入20mL的DMSO使固体溶解，用冰浴
降温至0℃，搅拌下滴加入0.4mL的DAST，于0℃反应2小时，缓慢升温至室温反应1小时，向反应液内加入50g冰水。

用EA萃取，减压浓缩干，过硅胶柱分离得白色固体0.8g，收率：80%
参考文献
1．W.Ros enbrook,D.A.Riley,vley;T etrahedron Lett.,1985,36,3-4
2．K.C.Nicolaou,J.L.Randall,G.T.Furst;J.Am.Chem.Soc.,1985,107,5556-5558 1．1．2用氟化氢制备氟化物
2-(4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine
分子式C10H13FN2摩尔质量180.22
合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入原料0.5g，用液氮降温至-70℃，加入无水氟化氢5g，搅拌下加下2g四氟化硫，于-70℃反应3小时，缓慢升温至室温使低沸物逸出，将反应液倾倒入100g冰水中。

用2mol/L的NaOH水溶液调到碱性，用DCM萃取，油层再用2mol/L的盐酸反萃取。

酸水溶液减压浓缩干后得黄色固体0.7g，将此粗品溶于饱和碳酸钠水溶液，用EA萃取3遍。

过硅胶柱分离得无色固体0.4g，收率：89%
参考文献
1．WO1998/25924,PCT/GB97/03054.1998.6.18
1．1．3用氯化亚砜制备
ethyl2-chloro-3-(3-chloropropylcarbamoyl)-4-(methylsulfonyl)benzoate
分子式C14H17Cl2NO5S摩尔质量382.26合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入7g原料，搅拌下滴加入10mL氯化亚砜。

于室温反应6小时，加入50mL的DCM减压浓缩干，将残余物溶于20mL的DCM，加入100mL 环己烷，过滤出沉淀，得产品7g，收率：95%
1．1．4用草酰氯制备
3-chloro-2-(2-chloro-4-(methylsulfonyl)benzoyl)cyclohexanone
分子式C14H14Cl2O4S摩尔质量349.23合成反应式
操作过程
向50mL反应瓶内，加入355mg原料，加入DCM10mL，搅拌下加入5mL草酰氯。

于室温反应30分钟，之后升温回流反应1小时，减压浓缩干，向残余物内加入石油醚，过滤，得产品360mg，收率：96%
参考文献
1．JP10/109972,1998
1．1．5用磺酰氯制备
(3-chloropentyl)(2,5-dimethylphenyl)sulfane
分子式C13H19ClS摩尔质量242.81
合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，投入10g原料，加入1，2-二氯乙烷30mL将原料溶解，搅拌下滴加入5mL磺酰氯。

于室温反应30分钟，之后升温至60℃反应2小时，TLC点板跟踪反应（EA/PE=1:5）,反应完后，减压浓缩干，向残余物内加入DCM30mL，用饱和NaHCO3水溶液洗两次，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得产品10.8g，收率：100%
参考文献
1．Idametsu Kosan.,US5607898
1．1．6用三聚氯氰制备
(1S,2S,5S)-2-(chloromethyl)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptane
分子式C10H17Cl摩尔质量172.69合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入2mL的DMF和1.83g的三聚氯氰，此混合物在25℃
搅拌至三聚氯氰完全溶解，在搅拌下加入25mL的DCM，于室温加入1.46g的原料，室温搅拌反应4小时，用TLC点板跟踪反应，反应完后，向反应液内加入20mL的水，分出有机相，并用饱和的碳酸钠水溶液洗一次，1N的稀盐酸洗一次，饱和的盐水洗一次，干燥，减压浓缩干，得纯产品1.6g，收率：97%
参考文献
1．Lidia De Luca,Giampaolo Giacomelli,and Andrea Porcheddu,Org.Lett.,4,553-555, 2002
1．1．7用氯化铋制备
chlorocyclohexane
分子式C6H11Cl摩尔质量119合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，投入1.25g的原料，加入50mL的四氯化炭，通入氮气保护，搅拌下加入3.95g的氯化铋。

升温回流反应10分钟，GC检测跟踪反应至原料消失,反应完后，过滤，滤液减压浓缩干，得产品1.48g，沸点：141-143℃，收率：100%
其它反应
参考文献
1．Boyer,Bemard;Keramane,EI Mehdi;Montero,Jean-Louis and Roque,Jean-Pierre;
Synthetic Communications;1998,28:10,1737-1741
6-bromohexanoic acid
分子式C6H11BrO2摩尔质量195.05合成反应式
操作过程
向250mL反应瓶内，投入30g羟基己酸，搅拌下滴加入70g(48％)氢溴酸。

之后慢速滴加浓硫酸10g，在100℃反应2小时，降至室温，移到分液漏斗，分出上层油层，冷冻结晶12小时，过滤，得产品结晶15g，黄色块状结晶。

熔点:33－35℃，沸点：165－170℃/18mmHg，收率：34%
1-Chlorobutane
分子式C4H9Cl摩尔质量92.57合成反应式
操作过程
在500mL烧瓶内，投入142g(36％)的浓盐酸，搅拌下加入204g氯化锌及74g 正丁醇，缓慢升温至回流，回流反应1小时后，开始常压蒸馏收集氯代正丁烷，当温度达到135℃时，停止蒸馏，降温，向馏出液内加入5g碳酸氢钠固体调其PH～7，加入无水硫酸钠干燥后，得氯代正丁烷78g，无色易燃液体，沸点：78.4℃，熔点:-122.8℃，收率：84%
其它反应
参考文献
1．Windholz Martha ed.The Merck Index.11th ed.,1988.287;2738
2．V ogel Arthur.Textbook of Practical Organic Chemistry,4th ed.,1978.384
1-bromo-2-ethoxyethane
分子式C4H9BrO摩尔质量153.02合成反应式
操作过程
向250mL反应瓶内，加入63g乙二醇单乙醚，搅拌下滴加入60g三溴化膦。

之后升温回流反应2小时，开始常压蒸馏，收集150℃以下的馏份，移到分液漏斗，水洗三次，用无水氯化钙干燥，过滤，母液分馏，收集149-150℃/750mmHg馏份,得产品67g，无色透明液体，收率：62.5%
1．1．10用卤素和红磷制备
1-bromononane
分子式C9H19Br摩尔质量207.15合成反应式
操作过程
向500mL反应瓶内，加入72g正壬醇，加入3.5g赤磷，加热混合物至250℃，在搅拌下滴加入44g溴素，滴加完后，冷却混合物到室温，以水稀释，加入100mL 乙醚，过滤掉过量的赤磷，分出醚层，用10%的硫代硫酸钠溶液和水洗涤，无水碳酸钾干燥，减压浓缩至干，残余物色谱柱分离，得产品83g，收率：80%
参考文献
1．V ogel Arthur.Textbook of Practical Organic Chemistry,4th ed.London:Longman Group Limited,1978.391
1．1．11用四卤化物制备
((2S,3S,8R,Z)-8-((S)-1-bromopropyl)-2-((tert-butyldimethylsilyloxy)methyl)-3,4, 7,8-tetrahydro-2H-oxocin-3-yloxy)(tert-butyl)dimethylsilane
分子式C23H47BrO3Si2摩尔质量507.69合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入976mg的原料和1.46g四溴化碳，此混合物用26mL 苯溶解，在搅拌下于室温滴加入3.9mL三辛基膦，滴加完后，于室温反应30分钟，升温至70℃保温反应1小时，TLC（EA/PE=1:5）点板跟踪反应终点，冷却到室温，减压浓缩至干，残余物色谱柱分离，得产品980mg，收率：88%
注：三辛基膦可用三苯基膦代替，反应完后加入戊烷使三苯基氧膦沉淀。

其它反应
参考文献
1．M.T.Crimmins,E.A.Tabet;J.Am.Chem.Soc.,2000,122,5473-5476
2．R.Appel;Angew.Chem.,1975,87,863-874
3．Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1975,14,801-812
4．rock,Solvomercuration/Demercuration Reactions in organic Synthesis,Springer, Berlin,1986
5．J.Ishikara,Y.Shimada,N.Kanoh,Y.Takasugi,A.Fukuzawa,A.Thurai,T etrahedron, 1997,53,8371-8382
1．1．12用乙酰氯或乙酰溴制备
(1R,2S)-ethyl2-(benzoyloxy)-1-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate
分子式C19H17BrO4摩尔质量389.24合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入50mL的DCM和3.26g的原料，用液氮降温至-15℃，滴加入乙酰溴1.35g溶于5mL的DCM的溶液，并于此温度搅拌反应3小时，再滴加入乙酰溴0.5g溶于5mL的DCM的溶液，继续在-15℃反应1小时，撤去液氮浴自然升温到室温，反应完后，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离纯化，得产品2.8g，收率：72%
参考文献
1．Luciano Barboni and Catia Lambertucci;J.Med.Chem.,2001,44(10),1576-1587 1．1．13用四溴化钛制备
(2S,3R(3S))-methyl3-bromo-2-hydroxy-3-phenylpropanoate
分子式C10H11BrO3摩尔质量259.1合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入5mL的DCM和167mg的原料，加入0.5mL的HMPA，用液氮降温至-78℃，加入380mg的四溴化钛，并于此温度搅拌反应3小时，在-10℃反应1小时，反应完后，向反应液内加入水和氯仿，有机相用水洗二次，饱和盐水洗一次，干燥，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离纯化，得产品200mg，产品A收率：82%，A和B的区分：A1H NMR（CDCl3）δ7.42-7.47(m,2H,Ar-H),7.30-7.35 (m,3H,Ar-H),5.27(d,J=4.5Hz,1H,3-H),4.71(dd,J=4.5,6.6Hz,1H,2-H),3.74(s,3H,COOMe), 2.97(d,J=6.6Hz,1H,D2Oexchangeable,2-OH);MS(FAB)m/z259(MH*+2,1);IR(nujol)V max35 00,3380,1735,1715,1450,1100cm-1B1H NMR（CDCl3）δ7.50-7.63(m,2H,Ar-H),7.30-7.39 (m,3H,Ar-H),5.39(d,J=2.5Hz,1H,3-H),4.49(m,1H,2-H),3.86(s,3H,COOMe),3.33(brd,J=7.3H z,1H,D2O exchangeable,2-OH);
参考文献
1．Tetsuo Yamanuchi,Naoyuki Harada,Kunihiko Ozaki,Masahito Hayashi,Hiroaki Arakawa and Tomiki Hashiyama;T etrahedron,55(1999),1005-1016
1．1．14用三苯基膦卤盐制备
tert-butyl(2-((1R,2R,5S,8aS)-5-(3-iodopropyl)-1,2,5-trimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oct ahydronaphthalen-1-yl)ethoxy)diphenylsilane
分子式C34H49IOSi摩尔质量628.74合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入干燥的DCM10mL，冰浴降温到0℃，加入三苯基膦329mg，咪唑128mg，之后分批加入碘255mg，升至室温搅拌反应10分钟，搅拌下滴加入130mg原料溶于5mL DCM的溶液。

于室温反应30分钟，之后加入水20mL 和乙醚50mL，有机相用亚硫酸钠水溶液洗一次，稀释的双氧水溶液洗一次，水洗一次，向有机层加入50mL正己烷，有机相干燥，过滤，减压浓缩干，过柱分离，得产品153mg，油状物，收率：89%
注：三苯基膦卤盐包括：二溴化三苯基膦和二碘化三苯基膦.
其它反应
参考文献
1．Prakash,S.Saleh,I.A.Blair;T etrahedron Lett.,1989,30,19-22.
2．P.J.Garegg,B.Samuelsson;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1980,2866-2869 3．Soda.,EP0949261,1999
4．Richard S.Monson,Advanced Organic Synthesis:methods and T echniques,Academic Press,Inc,1971,45-47
1．1．15用磺酸酯制备
(R,7E,9E)-13-iodo-4-methoxy-7-methyltrideca-1,7,9-triene
分子式C15H25IO摩尔质量348.26合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入原料238mg，加入DCM20mL，用冰浴降温至0℃，搅拌下加入0.11g TEA，缓慢滴加入115mg MsCl溶于5mL DCM的溶液，于0℃反应1小时，缓慢升温至室温反应过夜，向反应液内加入50g冰水。

并用水洗涤2次，干燥，减压浓缩干，得中间体产品300mg,此产品溶于丙酮20mL加入50mL反应瓶内，投入碘化钠284mg，于室温反应12小时，过滤，母液减压浓缩干，硅胶色谱柱分离，得产品323mg，总收率为93%
注：甲磺酰氯和三乙胺可以用对甲苯磺酰氯和吡啶代替。

其它反应
参考文献
1．H.Finkelstein;Ber.Dtsch.Chem.Ges.,1910,43,1528-1532
2．F.L.M.Pattison and J.J.Norman;J.Am.Chem.Soc.,79,2311(1959)
1．1．16用亚磷酸酯制备
1-iodopropan-2-ol
分子式C3H7IO摩尔质量185.99合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入50mL的氯仿和25.6g的亚磷酸三（二丙醇）酯，在搅拌下加入N-碘乙基邻苯二甲酰亚胺30.5g，室温搅拌反应1小时，升温回流反应2小时，用TLC点板跟踪反应至N-碘乙基邻苯二甲酰亚胺反应完全，反应完后，降至室温，过滤，滤饼用氯仿洗涤，滤液用水洗三次，干燥，减压浓缩干，得纯产品15g，收率：80%
参考文献
1．B.E.Maryanoff,A.B.Reitz,Chem.Rev.;1989,89,863-927
1．1．17用氯化铁催化还原卤化羰基
(iodomethyl)benzene
分子式C7H7I摩尔质量218合成反应式
操作过程
向50mL反应瓶内，加入20mL的乙腈和1.06g的苯甲醛，在搅拌下加入无水氯化铁0.081g，再加入3.45g的甲基二氯硅烷和4.5g的碘化钠，在氮气保护下，升温回流反应2小时，用TLC点板跟踪反应完全，降至室温，滴加入20mL的2N稀盐酸，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水和碳酸钠溶液各洗两次，干燥，减压浓缩干，过硅胶柱分离纯化，得纯产品2.05g，收率：94%
其它反应
参考文献
1．盛春荠，李志芳，杨成军，来国桥，邱化玉；Chinese Journal of Organic Chemistry, V ol.28,2008,No.3,515-520
1．2苯环上的卤化
1．2．1用四氟化氙制备氟化物
1-fluoro-4-methoxybenzene
分子式C7H7FO摩尔质量126.13合成反应式
操作过程
在100mL反应瓶中加入2.1g的苯甲醚，用液氮浴降温至-90℃，加入0.577g的四氟化氙，并于-90℃搅拌反应3小时，缓慢升温至-78℃蒸馏出低沸物，并缓慢升温至室温敞口搅拌1小时，残余物过硅胶柱分离，得产品0.37g，无色液体，收率：15%
参考文献
1．T.C.Shieh,Eugene D.Feit,C.L.Chernick,and N.C.Yang;.Chem.,V ol.35,No.
12,1970
1．2．2用氟氧基三氟甲烷制备氟化物
1-fluoro-4-methoxybenzene
分子式C7H7FO摩尔质量126.13合成反应式
操作过程
在100mL反应瓶中加入1.95g的无水苯和80mL的三氯氟甲烷，用液氮浴降温至-78℃，打开高压汞灯（220V，250W），在光照下于1小时内通入2.1g的氟氧基三氟甲烷气体，并于-78℃光照搅拌反应30分钟，缓慢升至室温搅拌1小时，反应液经常压蒸馏，收集沸点82-83℃的馏份，得产品1.56g，无色液体，收率：65%，残余物经过柱分离可得三氟甲氧基苯0.4g，收率：10%
参考文献
1．John C.Gilbert,James R.Butler;J.Am.Chem.Soc.,1970,7494-7495
1．2．3用氟化氢和二甲胺基重氮制备氟化物
1,5-dichloro-2-fluoro-4-methylbenzene
分子式C7H5Cl2F摩尔质量179
合成反应式
操作过程
原料的制备请参考第三章
向2000mL高压反应釜内加入900mL的无水氢氟酸，用液氮浴降温至-10℃，控制温度在0-10℃，分批小心的加入610g的原料，密封反应釜，并于130-140℃/2.5MPa下搅拌反应4小时，降至室温，室温下减压蒸馏除去氢氟酸，残余物减压蒸馏，收集沸点75℃/1.4KPa的馏份，得产品365g，黄色结晶，熔点：23℃，收率：77.7%
参考文献
1．Erich Klauke;Klaus Grohe;US4439620A1,1984
1．2．4用磺酰氯制备
2-chloro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenol
分子式C11H13ClO2摩尔质量212.67合成反应式
操作过程
在500mL反应瓶中加入14.1g原料和40mL的四氯化碳，于室温下开始滴加10 mL磺酰氯，滴完后，滴加两滴二异丁基胺，保温反应大约1小时，TLC点板反应完后，搅拌下滴加入20mL水，分出有机相，并用碳酸氢钠水溶液洗一次，饱和盐水洗一次，有机相干燥，减压浓缩干，得产品6.4g，固体，熔点：123-125℃，收率：38%
参考文献
1．Deutsches Pantentamt,DE19762625016,C07D309/06,1976.12.23
2．Akiko Shimbashi and Shigeru Nishiyama,Tetrahedron Letters,48(2007),1545-1548 3．H.Koyama et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,15(2005),3347-3351
1．2．5用次氯酸叔丁酯制备
4-chloro-6-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-amine
分子式C10H11ClFNO摩尔质量215.65合成反应式
操作过程
在1000mL反应瓶中加入39.3g的原料和750mL的乙醚，搅拌溶解后，冰盐浴降温至-5℃，控温10℃以下快速滴加入23.5g的次氯酸叔丁酯，滴完后，冷却到0-5℃搅拌反应20分钟，再补加入6.4g的次氯酸叔丁酯继续反应2小时，TLC点板反应完后，滴加入400mL水和100mL的10%氢氧化钠水溶液，分出乙醚相，水相用乙醚萃取，干燥，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离，得产品40.2g，收率：86%
其它反应
参考文献
1．Philip C.Bulman Page et al.,.Chem.,2000,65,4204-4207
2．US5521147
1．2．6用叔丁基锂和六氯乙烷制备
2-(2-chlorophenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole
分子式C11H12ClNO摩尔质量210合成反应式
在100mL反应瓶中加入11.1mL的1.3M的叔丁基锂正己烷溶液，液氮降温至-78℃，氮气保护下滴加入2.19g的原料溶于10mL无水甲苯的溶液，搅拌30分钟后，开始滴加8.6g的六氯乙烷溶于20mL无水甲苯的溶液，滴完后，缓慢升至室温，搅拌反应40分钟后，将反应液倒入100mL饱和的氯化铵水溶液内，并用甲苯萃取，干燥，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离，得产品1.5g，收率：58%
参考文献
1．Burgos,A.;Herbert,J.M.;Simpson,I.;pd.Radiopharm.,2000,43, 891-898
1．2．7用液溴制备
p-Bromochlorobenzene
分子式C6H4BrCl摩尔质量191.46合成反应式
操作过程
向250mL反应瓶内，加入56g氯苯和28g铁粉，此混合物加热至80℃，在搅拌下滴加入84g液溴，滴加完后，于95℃反应3小时，冷却到室温，倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗，得到的粗品用乙醇重结晶，得产品53g，白色针状结晶，收率：55%
其它反应
1．樊能廷;有机合成单元过程实验，北京：北京理工大学教材科，1988.37
2．D.B.Gotchev,ins,Tetrahedron,60(2004)11751–11758
3．Macor,J.E.;Wythes,M.J.;US5545644
1．2．7用NBS或NCS制备
4-bromo-2-chloro-3-(trifluoromethyl)benzenamine
分子式C7H4BrClF3N摩尔质量274.47合成反应式
操作过程
向500mL反应瓶内，加入25g原料和100mL的DMF，室温下滴加24.9g的NBS溶于100mL的DMF的溶液，此混合物于室温反应4.5小时，倒入冰水中，分出下层油状物，水相用DCM萃取，萃取液用水洗，萃取液与分出的油合并，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩干，残余物蒸馏，收集88-94℃/400Pa,得产品27.4g，桔黄色油状物，收率：78%
参考文献
1．5856274.1999.1.5
1-bromo-2-chloro-3,5-dinitrobenzene
分子式C6H2BrClN2O4摩尔质量281.45合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入13.4g原料和30mL的浓硫酸，油浴升温至60℃，分批加入14.13g的NBS，此混合物于60℃反应2小时，TLC点板跟踪反应终点，反应完后，倾倒入100g的碎冰中，过滤，水洗，正己烷洗，干燥，得产品15.5g，亮黄色针状结晶，收率：84%
参考文献
1．K.Rajesh,M.Somasundaram,R.Saiganesh,and K.K.Balasubramanian;.Chem., 72(2007),5867-5869
1．2．8用氢卤酸和双氧水制备胺基卤化物
2,6-dibromo-4-methylbenzenamine
分子式C7H7Br2N摩尔质量264.95合成反应式
操作过程
向1000mL反应瓶中加入227mL（45％）氢溴酸及200mL水，搅拌下加入50g 对甲苯胺，反应放热，温度升至40-50℃。

于此温度滴加98.5mL双氧水（30%）与200 mL水的混匀溶液，颜色由白色变为浅褐色，最后消失。

降温至30℃以下，过滤，用水洗涤滤饼，得湿品约150g，干燥后得干品120g，可用1:2乙醇重结晶，熔点：72-74℃，收率：96%
1．2．9用卤化锌和卤素制备卤化物
5-bromo-1,2-dihydroacenaphthylene
分子式C12H9Br摩尔质量233.10合成反应式
操作过程
在500mL反应瓶中加入15.5g原料，250mL甲醇及20mL的DMF，升温至回流使物料溶解后，降温至20℃开始滴加18g溴，滴完后，保温反应大约2小时，搅拌下倾入冰水中，过滤出固体，水洗一次，再用1%的氢氧化钠水溶液洗一次，最后水洗至中性。

干燥，得产品23g，固体，收率：98%
1．2．10用特丁基胺催化溴素制备
(E)-2-bromo-6-(5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-methylpent-2-enyl)-
5-methoxy-3-((methoxymethoxy)methyl)-4-methylphenol
分子式C23H39IO5Si摩尔质量550.54合成反应式
操作过程
在50mL反应瓶中加入0.198g的特丁基胺和15mL的甲苯，通入氮气保护，用液氮降温至-25～-30℃，开始滴加溴素0.207g，滴加完后，于-25℃保温反应20分钟，随后降温至-78℃，于此温度下开始滴加0.496g原料溶于5mL甲苯的溶液，滴完后，于4小时内逐渐升温到5℃，于室温反应30分钟，加入40mL的乙酸乙酯，分出有机相，并用水洗，饱和盐水洗，干燥，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离，得产品0.494 g，亮黄色油状物，收率：84%
参考文献
1．Rick L.Danheiser,Stephen K.Gee,and Joseph J.Perez;J.Am.Chem.Soc.,1986,108, 806-810
2．Pearson,D.E.;Wyson,R.D.;Breder,C.V.,.Chem.,1967,32,2358 1．2．11用氟化溴制备溴化物
2-bromo-1-methyl-4-nitrobenzene
分子式C7H6BrNO2摩尔质量216.03合成反应式
操作过程
向250mL反应瓶中加入150mL的三氯氟甲烷和1.5mL的溴素，液氮浴降温至-78℃，向液面以下通入氮气稀释的氟气至红色消失，得到亮黄色的氟化溴溶液，滴加入绝对乙醇9mL使氟化溴溶解，加入2.88g的对硝基甲苯，缓慢升温到-40℃，搅拌反应1小时，TLC点板跟踪反应至终点，倒入500mL的稀硫代硫酸钠水溶液，分出有机层，并用水洗，碳酸氢钠水溶液洗至中性，干燥，减压浓缩干，得产品4.44g，收率98%
参考文献
1．Shlomo Rozen,Michael Brand,and Rami Lidor;.Chem.,Vol.53,23(1988), 5545-5547
1．2．12用TMP和卤素制备苯环上的卤化物
2-(2,3-difluoro-4-iodophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolane
分子式C10H9F2IO2摩尔质量326
合成反应式
操作过程
向500mL反应瓶内，通入氮气保护，加入20mL的正丁基锂(2.5mol/L)和60mL 的干燥重蒸的无水四氢呋喃,用液氮降温至-78℃，滴加入7.13g无水2,2,6,6-四甲基
哌啶溶于20mL的无水四氢呋喃的溶液，滴加完后，于-78℃保温反应30分钟，开始滴加入10g的原料溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，并于此温度搅拌反应1小时，滴加入30g的碘或溴素溶于30mL无水四氢呋喃的溶液，搅拌反应1.5小时，缓慢升温至室温搅拌反应1小时，滴加入50mL饱和的亚硫酸钠水溶液，分出有机层，水层用EA萃取，合并有机相，并用饱和的食盐水洗，干燥，减压浓缩干，得油状物14.8g，收率：90%
其它反应
参考文献
1．WO2006047415,PCT/US2005/038182
2．V.P.Kashparova,E.Sh.Kagan,I.Yu.Zhukova,and E.P.Ivakhnenko;Russian Journal of Applied Chemistry,V ol.77,No.6,2004,964-967
1．2．13用i-Bu3Al(TMP)Li和碘制备苯环上的碘代物
2-iodobenzonitrile
分子式C7H4IN摩尔质量229.02合成反应式
操作过程
A：制备i-Bu3Al(TMP)Li
向100mL反应瓶内，加入无水2,2,6,6-四甲基哌啶3.1g和无水四氢呋喃10mL，用液氮降温至-50℃，通入氮气保护，滴加入8.8mL正丁基锂(2.5mol/L),滴加完后，于-50℃保温反应1小时，于此温度滴加5.6mL的三异丁基铝，保温搅拌反应2小时，备用。

B：碘代反应
向100mL反应瓶内，加入1.03g苯腈和无水四氢呋喃10mL，通入氮气保护，用液氮降温至-78℃，滴加入A制备的锂化物，并于此温度搅拌反应1小时，滴加入2.54 g碘溶于10mL无水四氢呋喃的溶液，搅拌反应1.5小时，缓慢升温至室温搅拌反应1小时，滴加入5mL（2N）稀盐酸水溶液，分出有机层，水层用EA萃取，合并有机层，干燥，减压浓缩干，得纯品2.2g，收率：96%
参考文献
1．Hiroshi Naka,Masanobu Uchiyama,Yotaro Matsumoto;J.Am.Chem.Soc.,2007, 129,1921-1930
1．2．14用BTMA-ICl2制备
2-iodo-4-methyl-6-nitrophenol
分子式C7H6INO3摩尔质量279.03合成反应式
操作过程
1．BTMA-ICl2的制备
在500mL反应瓶中加入16.2g的氯化碘和200mL的DCM，于室温下开始滴加N，
N-二甲基苄胺氯甲烷盐18.6g溶于100mL水的溶液，滴完后，室温反应30分钟，分出有机相，干燥，减压浓缩干，残余物用DCM-Et2O重结晶，得产品30g，亮黄色针
状结晶，熔点：125-126℃。

2．邻硝基-4-甲基-6-碘苯酚的制备
在250mL反应瓶中加入0.81g的邻硝基对甲基苯酚和50mL的DCM和20mL 的甲醇，于室温下加入BTMA盐2.0g和碳酸氢钠3g，并于室温反应6小时，过滤，滤液减压浓缩干，向残余物内加入20mL的碳酸氢钠（5%）水溶液，加入乙醚萃取，有机相干燥，减压浓缩干，得产品1.4g，无色针状结晶，熔点：82-83℃，收率：95%
参考文献
1．Shoji Kajigaeshi,Takaaki Kakinami,Hiromichi Yamasaki,Shizuo Fujisaki,Manabu Kondo,and Tsuyoshi Okamoto;Chemistry Letters,1987,191(11),2109-2112
2．H.Cassebaum,J.Prakt.Chem.,13,147(1961)
3．H.J.Rylance,J.Chem.Soc.,1963,5579
1．2．15用银盐制备碘化物
4-iodo-2,6-dinitrobenzenamine
分子式C6H4IN3O4摩尔质量309.02合成反应式
操作过程
在100mL反应瓶中加入1.83g的原料和3.61g的碘，再加入硫酸银4.37g，加入乙醇30mL，于室温反应18小时，过滤，并用水洗，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离，得产品2.33g，熔点：173-174℃，桔红色固体，收率：75%
参考文献
1．Wolfgang Dohle,Anne Staubitz,and Paul Knochel;Chem.Eur.J.,2003,9,5323-5331 2．I.Sapountzis,P.Knochel,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,9390-9391
3．S.S.Naim,S.K.Singh,S.Sharma,S.Grupta,N.Fatma,R.K.Chatterjee,J.C.Katiyar, Indian J.Chem.Sect.B,1988,27,1106-1109
1．2．16用氯化碘制备碘化物
1-iodo-4-methoxybenzene
分子式C7H7IO摩尔质量234.03合成反应式
操作过程
在500mL反应瓶中加入21g的苯甲醚和150mL的1,2-二氯乙烷，水浴降温，滴加入190.6mL的氯化碘（1mol/L）二氯甲烷溶液，并于22℃搅拌反应2小时，加入100mL的乙醚，加入亚硫酸氢钠水溶液洗二次，碳酸氢钠水溶液洗一次，并用盐水洗一次，有机相干燥，减压浓缩干，残余物过硅胶柱分离，得产品41g，收率：90%
其它反应
参考文献
1．Michael L.Ho,Alison B.Flynn,and William W.Ogilvie;.Chem.,72(2007), 977-983
2．Chen,C.Y.,Lieberman,O.R.,et al;T etrahedron Lett.,1994,35,6981-6984 1．2．17用四氟硼酸二吡啶碘制备碘化物
2-iodo-4-((pyrrolidin-1-ylsulfonyl)methyl)benzenamine
分子式C11H15IN2O2S摩尔质量366合成反应式
操作过程
四氟硼酸二吡啶碘的制备请参考：Barluenga,J.;Rodríguez,M.A.;Campos,P.J.; .Chem.,1990,55,3104-3106.
在100mL反应瓶中加入2.9g的原料和30mL的二氯甲烷，于室温下加入4.6g 的四氟硼酸二吡啶碘，搅拌反应5小时，加入30mL水洗一次，再用0.1N的联二亚硫酸钠水溶液洗二次，有机相干燥，减压浓缩干，残余物经过柱分离，得产品3.5g，收率：80%
参考文献
1．(almotriptan)Bosch,J.;Roca,T.;Armengol,M.;Fernandez-Forner,D.;T etrahedron,
2001,57,1041-1048
1．3杂环上的卤化
1．3．1用NBS或NCS或NIS制备杂环卤化物
methyl2-(2-chloro-5-(3,7-dichloro-5-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]
pyridin-8-yl)-4-fluorophenoxy)acetate
分子式C17H9Cl3F4N2O3摩尔质量471.62合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入0.4g原料和0.3g的NCS再加入15mL氯仿，此混合物回流反应4小时，TLC（MeOH/DCM=1:10）点板跟踪反应终点，反应完后，减压浓缩干，残余物过柱分离,得产品0.23g，白色固体，收率：53%
(3-bromo-1H-indol-7-yl)(phenyl)methanone
分子式C15H10BrNO摩尔质量300.15合成反应式
操作过程
向500mL反应瓶内，加入22.1g原料和155mL的DCM，冰水浴降温至10℃,控温在20℃以下分批加入18.7g的NBS，用约1小时加完，TLC点板反应完后，加入200mL水洗两次，有机层干燥，减压浓缩干，得产品28.7g，经乙醇重结晶，得黄色固体，熔点：145-147℃，收率：95%
注：用NBS，NCS，NIS可选用的溶剂：DCM、DMF、乙腈、氯仿等。

参考文献
1．WO1999/40090，PCT/JP99/00451
2．US4221716
1．3．2用溴素制备
5-(5-bromothiophen-2-yl)-3-(2,6-dichlorophenyl)-1-methyl-1H-1,2,4-triazole
分子式C13H8BrCl2N3S摩尔质量389.10合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入7.5g原料和30mL醋酸，室温下滴加3.9g液溴溶于10mL醋酸的溶液，此混合物于室温反应18小时，升温至95℃保温反应5小时，TLC 点板反应完全后，降到室温，慢慢倾入到200mL饱和碳酸氢钠水溶液内，水相用乙醚萃取，有机相再用水洗一次，干燥，减压浓缩干，残余物过色谱柱分离，得产品5g，白色固体，熔点：130-132℃，收率：53%
参考文献
1．US6262305B1.2001.7.17
1．3．3用吡啶盐卤素制备杂环卤化物
2-(2-(2-bromo-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione
分子式C18H13BrN2O2摩尔质量369.21合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入2.90g原料和氯仿-四氢呋喃混合液（1:1,V/V）20mL，此溶液用液氮降温至-20℃，氮气保护下，控温在-10℃以下分批加入吡啶氢溴酸溴盐3.58g，于此温度搅拌反应5小时后，TLC（MeOH/DCM=1:2）点板跟踪反应终点，反
应完后，加入20mL饱和盐水溶液洗二次，分出有机相，干燥，减压浓缩干，残余物过柱分离,得产品3.5g，白色固体，收率：94%
参考文献
1．Fumio YAMADA,Mayumi TAMURA,Atsuko HASEGAWA,and Masanori SOMEI;
Chem.Pharm.Bull.,50(1),92-99(2002)
2．Nadiya Sydorenko,Craig A.Zificsak,Aleksey I.Gerasyuto and Richard P.Hsung;Org.
Biomol.Chem.,2005,3,2140-2144
1．3．4用氯化碘制备
4-(aminomethyl)-6-tert-butyl-2-iodopyridin-3-ol
分子式C10H15IN2O摩尔质量306.14合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入5.06g原料和30mL水，室温下滴加2.68g氯化碘溶于15mL盐酸（4N）的溶液，此混合物于室温反应18小时，加入100mL水稀释反应液，室温下滴加入12mL氨水（15N）溶液，过滤，水洗，得粗品4.8g，经50%乙醇重结晶,得产品2.74g，类白色结晶，熔点：170-171℃，收率：45%
其它反应
参考文献
1．G.E.Stokker,R.L.Smith,E.J.Cragoe,Jr.,Journal of Medicinal Chemistry,1981,24, 115-117
1．3．5用丁基锂卤素制备杂环卤化物
tert-butyl2-iodo-1H-indole-1-carboxylate
分子式C13H14INO2摩尔质量343.16合成反应式
操作过程
向100mL反应瓶内，加入2.17g原料和20mL无水四氢呋喃，此溶液用液氮降温至-78℃，氮气保护下，控温在-70℃以下滴加入特丁基锂8mL（1.5mol/L），于此温度搅拌反应1小时后，滴加入2.55g碘溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，滴加完后，于-78℃保温反应1小时，缓慢升至室温反应1小时，TLC（EA/PE=1:20）点板跟踪反应终点，反应完后，滴加入5mL饱和氯化铵水溶液，分出上层有机相，水层用DCM 萃取，有机相合并，干燥，减压浓缩干，残余物过柱分离,得产品2.4g，无色的油状物，收率：70%
参考文献
1．S.Roy,G.W.Gribble;Tetrahedron Letters,46(2005),1325-1328
2．Kline,T.;J.Heterocycl.Chem.,22(1985),505-509
3．Nadiya Sydorenko,Craig A.Zificsak,Aleksey I.Gerasyuto and Richard P.Hsung;Org.
Biomol.Chem.,2005,3,2140-2144
4-iodo-2-methoxynicotinaldehyde
分子式C7H6INO2摩尔质量263.03合成反应式
操作过程
向5L反应瓶内，通入氮气保护，加入1000mL无水四氢呋喃，此溶液用液氮降温至-78℃，控温在-78℃滴加入800mL特丁基锂（1.7mol/L），于此温度搅拌反应10分钟后，滴加入132.2g的2-甲氧基吡啶，滴加完后，于-78℃保温反应1小时，开始滴加176mL的N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methylformamide，滴加完后，于-78℃保温反应30分钟，缓慢升至-23℃保温反应30分钟，于-23℃滴加入1000mL的乙二醇二甲醚，随后滴加800mL正丁基锂（2.5mol/L），于此温度保温反应2小时，备用。

向一个12L四口反应瓶内，通入氮气保护，加入2000mL乙二醇二甲醚和571g 的碘，此溶液用液氮降温至-78℃，于-78℃将5L反应瓶内制备的中间体滴加入，滴加完后，于此温度保温反应1小时，撤去液氮浴，缓慢升温到0℃，并于0℃保温反应1小时，开始滴加2000mL水和2000mL（1N）稀盐酸，再加入2000mL甲基叔丁醚，分出上层有机相，水相用甲基叔丁醚萃取，合并有机相，用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤
一次，饱和食盐水溶液洗涤一次，干燥，减压浓缩干，向残余物内加入1000mL的正己烷，并用冰浴降温至-5℃，过滤，滤饼用正己烷洗涤,得产品156g，亮黄色固体，熔点：98-99℃，收率：49%
参考文献
1．PCT Int.Appl.,WO2003018559,06Mar2003
2．WO1995/29917，PCT/US95/05425
3．US Patent,2005/0187218A1
4．Ana E.Gabarda,Wu Du,Thomas Isarno,Raghuram S.Tangirala and Dennis P.Curran;
T etrahedran,58(2002),6329-6341
1．3．6用氧化汞和卤素制备卤化物
2-iodothiophene
分子式C4H3IS摩尔质量210.04合成反应式
操作过程
向500mL反应瓶内，加入35g噻吩和50mL苯，冰盐浴降温到0℃，搅拌下分批加入75g氧化汞和109g碘的混匀物，加完后，搅拌反应1小时，过滤出固体，滤液用保险粉溶液洗三次，干燥，减压浓缩干，残余物减压蒸馏，收集73℃/15mmHg 的馏份，得产品60g，无色液体，收率：68%
参考文献
1．Synthesis of aromatic heterocycles,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1998
2．K.Orito,T.Hatakeyama,M.Takeo,H.Suginome and M.Tokuda;Synthesis,1997,23. 1．3．7用碱水和卤素制备卤化物
2,4-diiodopyridin-3-ol
分子式C5H3I2NO摩尔质量346.89合成反应式。