新型基础胰岛素类似物的研发进展

10 U
~9 U
50% 50
10 U
第5 天
10 U
10 U
20 U
50% 50
10 U
Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:75–83
10 U
不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的 增加等比例上升
德谷胰岛素 0.8U/kg 德谷胰岛素 0.6U/kg 德谷胰岛素 0.4U/kg
Journey of innovation:
新型基础胰岛素类似物的研发进展
内容
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略
• 德谷胰岛素的延长作用机制
• 德谷胰岛素的PK/PD特点
• 德谷胰岛素临床研究拔萃
理想的胰岛素作用曲线
模拟生理性胰岛素分泌模式
当前胰岛素类似物的作用曲线 胰岛素制剂的理想作用曲线
速效胰岛素
AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,τ ,SS (%)
T1DM 剂量 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 德谷胰岛素 51 51 49 甘精胰岛素 60 59 58 T2DM 德谷胰岛素 48.9 53.0 50.4
AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态； AUCGIR,τ ,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积
内容
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略 • 德谷胰岛素的延长作用机制 • 德谷胰岛素的PK/PD特点
• • • • • 半衰期 稳态 作用时间 日内降糖效果分布 日间血糖变异性
• 德谷胰岛素临床研究拔萃
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍
德谷胰岛素血清浓度
注射时间（小时）
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201
同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小
半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图： 由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织
[
苯酚; 锌离子 ]
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
在胰岛素制剂中， 存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在
[
IDeg 0.6 U/kg 0-6 6-12 12-18 18-24
IDeg 0.8 U/kg 0-6 6-12 12-18 18-24
A21
s s
Biblioteka Baidu
s
s
DesB30
F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P K T
DesB30 insulin
O O O O
HO O
NH NH
L-γ-Glu
谷氨酸连接子
N N H H
OH OH O O
Hexadecandioyl
脂肪酸侧链
• 德谷胰岛素的PK/PD特点
• 德谷胰岛素临床研究拔萃
新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素
设计原理，不只是改变序列
A1 B1
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin
s
G I V E Q C C T S
s
I C S L Y Q L E N Y C N
(25：25：25：25分布)
35
占全天AUCGIR的比例 (%)
30 25 20 15 10 5 0
27.4
德谷胰岛素 0.4U/kg 21.5
31.3
德谷胰岛素 0.6U/kg 26.8
德谷胰岛素 0.8U/kg
24.3
26.3
22.7
24.2
26.2
23.9
25.8
19.8
IDeg 0.4 U/kg 0-6 6-12 12-18 18-24
注射后时间 (小时)
0
4
8 12 16 注射后时间 (小时)
20
24
1. 一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点, 德谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 2. 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。 GIR, 葡萄糖输注率
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29(8):2104-14.
随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出 德谷胰岛素单体，并吸收入血
[ 锌离子]
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体
体外 (试管)
体内 (猪，皮下注射)
体内 (猪，皮下注射)
A
B 可溶的德谷胰岛素多六聚体 可溶的德谷胰岛素多六聚体 A. 甘精胰岛素沉淀 B. NPH 结晶
Steensgaard et al. Biochemistry 2013; 52(2):295-309 Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250 Insulin glargine image: NN data on file Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;
[
注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末 端开放，可以结合另外一个双六聚体
苯酚; 锌离子 ]
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是 其主要的延长作用机制
[ 锌离子]
•
与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。
(25：25：25：25分布)
35
占全天AUCGIR的比例 (%) 30 25 20 15 10 5 0 0-6 6-12 12-18 18-24 时间间隔（小时） AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定
6
T1DM患者1 GIR (mg/kg/min) GIR (mg/kg/min)
5 4 3
5 4 3 2 1
0
T2DM患者2
0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg
2
1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
现在/不久以后
进展
分离胰岛素 Banting & Best
第一种诺和诺 德胰岛素诞生
单组份动物胰岛 素制剂 (超高纯)
重组人胰岛素
1990s
1980s
1973
1922
1923
时间
理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的
超长作用时间:
• 在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制
平坦药代动力学曲线:
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:944–50
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均
T2DM
半衰期 (小时) 平均半衰期
德谷胰岛素 0.4 U/kg 24.6 0.6 U/kg 24.4 25.1 0.8 U/kg 26.8
一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50
血清药物浓度（%最大值）
半衰期12.5小时
半衰期25小时
注射天数
Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:75–83
注射天数
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
稳态时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时
11.2
血糖水平(mmol/L)
8.4
个体曲线 平均水平
苯酚; 锌离子 ]
脂肪二酸侧链
单体
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
[
注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末 端开放，可以结合另外一个双六聚体
苯酚; 锌离子 ]
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14
超速效胰岛素
基础胰岛素
基础胰岛素
预混胰岛素
餐时-基础胰岛素
图片为示意图
人们从未停止对理想胰岛素的追求
未来制剂 新一代胰岛素制剂 现代胰岛素
• • • • • 德谷胰岛素 • 德谷门冬双胰岛素 • 胰岛素/GLP-1 • 超速效餐时胰岛素 • 口服胰岛素/GLP-1 • 葡萄糖依赖制剂？
未来
门冬胰岛素 地特胰岛素 甘精胰岛素 双时相门冬胰岛素
5.6
2.8
0 0 6 12 18 24 时间 (小时 ) 30 36 42
66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6 U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平
Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; Haahr H, Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787–800.
• 在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险
更低血糖变异性:
• 更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性
Heise T, Mathieu C. Diabetes Obes Metab 2017 Jan;19(1):3-12.
内容
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略
• 德谷胰岛素的延长作用机制
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更 为平均(50：50分布)
注射胰岛素
每天注射胰岛素量
第1 天
储库胰岛素
上次注射 遗留胰岛素量 (t1/2~24 h) 10 U
循环中胰岛素
吸收入血胰岛素量
5U
50% 50
24小时内 胰岛素最大量 10 U
第2 天
10 U
5U
15 U
50% 50
7.5 U
第3天
10 U
7.5 U
17.5 U 19 U
50 50%
~9 U
第4 天
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
在临床试验中，一天一次德谷胰岛素2~3天达到临床稳态：此前， 其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变
IDeg, 德谷胰岛素
Heise T, et al. J Diabetes 2016 Jan;8(1):132-8
达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳 态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定
德谷胰岛素 0.4U/kg
占全天AUCGIR的比例 (%)
35 30 25 20 15 10 5 0 0-6
甘精胰岛素 0.4U/kg 31 29 23 17
28 23
26
23
6-12
12-18
18-24
时间间隔（小时）
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均
德谷胰岛素 T1DM
半衰期 (小时)
平均半衰期 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg
甘精胰岛素
0.6 U/kg 0.8 U/kg
25.9
27.0
25.4
23.6
11.5
12.9
12.1
11.9
一项入组66例 T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。 两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。