新型基础胰岛素类似物的研发进展
胰岛素及其类似物的研究进展
胰岛素及其类似物的研究进展摘要：自胰岛素首次用于治疗糖尿病以来，随着对糖尿病病理生理和发病机制认识的深入，胰岛素的应用越来越广泛。
本文主要对最近几年有关胰岛素及其类似物治疗糖尿病的研究资料进行综述，深入分析胰岛素及其类似物制剂的分类、给药途径、临床应用和不良反应等方面内容。
总体来说，肤岛素及其类似物在临床进展迅速, 胰岛素类似物在糖尿病的治疗方面显示了良好的临床及市场前景。
关键词：肤岛素；肤岛素类似物；临床应用；不良反应；进展糖尿病是因为胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用（敏感性）降低而导致的一组脂肪、碳水化合物和蛋白质代谢紊乱的疾病病[1]。
近年来，糖尿病的发病率呈逐年升高趋势，1型糖尿病主要依赖外源性的胰岛素控制血糖；2型的糖尿病随着病情的恶化发展，胰岛素也成为其控制血糖的主要药物，因此，利用胰岛素治疗糖尿病已成为较有效的方式[2]。
1 胰岛素的种类1.1 速效胰岛素速效胰岛素是指在经皮下注射给药后，起效快，一般在餐前10 min之内肌注给药，餐后较快达到峰值，而且其药效持续时间较短，在下一餐前不容易出现低血糖。
目前用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素三种超短效胰岛素类似物，其特点是弥补了常规胰岛素起效时间偏慢、作用时间偏长的缺点，达峰时间提前，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，且使用更为方便，降低了低血糖的发生率［3 － 4］。
这一药代动力学特征更符合人体生理胰岛素和血糖变化谱，是用于解决餐后高血糖状态的一类胰岛素。
1.2 短效胰岛素短效胰岛素是生物合成的人胰岛素，见效时间较速效胰岛素稍慢，药效持续时间也稍长，常用于餐后血糖一般高的糖尿病患者。
短效胰岛素通常要求在就餐前的30 min之内皮下注射给药，用餐后药效起效速度相对与血糖高峰较一致，避免了餐后高血糖及下一餐餐前低血糖情况。
注射较大剂量短效胰岛素时，药物储存于皮下，目前对于储存在皮下的胰岛素疗效和持续时间尚未有统一论断。
1.3 中效、长效胰岛素该类胰岛素主要由低精蛋白生物合成，起效较短效胰岛素慢，且持续时间也较长，峰值不明显，通常作为补充性的胰岛素应用于糖尿病血糖的控制中，作为正常胰岛素分泌的补充，对餐后高血糖的疗效不明显[5]。
人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展
既然二聚体是胰岛素多聚体形成的必备条件，就需要研制出既能在溶液中维持单体，又能发挥胰岛素效应的人胰岛素类似物，1992年Drejer〔1〕为研制能用于人的快速吸收人胰岛素类似物获得了初步成功，发现AspB10及AspB9-GluB27类似物自身结合减少，皮下注射后快速吸收，遗憾的是AspB10类似物引发了小鼠乳腺肿瘤的增加，致使人体研究中断，其致瘤作用可能归结于它与胰岛素及IGF-1受体结合亲和力高于人胰岛素。此外AspB9-GluB27类似物与胰岛素结合的亲和力较人胰岛素显著下降，可见上述类似物显然不适合用于临床。经数学模型和X线晶体显像研究，最终确定了β链28位上脯氨酸残基在胰岛素二聚体形成中具有关键性作用，随后发现IGF-1分子中B28赖氨酸与B29脯氨酸结构不易形成二聚体。将人胰岛素分子中B28脯氨酸与B29赖氨酸残基反转后减少了自身结合能力，从而，研制了人胰岛素类似物(简称Lispro)。由于胰岛素β链COOH末端不参与同受体结合，因此，Lispro的生物学活性不受影响，事实上，就与胰岛素受体结合及对细胞葡萄糖摄取效应而言，Lispro与胰岛素受体结合是等效的〔2〕。Lispro与IGF-1受体亲和力较胰岛素增加约50～60%，但体外用其刺激人乳腺上皮细胞无明显加速生长作用。
人胰岛素类似物-Lispro胰岛素的研究进展
2010-03-25 彭永德 综述 陈家伦 审校
许多因素可延缓皮下注射胰岛素的吸收，然而，临床上进行合理处理后仍不能满意增加胰岛素的吸收率，研究表明胰岛素的生理、生化特征是影响其吸收的最大障碍，胰岛素的三级结构末端易形成稳定的、非平行、非共价的β折叠，与另一个分子形成二聚体，如此构成了胰岛素自身结合的基础，而且在锌离子存在时，三个二聚体结合成更稳定的六聚体。由于只有单分子胰岛素才较易通过毛细血管内皮细胞屏障吸收，多聚体必须裂解成单体才可吸收〔1〕。为此，近年来为减少胰岛素分子聚合、改善其吸收过程作了众多探讨。
胰岛素及胰岛素类似物的研究进展
在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS，内含过量球蛋白，鱼精蛋白，调pH至3，使之成为可溶性溶液，其缺点①刺激性大，加入外源性蛋白具有抗体性。
②其起始时间慢，持续时间长而难确定其满意剂量，造成吸收和药效不稳定［4］。
1.4 预混胰岛素含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。
诺和灵30R是含30%的短效Ｒ和70%的中效N胰岛素；诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；缺点：由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到［5］。
2 非注射胰岛素制剂长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便，同时易导致低血糖，皮下脂肪萎缩等不良反应。
多年来，国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究，其制剂品种有肺部吸入制剂，口服或口腔黏膜吸收给药制剂，透皮制剂、泵、微囊、脂质体等［6］。
2.1 吸入制剂（1）经肺吸收前吸入胰岛素有2种剂型，干粉状和可溶性液体两种，使用时经雾化由肺泡吸收。
肺表面积大且渗透性好，故肺成为胰岛素给药的理想途径。
通过吸入给药能有效地释放大分子药物，这些药物可达到肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。
多项研究表明，吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖，口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。
目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂，Exubera、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂，NN1998（AERX IDMS）、礼来公司的吸入干粉剂、Alkermes公司的AIR肺部药物输送制剂。
Exubera系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂，正在研究应用于1型和2型糖尿病治疗。
Bindra等研究发现，使用Exubera 的患者HbA1浓度降至7%（与注射组相比）［7］。
AERX系统使用将胰岛素液体雾化后，从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出，吸入的胰岛素起效非常快［8］。
《新型基础胰岛素类似物的研发进展》PPT模板课件
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略 • 德谷胰岛素的延长作用机制 • 德谷胰岛素的PK/PD特点 • 德谷胰岛素临床研究拔萃
理想的胰岛素作用曲线
模拟生理性胰岛素分泌模式
当前胰岛素类似物的作用曲线
速效胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素
• 图片为示意图
胰岛素制剂的理想作用曲线
超速效胰岛素 基础胰岛素 餐时-基础胰岛素
[ 锌离子]
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体
体外 (试管)
体内 (猪，皮下注射)
体内 (猪，皮下注射)
A
可溶的德谷胰岛素多六聚体 可溶的德谷胰岛素多六聚体
B
A. 甘精胰岛素沉淀 B. NPH 结晶
内容
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略 • 德谷胰岛素的延长作用机制 • 德谷胰岛素的PK/PD特点
• 半衰期 • 稳态 • 作用时间 • 日内降糖效果分布 • 日间血糖变异性
• 德谷胰岛素临床研究拔萃
半衰期
稳态
作用时间 日内降糖效果分日布间血糖变异性
德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍
DesB30 insulinH Nhomakorabea OJonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
Hexadecandioyl 脂肪酸侧链
OO
NNHH
OO NN HH
OO HH OO
L-γ-Glu
谷氨酸连接子
德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织
GLP-1类似物药物进展
精心整理2019年9月GLP-1类似物药物进展胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide ，GLP ）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。
其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。
人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5 min ），不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。
一、1. 合研发，，与GLP-1然GLP-1Amylin 批准。
Bydureon 次。
另外，以色列的2型糖尿病。
2. 延长生降低用剂量为3 mg ，高于其用于II 型糖尿病的剂量1.8 mg 。
临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4 kg （6%）。
3. 利司那肽（Lixisenatide ）利司那肽（商品名Lyxumia ）由法国Sanofi Aventis 和Zealand 公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准。
利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro ，并在39位的Ser 接了6个Lys ，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。
在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。
与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。
4. 阿必鲁肽（Albiglutide ）精心整理2019年9月阿必鲁肽（商品名Eperzan ）是由GlaxoSmithKline 研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年首先在欧洲上市。
德谷胰岛素的研究进展
世界最新医学信息文摘 2019年 第19卷 第100期75投稿邮箱：sjzxyx88@·综述·德谷胰岛素的研究进展鹿艳军，蒋升（通讯作者），魏伊函（新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐）0 引言据统计：2015年全球有4.15亿人患有糖尿病，预计到2040年将增加为6.42亿。
2015年，我国糖尿病患者为1.1亿，居全球首位，其中20岁以上成人患病率为9.8％，高于全球均值（9.1％）；糖尿病相关疾病死亡人数高达130万，占全球死亡总数的1/4[1]。
我国T2DM 控制现状较差[2]，2006年达标率（HbA1c ≤6.5%）仅为26.8%。
尽管血糖控制不理想，胰岛素的起始治疗却常被延误。
近百年的发展进程中，已开发出许多不同种类的胰岛素注射制剂，目的就是契合人类在正常生理状态下的胰岛素分泌过程。
但仍有一系列的问题存在，如胰岛素制剂不纯所带来的胰岛素过敏症，夜间低血糖、血糖波动范围大以及每天的多次注射给患者带来的诸多不便等[3-5]。
德谷胰岛素作为一种新型超长效胰岛素类似物，因其独特的分子结构及作用机制，能够超过24h 平稳有效控制血糖，同时可有效降低低血糖事件的发生，最大程度上符合人们理想要求的基础胰岛素。
1 分子结构与作用机制德谷胰岛素与人胰岛素相比，去掉了B 链30位的苏氨酸，并通过一个谷氨酸将十六碳脂肪二酸与B 链29位赖氨酸连接。
德谷胰岛素先由酿酒酵母或毕赤酵母分泌表达出肽链，用胰蛋白酶切除A 、B 链间的C 肽得到胰岛素前体；再用化学修饰的方法连接十六碳脂肪二酸侧链得到德谷胰岛素。
在制剂中加入锌、苯酚及间甲苯酚后，德谷胰岛素可形成稳定的双六聚体形式。
皮下注射后，苯酚的弥散可促进双六聚体缔合成线性多六聚体并沉积在皮下组织中，形成药物储存库，当锌离子从皮下逐渐扩散消失后，多六聚体分解成胰岛素单体缓慢释放入血。
另外，德谷胰岛素进入血液后，B29位的赖氨酸可与血液中的白蛋白发生酰化反应结合，从而起到辅助的延长释放作用[6-8]。
重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点
重组人胰岛素类似物研发进展和安全性特点【摘要】目前随着人们生活水平的不断提高，我国糖尿病患者的数量也在急剧增加。
如果患者出现了糖尿病症状，不仅会出现相应的并发症，甚至会危及患者的生命，所以必须要针对糖尿病的治疗进行相应的探究，确保能够提高糖尿病治疗的效果。
而胰岛素及其相关的类似物作为现阶段糖尿病治疗中的重要药物，对糖尿病的治疗起到了非常重要的作用。
基于此，本文通过分析糖尿病的具体发展历程以及胰岛素的制备现状，探究重组人胰岛素及相关类似物的安全性特征及应用进展。
【关键词】重组人胰岛素类似物研发进展安全性引言糖尿病的主要原因是胰岛素在分泌的过程中分泌量不足，或者靶细胞对胰岛素的敏感度下降，从而使人身体内的蛋白质物质、脂肪物质以及糖类物质等在代谢过程中出现异常症状。
目前糖尿病是现阶段世界上最高发的疾病之一，通过相关报道可以分析出现阶段在世界上糖尿病患者已经超过了1.2亿人，而我国糖尿病患者的患病人数位居世界第二，并且每年呈现出高速的增长模式，所以糖尿病的治疗及研究必须要引起各方面医学专家的重视，尽量保证能够提高糖尿病的治疗效果。
一、重组人胰岛素的制备分析目前在针对糖尿病患者进行重组人胰岛素的研发过程中，其主要的制备方法包含猪胰岛素的酶转换法以及重组DNA技术的微生物合成法。
其中猪胰岛素的酶转化法也可以叫做酶促修饰法，酶促修饰法中无色杆菌的蛋白酶，可以具有相应的特异性能，进而使胰岛素B链中的羟基末端能够进行催化，和蛋白质中的氨基酸发生置换反应，从而可以使猪胰岛素排列在第30位上的丙氨酸转化为人胰岛素中的苏氨酸进行使用，同时在无色杆菌蛋白酶的催化作用下，还可以将注胰岛素中第30位上的丙氨酸进行水解去除，进而生成不含有丙氨酸B30的猪胰岛素，同时在相同种类的酶的催化作用下，反应生成的物质和苏氨酸丁酯偶联，并且使用三氟乙酸、及苯甲醚可以去除掉丁醇物质，进而生成糖尿病治疗所需要的人胰岛素。
然后是重组DNA技术的微生物合成法在重组人胰岛素的制备过程中也得到了广泛的应用，这种方法主要包含AB链合成法以及反转录酶法，AB链合成法首先使用化学合成的方式，将人胰岛素的量以及B链基因进行合成，然后插入克隆的载体质粒，将其中所携带的β半乳糖苷酶基因和A链、B链基因进行重组，将重组完成后的质粒导入到毕赤酵母菌中进行发酵，从而能够保证生成的蛋白质中含有相应的基因。
胰岛素及其类似物的研究进展
157BIOTECHWORLD 生物技术世界对于胰岛素以及其类似物的研究发展来说,它经过了一系列的变化。
它并不是一开始就用于临床研究。
而这种用于临床医学的胰岛素类似物与人生理胰岛素的分泌模式更加接近。
简单来说,在对患者进行强化治疗的同时,也使患者的低血糖在很大程度上得以降低。
同时,经过医学研究者证明,在对糖尿病治疗方面,胰岛素治疗能够对血糖予以合理控制,减少并发症发生的关键治疗手段。
可见,在医学研究和实践领域,胰岛素及其类似物都有着深远的意义。
1 胰岛素制剂根据不同性质来划分,胰岛素具有不同的类型。
从药物其药效的快慢以及作用来说,胰岛素可以分为速效、短效、中效、长效这几类。
从来源上可以分为:人胰岛素、动物胰岛素、胰岛素类似物。
从生产工艺方面,可以划分为基因工程胰岛素与非基因工程胰岛素。
而对于临床医学方面的研究来说,主要是对前面两种性质的划分予以分析。
同时,对于胰岛素制剂来说,医学研究者已研制出很多种胰岛素制剂。
它主要包括注射用胰岛素制剂与非注射用胰岛素制剂。
在注射用胰岛素制剂方面,主要根据胰岛素制剂作用的长短对它进行分析。
首先,关于短效胰岛素方面。
简单来说,那些可溶性的胰岛素都属于短效制剂。
它起效的时间大约为半个小时。
而作用的高峰是一到四个小时。
由于该药物动力学以及正常人吃饭后的基础胰岛素分泌的模式并不是完全吻合的,它在临床的使用上出现了制约。
一是:作用的时间太长,容易在餐前以及夜间出现低血糖的现象。
二是:在对该制剂使用的时候,非常不方便。
它需要在饭前半个小时的时候注射,特别是常年的患病者。
同时,并不能对用餐时的血糖进行很好的控制。
其次,关于中效胰岛素方面。
这种胰岛素具有这些方面的特点。
即只能在皮下注射、无法溶解于水中,需要在一个半个小时以后药物才会起效,药物作用的高峰期是四到六个小时,可以持续到十到十八个小时。
但它依然不够完美,存在一些问题。
一是:该药剂的持续时间小于24小时。
如果想要维持24小时的药剂作用,就需要每天按照相应时间注射一到两次。
胰岛素类似物的进展与优势
胰岛素类似物的进展与优势
张石革;陈瑞红
【期刊名称】《中国医药导刊》
【年(卷),期】2005(7)4
【摘要】所谓类似，既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上相类同。
20世纪90年代末，在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现对肽链进行以下修饰：①利用基因工程技术，改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合；②改变等电点；③增加六聚体的强度；④利用钴离子替代锌离子；⑤或在分子增加脂肪酸链，加大与白蛋白的结合，均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出较传统常规人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。
【总页数】4页(P289-292)
【作者】张石革;陈瑞红
【作者单位】北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院,北京,100035;北京大学第四临床医学院,北京积水潭医院,北京,100035
【正文语种】中文
【中图分类】R9
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1.胰岛素类似物治疗妊娠期糖尿病的研究进展 [J], 吕诗诗;徐勇;刘霜;罗巧彦
2.预混胰岛素类似物控制餐后血糖的优势与不足 [J], 曹艳丽;单忠艳
3.地特胰岛素:新型长效胰岛素类似物的特点和优势 [J], 郭启煜
4.2种长效胰岛素类似物的研究进展 [J], 蒋振东;肖拥军;曹春来;黄晓泉;彭韪
5.利用毕赤酵母发酵胰岛素类似物的研究进展 [J], 谢海松; 郑倩倩; 斯成赐
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胰岛素类似物的研究进展
胰岛素类似物的研究进展
李淑颖
【期刊名称】《河北医药》
【年(卷),期】2005(027)009
【摘要】随着社会的发展,人类生存环境、生活方式的改变,糖尿病的发病率逐年攀升,糖尿病已成为21世纪人类健康的主要威胁之一.而胰岛素是糖尿病患者（不管是1型或是2型）终生依赖的药物.但胰岛素不能口服,如果能找到非肽类胰岛素类似物,可以通过口服降血糖,同时又安全无毒,这类小分子物质无疑将会给糖尿病患者带来福音.因此世界各国的科学家都在致力于寻找能替代目前胰岛素的药物,尤其是上世纪80年代后期,应用DNA重组技术合成长效胰岛素类似物开创了糖尿病治疗的新时代.
【总页数】2页(P693-694)
【作者】李淑颖
【作者单位】300072,天津大学校医院
【正文语种】中文
【中图分类】R9
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1.速效胰岛素类似物研究进展 [J], 张帆;李国强;周丽丽;汪兴生
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4.2种长效胰岛素类似物的研究进展 [J], 蒋振东;肖拥军;曹春来;黄晓泉;彭韪
5.利用毕赤酵母发酵胰岛素类似物的研究进展 [J], 谢海松; 郑倩倩; 斯成赐
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型胰岛素类似物的研究进展
新型胰岛素类似物的研究进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：321 更新时间：2005-8-1[关键词]：胰岛素类似物,赖脯胰岛素,门冬胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素健康网讯：近年来众多大型临床流行病学研究提示，良好的血糖控制能够显著减少和延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。
胰岛素补充／替代治疗旨在重建正常体内胰岛素分泌。
糖尿病患者胰岛素分泌缺陷，表现为餐时胰岛素水平不能快速达到峰值，两餐之间胰岛素分泌不能恢复到正常的基线水平以及基础胰岛素水平不足。
胰岛素补充／替代治疗可以有效地降低血糖，但在临床实践中往往未能及时使用胰岛素治疗，或不能有效地控制血糖。
其中一个重要的原因就是担心治疗过程中可能出现低血糖反应。
糖尿病控制与并发症研究(DCCT)提示，糖基化血红蛋白(HbA1c)水平越接近靶目标，发生低血糖的危险性越大。
临床上常因担心低血糖的发生而放宽血糖的控制标准。
追究低血糖发生的原因往往是现有的外源性胰岛素方案不能很好地重建正常生理性胰岛素分泌。
因此，如何改进胰岛素制剂使之更好地模拟正常体内分泌是重要的研究方向。
目前使用的人胰岛素制剂有可溶性胰岛素和结晶胰岛素两类，分别为短效、中效和长效制剂。
短效胰岛素制剂可溶性胰岛素为短效制剂，等电点为5.3，以六聚体形式溶解于中性溶液中。
在皮下，六聚体不能直接吸收入血，必须解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。
因此，起效时间约为0.5小时，作用高峰在1～4小时。
时，药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，造成了临床运用上的局限：(1)使用不便，需要在餐前30分钟注射；且餐时血糖控制不理想；(2)作用时间较长，容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。
鉴于此，临床上需要药物动力学更符合生理餐时胰岛素分泌曲线的新型胰岛素制剂—速效胰岛素类似物。
人胰岛素的结构功能分析提示：人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，其中，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。
胰岛素类似物研究进展
胰岛素类似物研究进展发表时间：2012-08-03T17:02:48.707Z 来源：《中外健康文摘》2012年第17期供稿作者：曹蕾1 李素梅2[导读] 严格的血糖控制对于糖尿病患者预防并发症的发生与发展是十分重要的。
曹蕾1 李素梅2（1蒙城县第一人民医院内科安徽蒙城 233500;2安徽省立医院内分泌科安徽合肥 230001)【摘要】严格的血糖控制对于糖尿病患者预防并发症的发生与发展是十分重要的。
由于重组人胰岛素尚不能很好地在糖尿病患者中重建生理性胰岛素分泌，低血糖发生率较高，因此影响了其临床广泛应用。
胰岛素类似物较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌模式。
本文就目前临床应用的胰岛素类似物的特点及其安全性作简要综述。
【关键词】糖尿病胰岛素类似物胰岛素于1921年由加拿大学者F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。
胰岛素制剂经历了动物胰岛素和人胰岛素阶段,为更好控制血糖和模拟人体内胰岛素的生理分泌模式, 并随血糖波动产生生理性调节。
近年来又开发出了胰岛素类似物，这使糖尿病的治疗大为改观。
1 胰岛素类似物不论普通胰岛素或低精蛋白锌胰岛素(NPH)和特慢胰岛素因注射吸收起效较慢，吸收变异程度大，需要高峰时不能足够高，因此不能满意地降低餐后高血糖，同时，注射后不能象生理胰岛素释放那样，在餐后血糖下降的时候，胰岛素的曲线跟随着足够下降，从而易发生下餐前的低血糖。
为改善传统胰岛素不能很好地模拟胰岛素生理分泌的缺点, 近10年来开发出了胰岛素类似物克服了这些不足之处。
胰岛素类似物是利用重组DNA技术,通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的一类物质,具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征,可以更好地模拟胰岛素的生理分泌和作用。
1.1 胰岛素类似物结构特点1.1.1 速效胰岛素类似物赖脯胰岛素(insulin lispro,IL)第一个用于临床的胰岛素类似物，商品名有优泌乐、速秀霖。
地特胰岛素的研究进展
地特胰岛素的研究进展罗惠辛【摘要】地特胰岛素是基础胰岛素类似物,有其独特的分子结构,可与血浆白蛋白可逆性结合,具有长且相对平缓的时间作用曲线,可以显著减少受试者个体内变异性,作用持续时间与甘精胰岛素没有任何差异.众多的临床试验及观察显示地特胰岛素可明显降低糖化血红蛋白、空腹血糖(FPG)、FPG变异性,与甘精胰岛素和中性鱼精蛋白锌胰岛素无明显差异.但在减少低血糖发生和体质量控制方面显示出其优越性.地特胰岛素与胰岛素样生长因子1受体亲和力低,很多研究证实其和人胰岛素相比促生长效应没有变化,但是胰岛素类似物长期应用的安全性尚有争议.%Insulin detemir is one of basal human insulin analogues. It has unique molecule structure, with an acylated fatty acid chain that enables reversible binding to albumin. It has longer and relative flat time action curve,can decrease individual variability significantly,and its duration of action is similar with insulin glargine. Many clinical studies have showed insulin detemir reduced glycosylated hemoglobin, fasting plasma glucose ( FPG )and FPG variability obviously compared with insulin glargine and neutral protamin hagedorn. It showed its advantage in hypoglycaemia event rate and weight gain. Insulin detemir has low affinity with insulin-like growth factor-1 receptor,and is proved,by many studies,no increased or decreased growth promoting effect compared to human insulin, though the safety of long-term insulin analogues treatment is still controversial.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)004【总页数】4页(P600-603)【关键词】糖尿病;地特胰岛素;有效性;安全性;肿瘤风险【作者】罗惠辛【作者单位】天津市天和医院内分泌科,天津,300050【正文语种】中文【中图分类】R587.1自从胰岛素发现以来，胰岛素拯救了无数人的生命，但是皮下注射胰岛素的吸收动力学不能完全模拟正常生理胰岛素的分泌模式，胰岛素类似物的问世解决了上述问题。
胰岛素新剂型的研究与开发
胰岛素新剂型的研究与开发胰岛素是一种用于治疗糖尿病的多肽类药物，过去主要以注射途径给药，给长期用药的病人带来诸多不便和痛苦，且普通胰岛素注射液存在起效慢的缺点，长效胰岛素则由于释药不稳定易产生低血糖症状。
多年来世界各国药物学家一直致力于胰岛素新剂型的研究，涉及的剂型品种有滴鼻剂、滴眼剂、口服或口腔粘膜吸收给药制剂、肺部吸入给药制剂、透皮制剂和新型注射剂等。
而有关胰岛素滴鼻剂、滴眼剂、透皮制剂等的研究已有诸多报道，本文就采用肺部吸入、口服或口腔粘膜吸收和注射3种给药途径的胰岛素新产品开发现状综述如下。
1 肺部吸入给药肺部给药具有如下优点：①肺的表面积巨大，药物可迅速到达肺部，不仅可使小分子药物快速吸收，也使多肽类药物和大分子药物的吸收成为可能，且因无消化酶作用，可避免药物遭到破坏，所以即使吸收速率很小的药物也因接触时间较长而使吸收量增加，再者由于首过效应小，提高了药物的生物利用度；②胰岛素从肺部的快速吸收不仅可形成较高的脉冲浓度，符合内源性胰岛素的释放特征和人体的正常需要，并且可以在饮食的同时应用，避免了有些剂型必须在饭前2小时使用的限制，从而使用药更加方便；③免除了注射给病人带来的痛苦。
吸入粉雾剂Inhale公司专门研究多肽和蛋白质等大分子药物肺部给药系统，它研制的给药装置包括一个透明的容器，用药前，药物粉末先进入该容器形成烟雾，病人从吸口将此烟雾吸入肺部。
其胰岛素产品于1996年开始进入临床研究，1998年9月该产品的Ⅱ期临床结果显示，其对1型和2型糖尿病人有很的治疗效果。
例如，有69例口服降血糖药难以控制病情的一组2型糖尿病病人通过吸入该胰岛素产品，其血糖得到了有效控制，HbAic也从原来的9.8％显著降低到7.5％（正常值为6％左右），而继续口服降血糖药的对照组未出现这样的变化；在Ⅱ期临床试验中还对一组72名2型糖尿病病人吸或注射胰岛素的疗效进行了对照比较，结果吸入给药的病人疗效满意程度提高了28％。
基因工程大肠杆菌发酵生产重组人胰岛素的研究
基因工程大肠杆菌发酵生产重组人胰岛素的研究一、概述基因工程是一种革命性的生物技术，它允许科学家在分子水平上对生物体进行精确的操控和改造。
自从20世纪70年代基因工程技术诞生以来，它已广泛应用于医药、农业、工业等领域，为解决人类面临的诸多挑战提供了新的途径。
利用基因工程大肠杆菌发酵生产重组人胰岛素是基因工程在医药领域的一个重要应用。
重组人胰岛素是一种通过基因工程技术生产的人胰岛素类似物，具有与天然人胰岛素相似的生物活性。
它主要用于治疗糖尿病等代谢性疾病，具有广阔的市场前景和重要的社会价值。
与传统的动物源胰岛素相比，重组人胰岛素具有纯度高、稳定性好、免疫原性低等优点，因此备受关注。
在大肠杆菌中发酵生产重组人胰岛素的过程涉及多个关键步骤，包括基因克隆、表达载体的构建、宿主细胞的选择、发酵条件的优化等。
通过这些步骤，可以实现重组人胰岛素的高效表达和分泌，从而生产出符合治疗要求的胰岛素产品。
本文旨在探讨基因工程大肠杆菌发酵生产重组人胰岛素的研究进展、技术原理、工艺优化以及未来的发展趋势。
通过深入了解这一领域的研究现状，可以为重组人胰岛素的生产提供理论支持和实践指导，进一步推动基因工程技术在医药领域的应用和发展。
1. 重组人胰岛素的重要性和应用背景重组人胰岛素，作为一种生物技术产品，在医学领域具有极其重要的地位。
它是通过基因工程技术，将人类胰岛素基因插入到大肠杆菌等微生物体内，使其能够生产与人体胰岛素功能相似的胰岛素。
这种胰岛素在治疗糖尿病方面发挥着至关重要的作用。
糖尿病是一种全球性的健康问题，影响着数以亿计的人口。
根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，全球约有62亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增至7亿。
糖尿病的治疗需要长期使用胰岛素，而重组人胰岛素因其与人体胰岛素的高度相似性，成为糖尿病治疗的首选药物。
重组人胰岛素的应用背景源于对胰岛素需求的不断增长。
在重组人胰岛素出现之前，糖尿病患者主要依赖从猪或牛体内提取的胰岛素进行治疗。
胰岛素类似物临床应用研究进展
常用胰岛素类似物 介绍
胰 岛素 的分子结 构是恒 定的 ，在 胰 岛素 基本
胰腺移植的 １ 型糖 尿病 患 者 均 需 要 胰 岛素 治 疗 ；在 结 构 基础 上 进行 各 种 修 饰后 产 生 了诸 多胰 岛素 类似 ２ 型糖 尿病 患 者 中 ，随 着 时 间的 推 移 ，胰 岛功 能 逐 物 。 自从 １９ 年礼 来 公 司生 产 的胰 岛素 类 似物 优 泌 ９６ 渐 减 退 ，对 于 胰 岛 素 的需 要 也 逐 步 增 加 。胰 岛 素 乐（ ｍａｏ ｓ ｒ ） 美 国Ｆ Ｈｕ ｌ ｇＬｉｐ ｏ被 ＤＡ批 准 用于 临床 后 ，
虑的内容。
年被 批 准 在 美 国上 市 ，诺 和 诺 德 公 司生 产 的地 特胰
胰 岛 素达 峰 时 间和 作 用持 续 时 间是 胰 岛素 应 用 岛素 （ｅ ｅ ｒ ｔｍｉ２ ０年 首 次上 市 ，２０ 年在 Ｌ ｖ ｍｉ Ｄｅｅ ｒ ０４ ） ０６
过程中需要重点考虑的问题 ，但是外源性胰 岛素无 美 国上 市 ，开启 了临床 长 效 胰 岛素 使 用 的时 代 。 国
特 别 关 注
ＴＥＢｌ ＵＡＮＺＨＵ ＥＧ
胰 岛素类似物 临床 应用研究进展
中 南 大 学 湘雅 二 医 院代 谢 内 分 泌研 究所 戴 如 春
前
言
作 用时 间达 到平 稳 降 低全 天 血 糖 的 目的 ，较 以 前 常
自从 １２ 年 胰 岛素 应 用 于 Ｉ床 以 来 ，经过 多年 用 的 中效 胰 岛素 低血 糖 发生 更少 。 ９１ ｌ ｋ 的发 展 ，胰 岛素 可 以应 用 于 临床 各 种类 型 糖 尿病 的 治 疗 ，是 否需 要 使用 取 决 于胰 岛素 抵抗 和 内 源性 胰 岛素 分泌 之 间的平 衡 ，所有 没 有 进 行胰 岛移植 或 者
GLP类似物药物进展
G L P-1类似物药物进展-截止胰高血糖素样肽glucagon-likepeptide,GLP是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素,包括GLP-1、GLP-2两种类型;其中GLP-2具有促进小肠生长,抑制细胞凋亡,促进胃排空,增加食欲的药理作用,临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌,保护胰岛β细胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的药理作用,临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗;人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-17-36酰胺和GLP-17-37,天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳdipeptidylpeptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ迅速水解失活半衰期小于5min,不具有临床使用价值,因此对GLP-1结构修饰,掩盖DPP-Ⅳ的结合位点,延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向;一、已上市GLP-1类似物目前已上市的5个GLP-1类似物表1包括艾塞那肽Byetta/Bydureon,byAmylin/Lilly、利拉鲁肽Victoza/Saxenda,byNovoNordisk、利司那肽Lyxumia,bySanofiAventis/Zealand、阿必鲁肽Tanzeum,byGSK及杜拉鲁肽Trulicity,byLilly：1.艾塞那肽Exenatide艾塞那肽商品名Byetta是第一个上市的GLP-1类似物,由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发,2005年4月获得FDA的批准上市;艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物Exendin-4,与GLP-1大约有53%的同源性;由于其N端第二位由Gly 代替了GLP-1中Ala,不被DPP-Ⅳ降解,而相对天然GLP-1而言具有较长的半衰期和较强的生物活性,临床使用频率为每日2次;AstraZeneca收购Amylin取得艾塞那肽的全球开发销售权后,开发了其缓释混悬制剂BydureonPen,并于2014年获得FDA批准;Bydureon 给药频率为一周一次,大大减缓患者注射痛苦;24周随机、开放标签临床试验证明,一周使用一次Bydureon对糖化血红蛋白HbA1c的降低幅度达1.6%,优于一日两次注射的艾塞那肽0.9%;另外,以色列的Oramed公司正在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-0901,目前处于1/2期临床,适应症为2型糖尿病;2.利拉鲁肽Liraglutide利拉鲁肽商品名Victoza/Saxenda由NovoNordisk1996年开始研发,2009年最早于丹麦上市;利拉鲁肽是人GLP-17-37链上34位Lys被Arg取代,在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺;经脂肪连修饰后的,增加了与白蛋白之间的亲和力,从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率,延长生物半衰期到11～15h,每天只需一次皮下注射给药,大大提高了患者的顺应性;临床数据显示,利拉鲁肽降低HbA1c的幅度可达到1.1%～1.5%;2014年12月25日,FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症,每日使用剂量为3mg,高于其用于II型糖尿病的剂量1.8mg;临床数据显示,连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4kg6%;3.利司那肽Lixisenatide利司那肽商品名Lyxumia由法国SanofiAventis和Zealand公司共同开发,于2013年相继获欧洲和日本批准;利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro,并在39位的Ser 接了6个Lys,经过修饰,半衰期相对艾塞那肽有所延长,最高可达6.5小时,可每日一次皮下注射;在中国仓鼠卵巢癌细胞系中,利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍;与艾塞那肽相比,在保持疗效的情况下延长半衰期,降低不良反应发生率;4.阿必鲁肽Albiglutide阿必鲁肽商品名Eperzan是由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,2014年首先在欧洲上市;阿必鲁肽是将GLP-17-36链8位上的Ala替换成了Gly,再将两条经修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上,这样赋予其长达5天的半衰期;阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好,但不及利拉鲁肽;另外,阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用;5.杜拉鲁肽Dulaglutide杜拉鲁肽商品名Trulicity是由EliLily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,2014年经FDA批准上市;杜拉鲁肽是将GLP-17-37链上8位上的Ala替换成了Gly,22位的Gly替换成了Glu,36位上的Arg替换成了Gly,再通过偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白含227个氨基酸Fc片段的二肽链的229位的赖氨酸上,平均生物半衰期长达90小时;2014年2月的临床结果表明,Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide,是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物;除上述GLP-1类似物之外,由NovoNordisk公司开发的索马鲁肽Semeglutide由于其较好的疗效及更长的半衰期而受到广泛关注;索马鲁肽是每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,当前还处于临床三期阶段;索马鲁肽是GLP-17-37链上8位的Ala替换成Aib,34位的Lys替换成Arg,26位的Lys接上十八烷酸脂肪链;与利拉鲁肽相比,索马鲁肽的脂肪链更长,疏水性增加,但是索马鲁肽经过短链的PEG修饰,亲水性大大增强;不但可以与白蛋白紧密结合,掩盖DPP-4酶水解位点,还能降低肾排泄,延长生物半衰期,达到长循环的效果;索马鲁肽糖尿病适应症临床试验中皮下剂量范围为0.05~1.6mg;临床前数据1表明,索马鲁肽0.38nM与GLP-1受体体外亲和力为利拉鲁肽0.11nM的1/3,但第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据显示索马鲁肽剂量依赖性降低HbA1c和减轻体重,比利拉鲁肽更有效,而且索马鲁肽具有更好的耐受性;经12周的治疗,0.8mg和1.6mg 索马鲁肽组HbA1c分别下降1.45%和1.69%;二、口服GLP-1类似物FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症,使其成为唯一上市的减肥针,但注射剂的形式对于其长期使用也有很大限制,因此近期对GLP-1口服制剂的开发成为热点;目前进入临床研究的口服GLP-1类似物表1包括：1.口服索马鲁肽口服索马鲁肽NovoNordisk包括OG-217SC,NN9924,NN9925,NN9928等,加入辅料SNACSodiumN-8-2-hydroxybenzoylaminocaprylate帮助其口服吸收,相对皮下生物利用度约2.5%,使用频率改为每日一次;口服索马鲁肽的2期临床使用剂量为2.5-40mg,目前将开始3期临床,计划剂量为3,7,14mg;2.其它其它处于活跃状态临床试验的口服GLP-1类似物药物候选分子主要是TransTechPharma 的TTP-054、Oramed公司的ORMD-0901以及CadilaHealthcare的ZYOG-1,目前分别处于临床2期、1/2期及1期;其中ORMD-0901为艾塞那肽的口服制剂,使用Oramed公司特有的POD技术制成胶囊剂型,该技术也被Oramed公司用来开发口服胰岛素制剂;三、GLP-1类似物与胰岛素联用一项系统性回顾和meta分析研究2发现,GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联合治疗可显着降低2型糖尿病患者HbA1c水平,改善血糖控制,并减轻体重,且不引起低血糖发生风险增加;这种联合治疗方案克服了基础餐时治疗方案在控制HbA1c、低血糖、以及减重方面的不足;近年已有药企对GLP-1类似物与胰岛素联用表1进行尝试;全球首个长效胰岛素和GLP-1受体激动剂复方制剂是NovoNordisk公司将利拉鲁肽与Insulindegludec德谷胰岛素复方而得的IdegliraNN9068,兼具降糖和减肥功效,目前已获欧盟批准;临床数据显示,对于基础胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者,Xultophy使糖化血红蛋白HbA1c水平显着降低1.9%,同时伴随平均2.7公斤的体重减轻,而低血糖概率与其预装长效胰岛素笔Tresiba媲美;但在1型糖尿病患者中,将利拉鲁肽添加到胰岛素中会增加治疗引发的低血糖风险;另外,Sanofi正在开发利司那肽与Insulinglargine甘精胰岛素的等比复方产品LixiLan,目前处于临床3期;对于LixiLan的临床数据,目前尚无明确报道;这类复方确实有更好的疗效及安全性,但其最大的缺点是复方中的GLP-1与胰岛素均为现有治疗药物中最贵的种类,其高昂的价格可能会令较多患者望而却步;参考文献uJ,BlochP,SchfferL,PetterssonI,SpetzlerJ,KofoedJ,MadsenK,KnudsenLB,McGuireJ,Steensgaa rdDB,StraussHM,GramDX,KnudsenSM,NielsenFS,ThygesenP,Reedtz-RungeS1,Kruse T.DiscoveryoftheOnce-WeeklyGlucagon-LikePeptide-1GLP-1AnalogueSemaglutide.JMedChem,2015,Epubaheadofprint.2.EngC,KramerCK,ZinmanB,RetnakaranR,Glucagon-likepeptide-1receptoragonistandbasalinsulincombinationtreatmentforthemanagementoftype2diabetes:asyste ncet,2014,3849961:2228-34.表1已上市及临床GLP-1药物药物名称商品名/别名开发公司最先获批情况/临床状态给药途径及频率半衰期临床剂量副作用联用情况艾塞那肽Byetta Amylin/Lilly 美国,2005 s.c.,每日两次 2.4h /恶心呕吐,胰腺炎/ Bydureon Amylin/Lilly 美国,2012 s.c.,每周一次/ / / DUROS-exenatideIntarcia/Servier临床3期// / / SRExanatide Peptron 临床2期/ / /利拉鲁肽VictozaNovoNordisk丹麦,2009s.c.,每日一次11~15h~1.8mg 恶心呕吐,胰腺炎；甲状腺C细胞瘤动物模型与degludec胰岛素的复方IDegLira于2014年获欧盟批准；皮下每日一次给药；适用于T2DM Saxenda 美国,2014 ~3mg利司那肽Lyxumia Sanofi/Zealand 欧盟,2013 s.c.,每日一次0.5~6.5h 0.01~0.02mg安全性与艾塞那肽相当或略好与glargine胰岛素的复方LixiLan处于临床3期；皮下每日一次给药阿必鲁肽Eperzan GlaxoSmithKline欧盟,2014 s.c.,每周一次5d 30~50mg心血管风险/杜拉鲁肽Trulicity EliLily 美国,2014 s.c.,每周一次90h 0.75mg,1.5mg未见报道/索玛鲁肽NN9535NovoNordisk临床3期s.c.,每周一次160h0.1~1.6mg 未见报道/ OG-217SC 临床3期p.o.,每日一次 2.5~40mg 未见报道/PEX-168 / Hengrui 临床3期s.c.,每周一次58~182h 0.1~0.2mg 未见报道/LY-2944876 TT-401 EliLily 临床2期s.c.,每周一次/ / 未见报道/YH-14617 / Yuhan 临床2期s.c.,每1~2周一次/ 1~2mg 未见报道/TTP-054 / vTv/TransTech 临床2期-无更新p.o.,每日一次/ 200~800mg 未见报道/ORMD-0901 / Oramed 临床1/2期p.o. / / 未见报道/ZYOG-1 / CadilaHealthcare临床1期p.o. / / 未见报道/。
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35
占全天AUCGIR的比例 (%) 30 25 20 15 10 5 0 0-6 6-12 12-18 18-24 时间间隔（小时） AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201
[
注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末 端开放，可以结合另外一个双六聚体
苯酚; 锌离子 ]
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是 其主要的延长作用机制
[ 锌离子]
•
与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。
血清药物浓度（%最大值）
半衰期12.5小时
半衰期25小时
注射天数
Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:75–83
注射天数
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
稳态时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时
11.2
血糖水平(mmol/L)
8.4
个体曲线 平均水平
5.6
2.8
0 0 6 12 18 24 时间 (小时 ) 30 36 42
66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6 U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平
Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; Haahr H, Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787–800.
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织
[
苯酚; 锌离子 ]
Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
在胰岛素制剂中， 存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在
[
注射后时间 (小时)
0
4
8 12 16 注射后时间 (小时)
20
24
1. 一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点, 德谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 2. 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。 GIR, 葡萄糖输注率
Journey of innovation:
新型基础胰岛素类似物的研发进展
内容
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略
• 德谷胰岛素的延长作用机制
• 德谷胰岛素的PK/PD特点
• 德谷胰岛素临床研究拔萃
理想的胰岛素作用曲线
模拟生理性胰岛素分泌模式
当前胰岛素类似物的作用曲线 胰岛素制剂的理想作用曲线
速效胰岛素
10 U
~9 U
50% 50
10 U
第5 天
10 U
10 U
20 U
50% 50
10 U
Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:75–83
10 U
不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的 增加等比例上升
德谷胰岛素 0.8U/kg 德谷胰岛素 0.6U/kg 德谷胰岛素 0.4U/kg
AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,τ ,SS (%)
T1DM 剂量 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 德谷胰岛素 51 51 49 甘精胰岛素 60 59 58 T2DM 德谷胰岛素 48.9 53.0 50.4
AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态； AUCGIR,τ ,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积
• 德谷胰岛素的PK/PD特点
• 德谷胰岛素临床研究拔萃
新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素
设计原理，不只是改变序列
A1 B1
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin
s
G I V E Q C C T S
s
I C S L Y Q L E N Y C N
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:944–50
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均
注射胰岛素
每天注射胰岛素量
第1 天
储库胰岛素
上次注射 遗留胰岛素量 (t1/2~24 h) 10 U
循环中胰岛素
吸收入血胰岛素量
5U
50% 50
24小时内 胰岛素最大量 10 U
第2 天
10 U
5U
15 U
50% 50
7.5 U
第3天
10 U
7.5 U
17.5 U 19 U
50 50%
~9 U
第4 天
T2DM
半衰期 (小时) 平均半衰期
德谷胰岛素 0.4 U/kg 24.6 0.6 U/kg 24.4 25.1 0.8 U/kg 26.8
一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。
Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50
• 在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险
更低血糖变异性:
• 更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性
Heise T, Mathieu C. Diabetes Obes Metab 2017 Jan;19(1):3-12.
内容
• 理想的基础胰岛素类似物研发策略
• 德谷胰岛素的延长作用机制
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定
6
T1DM患者1 GIR (mg/kg/min) GIR (mg/kg/min)
5 4 3
5 4 3 2 1
0
T2DM患者2
0.8 U/kg 0.6 U/kg 0.4 U/kg
2
1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
德谷胰岛素 T1DM
半衰期 (小时)
平均半衰期 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg
甘精胰岛素
0.6 U/kg 0.8 U/kg
25.9
27.0
25.4
23.6
11.5
12.9
12.1
11.9
一项入组66例 T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。 两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29(8):2104-14.
随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出 德谷胰岛素单体，并吸收入血
[ 锌离子]
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14.
德谷胰岛素 0.4U/kg
占全天AUCGIR的比例 (%)
35 30 25 20 15 10 5 0 0-6
甘精胰岛素 0.4U/kg 31 29 23 17
28 23
26
23
6-12
12-18
18-24
时间间隔（小时）
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均
电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体
体外 (试管)
体内 (猪，皮下注射)
体内 (猪，皮下注射)
A
B 可溶的德谷胰岛素多六聚体 可溶的德谷胰岛素多六聚体 A. 甘精胰岛素沉淀 B. NPH 结晶
Steensgaard et al. Biochemistry 2013; 52(2):295-309 Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250 Insulin glargine image: NN data on file Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;
半衰期
稳态
作用时间
日内降糖效果分布
日间血糖变异性
在临床试验中，一天一次德谷胰岛素2~3天达到临床稳态：此前， 其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变
IDeg, 德谷胰岛素
Heise T, et al. J Diabetes 2016 Jan;8(1):132-8
达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳 态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定