临床肿瘤学94864ppt课件

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癌基因 正调控
抑癌基因
负调控
细胞 生长
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历史背景 历史背景
1910年Peyton Rous ：致癌病毒Rous肉瘤病毒 1970年Temin等：RNA病毒感染的关键物质逆转录酶 1970年Martin等：病毒癌基因(src) 1971年Duesberg等：Rous肉瘤病毒基因组
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癌基因（oncogene）
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功能与定位
在细胞中行使正常的生物学功能 对DNA复制、细胞生长与增殖起正相调节或促进作用 癌基因所编码的蛋白质都存在于细胞的各个组成部分中，包括 细胞核、细胞质及细胞表面
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突变 突变形式
点突变 扩增 缺失 重排 甲基化状态的改变
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点突变（point mutation）
基因在特异位置发生一个核苷酸的改变，使相应蛋白质的 一个氨基酸改变，继而改变了蛋白质的空间构型和生物学功 能
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细胞癌基因的特点 细胞癌基因的特点
广泛存在于生物界中 基因序列高度保守 作用通过其产物蛋白质体现 激活后形成癌性的细胞转化基因
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细胞癌基因的特点
细胞中固有的正常基因 本身无致癌作用 调控细胞正常增殖、分化、凋亡及胚胎发育等 维持细胞正常生命活动
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病毒癌基因与细胞癌基因比较
v-onc通常丢失c-onc两端的某些序列 v-onc没有内含子 v-onc外显子与同源的c-onc也有微小差别 v-onc出现碱基取代或缺失较c-onc常见
肿瘤学 Oncology
临床肿瘤中心 吴平平
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主要内容
癌基因与抑癌基因 肿瘤的基因治疗 端粒、端粒酶、核仁与肿瘤 染色体与肿瘤 细胞凋亡与肿瘤 肿瘤转移机制
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概述 概述
肿瘤的发生是一个复杂的多步骤过程 环境因素 遗传因素
细胞生长与增殖的基因调控 正调控信号（癌基因） 负调控信号（抑癌基因）
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病毒程载体序系统
目的基因的准备 靶细胞的选择和培养 载体的选择 目的基因导入靶细胞
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载载体体系系统统
基因转导和表达的核心，是基因治疗的关键技术 选择性地将治疗基因转导到靶器官、组织和细胞内 持续高效地表达导入基因，且基因表达水平能达到治疗效果 安全低毒，对机体不致病
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病病毒毒载载体体系系统统
Biblioteka Baidu由于具有较高的转染效率而成为基因治疗中应用最为广泛的 载体，包括逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱 疹病毒等
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癌基因家族及表达产物
scr家族 ras家族 myc家族 sis家族 myb家族
膜结合的酪氨酸蛋白激酶 与膜结合的GTP结合蛋白 DNA结合蛋白（转录因子）
生长因子类 转录因子
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命名
病毒癌基因以首次发现该基因的病毒命名，以小写字母表示。 例：src 来自Rouse sarcoma, ras 来自rat sarcoma, abl 来自Abelson murine leukaemia, sis来自Simian sarcoma; 细胞癌基因以大写字母表示
错义突变（missence） 无义突变（nonsence） 终止码突变（stop codon） 移码突变（frame shift）
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基因扩增（gene amplification）
染色体一定区域DNA的许多次复制造成大量拷贝 均匀染色区(Homogeneously staining region, HSR)：被复 制的DNA串联排列在染色体的同一位置 双微染色体(Double minute chromosomes)：被复制的DNA呈 细小成对的染色体样结构
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肿瘤的基因治疗
运用基因工程技术直接纠正肿瘤细胞基因的结构及/或功能 缺陷，或者间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤力和机体的防御 功能来治疗肿瘤
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病毒基载本体原系则统
能治疗肿瘤的正常基因已经被克隆，并能表达有功能的产物 基因治疗中用的基因在体内表达无需精确调控，表达产物过 多不会产生危害 注入体内带有外源基因的治疗细胞，应能自然消减去除
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功能
抑癌基因与癌基因的生物学功能相反 二者分别是细胞在增殖、分化及凋亡等生命过程中的负、 正两类信号 抑癌基因属负调控信号，癌基因则属正调控信号范围
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判断标准
恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达 恶性肿瘤中该基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷 将该基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全 部改变其恶性表型
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基因缺失 (gene losses)
缺失的范围差别较大，可以是1-2个碱基，也可以是一个片 段甚或一个外显子的缺失 缺失激活基因，转录异常，使基因正常的生物学功能丧失 基因缺失与肿瘤的临床病理及生物学行为密切相关
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基因重排（gene rearrangement）
某一基因在肿瘤细胞中从染色体的正常位置转移到其它染色 体的某个位置上 重排易使癌基因被激活，从而使细胞恶变
细胞内控制细胞生长和分化 结构异常或表达异常，引起细胞癌变 含：病毒癌基因、细胞癌基因
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病毒癌基因 (virus oncogene,v-onc）)
病毒基因组中的癌基因 不编码病毒结构成分 不作用病毒复制 使细胞持续增殖
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细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)
存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，参与细胞生长和 代谢，促进和调节细胞增殖、分化。或称原癌基因 (protooncogenes , pro-onc)
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点突变 丢失 基因重排 甲基化 低表达 与癌蛋白结合
突变形式
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举例
位于17p13 20 kb，11个外显子，mRNA长2.5 kb，蛋白产物53 kD，故称 p53基因 P53为转录因子 功能：
激活一些抑制细胞分裂的基因（如p21） 抑制解链酶活性 参与DNA的复制与修复 在DNA修复失败时启动细胞程序性死亡过程等 基因失活原因主要为基因突变与缺失
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癌基因激活的结果
出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物
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抑癌基因的概念
正常细胞内抑制细胞生长、增殖及分化， 潜在抑制肿瘤生长的基因
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抑癌基因
负相调节细胞生长、增殖及分化 潜在抑制肿瘤生长 异常表现：功能失活、基因缺失、点突变等 异常表现致：细胞恶化肿瘤发生、促肿瘤发展