药物化学第十三章新药设计与开发

第二节 先导化合物的发现 lead discovery
第二节 先导化合物的发现 lead discovery • 先导化合物（lead compound）简称先 导物，又称原型物，是通过各种途径得到 的具有一定生物活性的化合物。 • 一般而言，先导化合物的发现是新药研究 的起始点。先导化合物的发现有多种途径 和方法。
• 因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本 身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体 间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补， 即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作 用时所采取的实际构象为药效构象（pharmacophoric conformation）。 • 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用 力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加 所需的能量，即维持药效构象所需的能量。
R-(+)-扎考必利[R-(+)-zacopride]
S-(－)-依托唑啉[S-(－)-etozoline]
• （3）药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断 开）而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式 称为构象（conformation）。 • 这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构 体。由于旋转所需能量较小，一般低于5kcal/mol，理 论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子 中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服 的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低 的构象存在的可能性最大。我们称分子势能最低的构象 为优势构象（preferential conformation），一般由X射线结晶学测定的构象为优势构象。
一、理化性质与生物活性 （physicochemical properties of drugs and their biological activity）
• 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、 水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。
• 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作 用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部 位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 • 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 • 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。 • 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型 （分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 • 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该 分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中 官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的 离子化程度。
Z-己烯雌酚
E-己烯雌酚
雌二醇
• （2）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个 对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。 • 在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋 和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 • 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同， 例如D-（－）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用 比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍；D-（－）-去甲肾 上腺素的支气管舒张作用比L-（+）-去甲肾上腺素强70 倍；D-（－）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上 腺素强12~20倍；L-（+） -乙酰基--甲基胆碱对痛风的 作用比D-（－）-异构体约高200倍。
药物-受体相互作用的化学键类型
键型 共价键 离子键 氢键 偶极-偶极键 疏水键 范德华力 键能（kcal/mol） 40~140 5 1~10 1 1 0.5~1 实例
• 2．立体化学的作用
• 蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与 受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发 生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。 药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上 必须互相适应，即在立体结构上有互补性。 • 立体化学的作用主要包括 • 几何异构 • 光学异构 • 构象异构
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相 同的作用方式与受体部位相互作用。 • 构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同 型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不 同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-（－）- 肾上腺素通过 下列三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利（zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的 激动剂;又如（－） -依托唑啉（etozoline）具有利尿作 用，（－）-依托唑啉则有抗利尿作用。
• 一个新药从发Biblioteka Baidu到上市主要经过两个阶段，即新药发现 阶段和开发阶段。 • 新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段——靶 分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现 和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶 段。
• 新药开发（drug development）是在得到NCE后，通 过各种评价使其成为可上市的药物。
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
• • • 1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于 治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。 在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副 作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似 物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副 作用发展而来的。
• 结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特 异性药物。 • 例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气 中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的 结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特 异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原 因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们 能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。
1．脂水分配系数与生物活性
• 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药 物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度 之比值，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log （CO/CW）。 • logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π（fragments）。
• 例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4 时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和 血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的 pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离 子化（共轭碱）占20.1%。
• 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体 的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产 生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间 的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的 各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药理 作用，各种各样的化学键能使这种药物-受体复 合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两 类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，但 在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。
先导化合物发现的途径和方法
1 2 3 4 5 从天然产物得到先导化合物 以现有药物作为先导化合物 用活性内源性物质作先导化合物 利用组合化学和高通量筛选得到 利用计算机进行靶向筛选得到
一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources）
• 青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分， 为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有 极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的 蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青 蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来 说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能 显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物 需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增 强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过 血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。
二、药物-受体相互作用 （drug-receptor interaction）
• 根据药物在体内的作用方式，把药物分为： • 结构特异性药物（structurally specific drugs） • 结构非特异性药物（structurally nonspecific drugs）。 • 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥 药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药 效，这种药物称为结构特异性药物。
第一节药物的化学结构与生物活性的关系
structure–activity relationships of drugs
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 structure–activity relationships of drugs
• 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构 如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的 理化性质（physicochemical properties），并直接 影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布 （distribution）、代谢（metabolism）和排泄 （excretion）。
（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半 刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯 雌酚的例子。
在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距 离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个 羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出 较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大 减弱。
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
主要内容
1 2 3 4 5 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
第二节 先导化合物的发现 第三节 第四节 第五节 先导化合物的优化 定量构效关系 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构 新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（new chemical entities，NCE）。 • NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有 效的方式治疗疾病的新化合物。
酸
共轭碱
8.0＝7.4 + log[酸]/[碱] 0.6＝log[酸]/[碱] 100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1 酸形式百分比＝（3.16 / 4.16）×100＝79.9%
• •
一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。 例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲 胺和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子， 也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个 碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此 环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子 化；在pH 1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。