临床放射生物学基础
放射生物学讲义
快速电子 离子自由基物效应
射线质与相对生物效应
线性能量传递（LET,linear energy transmission) 射线与生物分子相互作用产生电离而发生的能量转换。 以射线沿径迹1u所消耗的能量表示，单位为KeV/u。 LET=dE/dL 高LET射线：质子、中子 低LET射线：直线加速器产生的X线和钴机产生γ线
细胞死亡的机制： 染色体DNA是关键靶 调亡：照射启动了细胞内的某种基因机制，从而发生一系 列程序性改变，最终导致细胞死亡。多 发生在间期细胞 及成熟分化的细胞。它是高度细胞类型依赖性的。唾液腺 分泌细胞：照射几次即出现口干；神经细胞，淋巴细胞等。 在一定意义上说，只需使肿瘤细胞产生增殖性死亡，即肿 瘤细胞不再无限分裂增殖，就能达到根治肿瘤的目的。 细胞死亡和再增殖完整性丢失（loss of reproductive integrity of tumor cells）存在根本意义上的不同。放射 可治愈性最主要依据是后者。
D0 Gy
线性二次模型（linearquadratic model） 辐射杀灭细胞有两部分：一部 分与照射剂量成比例，另一部 分与照射剂量的平方成比例 S=e -αD-βD2
α和β是常数
存活分数
S是照射剂量为D时的细胞存活 当αD= βD2或D= α/ β，照射剂量 与细胞杀灭成比例的部分与照射剂量 平方成比例的部分相等，在这个剂量 点α/ β，线性和平方项对细胞杀灭 的贡献相等。 α/ β：早反应组织高 晚反应组织低
第三章：电离辐射的细胞效应
辐射诱导的DNA损伤及修复
DNA的链断裂
单链断裂： 离体DNA受照射后约90%为单链断裂；活体DNA受照射后比 例更高。单链断裂后可以按照DNA的碱基配对原则修复 （如此时发生错误修复，可产生突变）。 双链断裂： 离体DNA受照射后约10%为双链断裂；活体DNA受照射后比 例更低。双链断裂后，由于模板的消失，一般不能修复。 注意断裂部位：如断裂部分彼此分开（间隔一段距离）， 可以修复； 断裂在对侧互补碱基位置或仅隔几个碱基， 发生真正双链断裂，及染色体折成两段，导致细胞死亡/ 突变致癌。 双链断裂修复：同源和非同源重组
放射生物学
放射生物学(Radiobiology)放射生物学研究的是放射对生物体作用及其效应规律的一-门学科。
1.正常组织对放射性的反应2.肿瘤对放射性的反应正常组织对放射的反应最小耐受量(TD5/5)一定的剂量-分割模式照射后5年内严重放射并发症发生率不超过5%的剂量最大耐受量(TD50/5)一定的剂量-分割模式照射后5年内严重放射并发症发生率不超过50%的剂量肿瘤放射治疗的两大基本原则1.最大程度地杀灭肿瘤2.最大程度地保护正常组织正常组织与肿瘤组织分次照射后的差别二、分次放疗的生物学基础(4R理论)在引起相同正常组织损伤时，多数时候分割照射的肿瘤局控要优于单次照射分割放射的生物学基础一4R理论(1975由Withers提出)放射损伤的修复(Repair of radiation damage)细胞周期的再分布(Redistribution within the cell cycle)乏氧细胞的再氧合(Reoxygenation)再群体化(Repopulation)（一）细胞放射损伤的修复1.亚致死损伤(sublethal damage)指受照射以后，细胞的部分靶内所累积的电离事件，通常指DNA单链断裂。
亚致死损伤是一种可修复的放射损伤。
亚致死损伤的修复：指假如将某一给定单次照射剂量，分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。
1959年EIkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。
影响亚致死损伤的修复的因素：1.放射线的质低LET辐射细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET辐射细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复2.细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差3.细胞群的增殖状态未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复临床意义：细胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时常用亚致死损伤半修复时间(T1/2) 来表示不同组织亚致死损伤的修复特性在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复2.潜在致死损伤(potential lethal damage)正常状态下应当在照射后死亡的细胞，在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。
放射治疗技术生物
（3）总治疗时间：因为晚反应组织更新慢，放疗期 间不发生代偿性增殖，所以对治疗时间变化不敏感 ，缩短治疗时间会增长对肿瘤细胞旳杀灭，但不会 增长晚期并发症。早反应组织对治疗时间反应敏感 ，缩短治疗时间早反应组织损伤加重。早反应组织 对射线旳反应类似于肿瘤组织。
二、非常规分割照射旳生物学基础
超分割：指在一样旳总治疗时间内用更多旳分次数。一天内多 于一种分次，但分次剂量降低。 1.2Gy/次，每天2次，间隔6 小时以上。总剂量与常规放疗相同，其目旳是保护正常组织。
细胞存活旳意义
细胞存活曲线
1、细胞存活曲线旳绘制
离体细胞培养 不同剂量照射 单细胞接种 细 胞培养 2周左右计算集落形成数目 计算存活率
绘制存活曲线
2、细胞存活曲线旳形状
1）指数性存活曲线 2）非指数性存活曲线
3、细胞存活曲线有关参数旳含义
D0 (平均致死剂量)：是指细胞存活从0.1下降到0.037或从 0.01下降到0.0037所需旳剂量。表达受照射细胞在高剂量 区旳放射敏感性。D0值越大，细胞对放射越抗拒。
线性二次模式与α/β值
S =e -n (αd +βd2) 描述了组织生物效应与分次照射及剂量 之间旳关系 预测不同剂量分割方式旳生物效应 进行不同剂量分割方式旳等效转换
不同组织射线照射后反应不同。根据细胞增殖动力学 和α/β比值将正常组织提成早反应组织和晚反应组织。
早反应组织：指机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反 应强烈旳组织，如上皮、黏膜、造血组织、精原细胞等；( 涉及大多数肿瘤组织) 晚反应组织：指机体内无再增殖能力，损伤后仅以修复代 偿其功能旳细胞组织，如脊髓、肾、肺、肝、结缔组织等。
② 潜在倍增时间（potential doubling time ,T pot）， 用来描述肿瘤生长速度旳理论参数，定义：假设在没有细胞 丢失 旳情况下，肿瘤细胞群体增长一倍所需要旳时间。这 取决于细胞周期时间和生长百分比。 潜在倍增时间能够经过测定胸腺嘧啶标识数（LI）或S期百 分比（S-Phase fraction）取得：T pot＝λ×Ts/LI ③ 细胞丢失因子（cell loss factor），肿瘤细胞旳丢失 能够经过计算细胞丢失因子来体现。细胞丢失因子=1- T pot/Td
放射生物学基础
正在分化中有增殖能力的细胞
对射线相当敏感，略低于第一类细胞。 由第一类细胞产生，较第一类细胞分化。 正在分化中不同造血系统的有分裂能力的 细胞和比较分化的精原细胞。
多种归宿的结缔组织细胞
处于相对敏感和相对抗拒之间。 分裂不规律，平均寿命长于前两类细胞。 内皮细胞、纤维母细胞和间质细胞。
正常组织和器官的放射效应
种系和个体发育的放射敏感性 早期反应组织和晚期反应组织 细胞群体动力学特点
种系和个体发育的方射敏感性
不同种系的生物对电离辐射的敏感性 有很大差异，其总的趋势是随着种系 演化越高，机体组织结构越复杂，其 放射敏感性越高。
早期反应组织和晚期反应组织
大多数情况下，增殖旺盛、分化程度低的细胞要 比无增殖能力、分化高的细胞对射线更敏感。 这是因为前者很快发生增殖死亡，而引起这种效 应所需要的照射剂量较低，而后者因为分裂活动 低下或不分裂，没有或很少发生增殖死亡，所需 要达到细胞死亡的剂量则要高得多。
非常规分割放射治疗
常规大剂量：缩短总的治疗时间，每次剂量同 常规分割稍多一点，一般大于250cGy/次，1 次/日，5日/周 分段治疗：有利于正常组织修复及肿瘤的再氧 合，对年老体弱病人较为适合。但延长疗程是 不利于肿瘤控制的。
分次照射计划的调整及临床应用
每周5次、每次2Gy的常规分割治疗方法， 虽然应用多年，但对每个具体肿瘤病人并不 一定是最佳的治疗方案。 因此需要我们调整分次治疗计划，以适合各 种不同临床情况肿瘤病人的治疗。
不同组织的α /β 值（Gy）
早反应组织 皮肤 空肠 结肠 睾丸 α /β 9~12 6~10 10~11 12~13 晚反应组织 脊髓 肾 肺 膀胱 α /β 1.0~4.9 1.5~2.4 2.4~6.3 3.1~7
肿瘤放射治疗策略——放射生物学基础篇
电离辐射对生物体的作用 《生物效应》
• 2.化学阶段 • 概念：受损的原子和分子与其他细胞成分发
生快速化学反应的时期 • 作用方式：电离和激发导致化学键的断裂和
自由基的形成（即破损的分子）。 • 此阶段的特点：清除反应之间的竞争，如灭
入射χ线光子
快速电子
自由基
离子自由基
由化学键断裂引起的化学变化
生物效应
电离辐射对生物体的作用 《电离辐射的直接和间接作用》
放射线的细胞效应 《电离辐射的细胞效应》
• 1.辐射诱导的DNA损伤及修复 • 理论依据：有许多的研究证据显示，
DNA是引起一系列放射生物学效应（ 包括细胞死亡、突变和致癌）的关键 靶。 • DNA是射线杀伤细胞的主要靶。 • DNA的破坏，中断了细胞分裂所必须 的DNA复制过程。 • DNA损伤主要为单链或双链的断裂， 单链断裂在一定条件下还可能修复， 双链断裂则难以修复，导致细胞死亡
• 描述了组织生物效应与分次照射及剂量之间的关系 • 预测不同剂量分割方式的生物效应 • 进行不同剂量分割方式的等效转换
• n1(αd1 +βd12)= n2(αd2 +βd22)
• 不同组织射线照射后反应不同。根据细胞增殖动力学 和α/β比值将正常组织分成早反应组织和晚反应组织 。
肿瘤放射治疗策略
——放射生物学基础篇
概述
• 重要性：放射肿瘤学的三大基本 支柱：肿瘤学、放射物理学、临 床放射生物学。
• 目的：提高肿瘤放射治疗疗效， 减少正常组织损伤，延长患者生 命和改善生活质量。
• 意义：是放射肿瘤学家了解放射 线治疗肿瘤的生物学机制，以及 从事有关研究的思想库和试验基 地。
3第二章临床放射生物学
细胞死亡： 1.增殖性死亡：几个细胞周期以后才死 即失去无限增殖能力
亡，
2.间期性死亡(凋亡)：几个小时内就死亡，细 胞对放射敏感性较高，比如淋巴细胞 细胞凋亡:是基因控制的细胞自主有序的死亡， 是主动争取的一种死亡过程。就像树叶或花自然 凋落一样。
辐射所致细胞死亡
几百戈瑞的大剂量照射之后，所有细胞机能都中止，最终发生细 胞溶解，这种情况被认为是细胞即刻死亡或间期死亡； 用较低的几个戈瑞照射正在分裂或还能进行分裂的细胞（如骨髓 细胞系、皮肤或小肠隐窝），此时部分细胞丧失其分裂或增殖能力。 另一方面，存活细胞或能够生存发育的细胞是指保持细胞增殖能力， 并能够因此而形成集落或克隆的细胞，这些细胞称为克隆源性细胞。 在体内，肿瘤和正常组织只有一小部分细胞属于克隆源性细胞，受照 后期数量迅速减少。 上述细胞死亡定义对放射治疗具有特殊意义，因为肿瘤细胞即使全都 依然存在，但失去了无限增殖能力，并因此而失去了局部浸润或远地 转移的能力，这样也就达到局部控制的目的。 同样，对于正常组织，大多数急性和慢性放射效应都发生在丧失生存 发育能力的情况下。
三.细胞存活曲线
受照射的细胞保留完整的增殖能力，能无限分裂 产生大量子代细胞形成一个集落或克隆的干细胞 称为细胞存活
细胞存活曲线：用来定量描述辐射吸收剂量与存 活细胞数量的相关性的一种方法。
指数性存活曲线：
细胞存活率与照射剂量成指数性反比关系，即在细 胞放射敏感性不变时，剂量越大，细胞死亡越多； 而敏感度越低，细胞存活率越高； 以同一剂量照射放射敏感与放射抗拒的细胞，其存 活率不同。根据指数性反比关系，即使照射剂量达 到极大时（临床一般不可能用这么高的剂量），也 会有少数细胞存活。p40图 用密集电离辐射如中子、a粒子为放射源，可有这 种放射效应。
放射生物学的基础理论讲解
⑦细胞周期的放射敏感性： Ⅰ：以细胞死亡为标准，M期最敏感，其敏感性是S 期的2.6倍，无亚致死性损伤。 Ⅱ：以细胞分裂延迟为指标，以G1、G2期最敏感。 如阻断G2期，使细胞进入M期 Ⅲ：以畸变为指标，S期最敏感
（四）单靶单击与单靶多击
细胞的死亡或者来自于单次致死性的击中细胞中的 靶或者来至于分成２次击中所产生的亚致死性损伤 的相加。前者以ad表示，后者以βd2表示。因而其最 终的细胞存活率为：Ｓ＝e-(ad+d2)。可以分别把它们 简称为a型细胞杀灭及β型杀灭．它们的单位分别为 Gy-1和Gy-2。它们的比值即α／β＝d（Gy）。当细胞 存活曲线肩区较大时，则α／β值小，而肩区小时则 α／β值较高。 α／β值相当于a型细胞杀灭和β型杀灭 二者生物效应相等时所需的剂量。Ｓ＝e-(ad+d2)即是 所谓的线性－平方模式。
４、应用ＬＱ模式设计非常规分割照射方案应注意以下原则： （１）为使晚反应组织的损伤相对低于肿瘤的杀灭，每分 次剂量应小于１.８－２.０Ｇy。 （２）每天的最高分次照射总量应小于４.８－５.０Ｇy。 （３）每分次照射间隔时间应大于６小时。 （４）在不致引起严重急性反应的情况下，尽量缩短总的 治疗时间。 （５）给予不致引起严重晚期损伤的最高总剂量，但不论 何种方案，两周内给予的总剂量不应超过５５Ｇy。
评价：１、是经验公式，缺乏生物学基础。 ２、把各种治疗归结为单次照射的生物剂量， 不符合临床上治疗情况。 ３、不同组织具有不同的放射敏感性，因而 不能应用单一的指数０.２４来代表所有的修复情况。 ４、不同的分割剂量照射，其指数不一致。 ５、没有考虑到正常组织照射后产生的加速 细胞增殖，另外，也与肿瘤细胞照射后经过一段潜 伏期，干细胞增殖速度加快的生物学现象不一致。
临床放射生物学基础
放射治疗实现的可能性
• B-T定律：
细胞的放射敏感性高低和细胞增长 速率成正比和细胞的分化程度成反比
恶性肿瘤细胞增长快，分化差和正 常组织相比，放射敏感性更高
辐射的细胞生物学效应
• 细胞死亡
（1）增殖性死亡
分裂几次后死亡，临床表现，肿瘤受照后 ，体积不立即缩小，甚至出现临时性增大，以 后，随着肿瘤细胞的不断死亡，肿瘤才缩小
存活率=
(PE)
种植细胞数空白组集落形成
细胞存活曲线
• 高LET线细胞存活曲线----指数性曲线 曲线公式 S=e-kD
• 低LET线细胞存活曲线----非指数性曲线 肩部反映低剂量下损伤修复 直线部分反映高剂量下指数性杀灭 曲线公式为一次二元方程式 S=1-(1-e-kD )n ( K 为直线部分的斜率) D0=1/K (D0 为平均致死剂量) S=1-(1-e-D/ D0 )n
细胞存活曲线 线性二次模型
分次剂量照射的细胞存活曲线
• 分次照射时，细胞存活曲线肩区的 每次照射重建。
细胞动力学的改变
细胞的放射敏感性
• 不同细胞群体的放射敏感性，不断分裂和更新 的细胞敏感，不分裂的细胞抗拒。
• 不同细胞周期时相的放射敏感性差异。 • 不同环境中的细胞敏感性特别是氧分压不同对
曲线几个重要参数: D0 ,n值,Dq值
细胞存活曲线 单击单靶模型
细胞存活曲线 单击单靶模型
e-1 = 0.37 e-2 = 0.14 e-3 = 0.05
细胞存活曲线 单击多靶模型
细胞存活曲线 线性二次模型
• Thames和Bentzen于80年代提出 • LQ模型以DNA双链断裂造成细胞死亡为理论依
放射生物学基础总结
间接作用：水的辐射反应的产物跟溶质分子间的作用BT定律：一种组织的放射敏感性与其细胞的分裂活动成正比而其分化程度成反比的结论放射增比剂（OER）：缺氧条件下产生一定效应的剂量/有效条件下产生同样效应的剂量传能线密度（LET）：电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量间期死亡：当细胞受到大剂量（100Gy或更大）照射时，细胞未经分裂就在间期立即死亡，这种死亡方式称为间期死亡铅当量：把达到与一定厚度的某屏蔽材料相同屏蔽效果的铅层厚度，称为该一定厚度屏蔽材料的铅当量屏蔽防护：是指在放射源和人员之间，放置能有效吸收放射线的屏蔽材料，从而衰减或取消射线对人体的危害放射损伤：由放射线照射引起的机体组织的损害原子能级：原子具有的能量是不连续的，这种不连续的能量状态，称为原子的能级时间防护：是指在不影响工作质量的前提下，尽量缩短人员受照射的时间危险度：即器官或组织接受单位当量剂量照射引起随机性损害效应的几率1．X线的防护的原则有哪些①X射线检查的正当化和最优化②X射线工作者与受检者防护兼顾③固有安全防护为主与个人防护为辅④合理降低个人受照剂量与全民检查频率2.光电效应的利与弊利：①不产生散射线，大大减少了照片的灰雾②可增加人体不同程度和造影剂对射线的吸收差别，产生高对比度的X线照片，对提高诊断的准确性很有好处③在放疗中，光电效应可增加肿瘤组织的剂量，提高其疗效。
弊：①入射X线通过光电效应可全部被人体吸收，增加了受检者的剂量。
3.宫内照射的有害效应包括哪些①胚胎死亡②畸形③智力低下④诱发癌症4.细胞周期各时相的放射敏感性①放射敏感性最高的时相是M和G2期②LS期放射抗性最强③若G1期想当长则G1早期有抗性，G1末期敏感④细胞内的巯基化合物较多，不敏感⑤S期后部的抗性通常最高5.辐射根据本质和作用的分类，并举例按粒子辐射：本质是一些高速运动的粒子。
本粒子带电粒子：a粒子，b粒子，质子（+），π介子，重离子质不带电的中性粒子：中子分电磁辐射：本质是一种电磁波（光子）如x射线，r射线，紫外线等。
临床放射生物学基础
临床放射生物学基础在医学领域中，临床放射生物学是一门至关重要的学科，它研究的是电离辐射与生物体相互作用的规律和机制，对于肿瘤的放射治疗、放射性损伤的预防和治疗等方面都具有重要的指导意义。
首先，我们来了解一下什么是电离辐射。
电离辐射是指能够使物质中的原子或分子发生电离的辐射，包括 X 射线、γ射线、质子、中子等。
当这些辐射与生物体相互作用时，会产生一系列的生物效应。
电离辐射对生物体的作用主要分为直接作用和间接作用。
直接作用是指辐射直接与生物大分子，如 DNA 等发生作用，导致其结构和功能的改变。
而间接作用则是通过辐射与水分子相互作用，产生自由基等活性物质，进而损伤生物大分子。
细胞是生物体的基本结构和功能单位，因此细胞对电离辐射的反应是临床放射生物学研究的重点之一。
不同类型的细胞对辐射的敏感性不同。
一般来说，增殖活跃的细胞，如造血细胞、胃肠道上皮细胞等，对辐射比较敏感；而神经细胞、肌肉细胞等分化成熟的细胞则相对不敏感。
细胞受到辐射后，会出现一系列的变化。
在细胞周期方面，辐射可能导致细胞周期的阻滞，使细胞停留在某个特定的时期，以便进行损伤修复。
如果损伤过于严重无法修复，细胞就会启动凋亡程序，以避免受损细胞的继续存活和增殖。
DNA 是遗传信息的携带者，辐射对 DNA 的损伤是导致细胞生物效应的关键因素。
常见的 DNA 损伤包括单链断裂、双链断裂、碱基损伤等。
其中，双链断裂被认为是最严重的损伤，如果不能及时准确地修复，很可能导致细胞死亡或基因突变。
辐射引起的生物效应还与辐射的剂量、剂量率、照射方式等因素有关。
低剂量辐射可能会引起一些适应性反应，如增强细胞的修复能力和抗氧化能力；而高剂量辐射则往往导致严重的损伤甚至细胞死亡。
剂量率越高，细胞损伤越严重；分次照射则可以利用细胞的修复能力，减轻辐射损伤。
在肿瘤的放射治疗中，临床放射生物学的原理得到了广泛的应用。
通过合理选择辐射剂量、照射方式和分次方案，可以最大程度地杀伤肿瘤细胞，同时保护正常组织。
大分割放疗的临床放射生物学基础-易俊林
大分割照射的临床生物学基础Basic Clinical Radiobiology of Hypofractionation Radiotherapy易俊林中国医学科学院肿瘤医院放疗科国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林临床放射生物学●研究对象： 肿瘤患者●研究核心： 剂量-效应关系时间-剂量-分割模式（TDF ） ●评价指标： 肿瘤控制 &正常组织损伤●研究目标： 寻找最大肿瘤控制和最小正常 组织损伤之间的最佳平衡●放疗的理论基础 相当于内科的药理学 国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林深部X-线机放射治疗学科的发展C0-60机IMRT&IGRT 1950年以前2000年以后直线加速器 1930年以前1960年代以后 二维三维IMRT四维及生物靶区国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林治疗分割模式的发展国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射vs 手术 引起关注STARS and ROSEL 研究，58 pts cT1–2a (<4 cm), N0M0 SABR 31例， 18Gyx3 /12.5Gyx 4 或 12Gy x 5F 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样 27例国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Therapeutic Ratio LossGain 国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林分次照射的敏感性特定照射靶区,相同正常组织损伤前提下, 分次数与肿瘤控制率的关系国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割临床应用时正常组织a/β的计算◆正常组织（肺/脊髓）BED 计算时，是基于均匀剂量分布/全部体积照射的◆这种情况在临床实践中几乎不会发生，特别是在小体积/非均匀照射为特征的大分割的情况下◆在计算生物学效应时需要考虑 正常组织的构成 （串联/并联）和照射体积的 因素◆在大分割时，正常组织的等效a/β就尤为重要国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 的计算等效a/β基于L-Q 公式,考虑正常组织的构成和剂量分布均匀性最简单的情形，正常组织接受100%的均匀剂量照射国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 的计算非均匀照射时，以及正常组织并联/串联的构成时◆等效a/β值与正常组织的平均剂量负相关◆如果等效a/β值越高，越接近肿瘤组织（10），也就是说正常组织的单次剂量越低，越能从大分割照射中获益国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 和组织构成的关系n 表示组织构成 串联-并联轴， 0代表串联器官，1代表并联器官国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系(1)前列腺癌周围型肺癌椎体转移瘤肿瘤α/β小于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（2） 脑转移瘤肿瘤包埋于周围组织，a/β多种多样，周围组织为串行组织脑转移瘤的治疗决策因素： 1. KPS 2. 部位 3. 大小 4. 数目5. 临床症状6. 病理(乳腺癌/肺癌/肾癌/其他)7. 颅外病变控制情况国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林不同组织的α/β值-前列腺癌大分割 肿瘤组织的BED 获益比周围正常组织高, 治疗比>1, 有利于缩短治疗时间, 提高肿瘤细胞杀灭1999年~，17个 研究，9 EB-LDR ，1 EB-HDR ， 5 EB ，2 离体实验前列腺癌国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林相同物理剂量对不同α/β值的组织的BEDHD-BT 54 Gy/9FEBRT 46Gy/23F+ 19.5 Gy/2F38 Gy/4F52.5 Gy/20F78 Gy/39F66 Gy/33F70.2 Gy/39F国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林前列腺癌大分割照射结果-SBRTFFBF, 无生化复发率; H,高危组; I, 中危组；L, 低危组国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林前列腺癌大分割照射结果（HDR-BT ）国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林乳腺癌加速分割照射结果-局控和生存国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林乳腺癌加速分割照射结果-美容效果和毒副作用国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（2）前列腺癌周围型肺癌椎体转移瘤肿瘤α/β小于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射结果-SABR国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射-SABR vs 手术STARS and ROSEL 研究，58 pts clinical T1–2a (<4 cm), N0M0 31 to SABR ， 27 to 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样 18Gyx3 /12.5Gyx 4 或 12Gy x 5F国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射毒副作用国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射结果-BED/EQD2国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林BED 与TCP （NSCLC ）左图：来自临床数据，不同分给模式的（2年局部控制率）与BED 的关系 右图：消除不同研究人数不同的情况下，计算出的TCP 与BED 的关系 实线：根据L-Q 模型拟合的TCP 与BED 的关系提示：SBRT/SRS 能够得到好的控制率，在于这些技术能够给予肿瘤更高的BED国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌局部控制率与BED 的关系-常规分割国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Chi ， BioMed Research International Volume 2013, Article ID 391021, /10.1155/2013/391021周围型肺癌肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊Chi ， BioMed Research International Volume 2013,Article ID 391021, /10.1155/2013/391021●新的模型 universal survival curve (USC) 模型●基于肿瘤细胞杀灭的多靶学说来预测细胞存活的模型 Park,C. IJROBP , 2008, 70,847–852国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊L-Q 模型过高估计了高剂量条件下细胞杀灭效应2v假设α/β =8.6Gy时L-Q模型的细胞存活曲线LQL模型（线性-二次-线性模型）USC：万有曲线模型提示：在高剂量照射时，细胞或组织能够耐受比L-Q预测的更多的剂量国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林NSCLC 的α/β值计算数据来源Chi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林分次剂量与局部控制率的关系, 3FChi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Tumor iso BED with differernt α/β ratios & LC in NSCLCChi ， BioMed Research International Volume 2013,不同α/β值计算出的BED 均与LC 正相关，α/β取值>10时，相关性更好。
放射生物学基础
第三章 辐射对肿瘤组织的作用
第二节、从实验肿瘤的放射生物学研究中得到的一些 结论 ①肿瘤体积效应, 大肿瘤比小肿瘤难治愈。大肿瘤 内克隆源细胞数多。大肿瘤中的克隆源细胞对治疗 的敏感性更小。 ②再群体化的加速, 在照射后存活下来的克隆源性 细胞可能使肿瘤很快再群体化。肿瘤体积不能很好 地反映克隆源性细胞的杀灭情况。 ③瘤床效应 ④乏氧和再氧合
第三章 辐射对肿瘤组织的作用
（2）肿瘤的指数性生长和非指数性生长 指数性生长：肿瘤体积在相等的时间间隔
内以一个恒定的比例增加。 V=exp(0.693·T/Td) 0.693是Ln2，T是时间。
肿瘤体积的对数随时间呈线性生长，这是 最简单的生长模式，理论上必需满足：所有 细胞均在增殖，并且没有细胞丢失，也就是 说肿瘤倍增时间等于细胞周期时间。实际上 肿瘤生长的倍增时间要长于细胞周期时间， 因为存在细胞丢失和去周期化，肿瘤生长是 非指数性的。
第三章 辐射对肿瘤组织的作用
二、 肿瘤的生长速度
①肿瘤体积倍增时间（tumor volume doubling time ,Td）是描述肿瘤 生长速度的重要参数，由三个主要决定因素所决定：细胞周期时 间（the cell cycle time ,Tc）；生长比例（the growth fraction ,GF）； 细胞丢失率（the rate of cell loss）。如果细胞周期时间短、生长比 例高、细胞丢失少，则肿瘤增长速度块。
第三章 辐射对肿瘤组织的作用
以上是肿瘤实质细胞，其它参与形成肿瘤包块 的主要是间质，包括纤维细胞、血细胞、血管组织 等，有时肿瘤间质比肿瘤实质成分还多。临床上实 质成分多质软，间质成分多质硬。
放射生物学 (2)【可编辑全文】
发展简史
放射物理学的重要发现 1906年提出有关细胞、组织放射敏感性定律 20年代形成靶学说 40年代核武器开发和使用，全身性急性放射损伤和放射病理的研究进展很快。 1953细胞学技术发展，揭示了细胞生活周期各时相。同年阐明了乏氧具有增加细胞放射抵抗了力的作用。 60年代DNA损伤与修复的研究，提高到分子生物学水平。 80年代提出了放射治疗中需要考虑的生物因素—4“R”。
自由基与放射损伤
对脂类过氧化作用与生物膜的损伤 细胞中包括细胞膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜、核膜等在内的多种膜结构统称为生物膜。 OH +LH L • + H2O L• + O2 LOO• LOO• + LH LOOH + L• （1）膜脂改变导致膜功能改变和膜酶损伤； （2）脂质过氧化过程中形成的活性氧对酶和其他细胞成分的损伤； （3）脂氢过氧化物的分解产物，特别是醛类过氧化物的分解产物对细胞及其成分的毒性效应。
治疗次数
损伤程度
放射损伤示意图
１ ２ ３ ４
５ ６ ７ ８
损伤超过此水平，组织便不能修复
正常组织
肿瘤组织
９ １０
１１
１２１３１４１５１６１７
损伤程度
治疗次数
肿瘤复发示意图
１ ２ ３ ４
５ ６ ７ ８
损伤超过此水平，组织便不能修复
正常组织
肿瘤组织
９ １０
１１
１２１３１４１５１６１７
损伤程度
细胞放射损伤的修复
（一）细胞的放射损伤 亚致死损伤：通常指DNA 的单链断裂，可修复的损伤。即经过一段时间，细胞基因组受损伤的部位被酶切除，以DNA的另一条单链为模板，损伤部位经复制而修复。只有分割时才表现出来。总剂量20Gy时，一次照射，存活率0.048%，而每次2Gy照射10次，细胞存活率9%。可见，虽对细胞死亡影响不大，但会增加细胞生存率。 潜在致死损伤：正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若至于适当条件下，由于损伤的修复又可存活的现象。 致死损伤：受照射后细胞完全丧失了分裂增殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。
放疗名词解释
放疗名词解释：1、放射生物学：临床放射生物学是在放射生物基础理论研究的基础上，探讨人类肿瘤及其正常组织在放射治疗过程中放射生物学效应问题的一门科学,是肿瘤放射治疗技术学的重要基础之一。
2、相对生物效应：是指要达到同样生物效应时的标准射线(250KV X射线)所用剂量和某种射线所用剂量的比值。
3、直接作用：指放射线直接作用于生物组织细胞中的生物大分子，使其产生电离和激发，并最终导致其发生放射性损伤称之为电离辐射的直接作用。
高LET射线以直接作用为主。
4、间接作用：指在放射线与生物组织作用、尤其是与生物组织内水分子作用产生自由基，这些自由基再与生物大分子作用使其损伤。
这种放射性损伤称之为电离辐射的间接作用。
5、核衰变：放射性核素自发地发出一种或一种以上的射线并转变成另一种核素的过程称为核衰变。
核衰变是放射性核素的一种属性。
衰变必然伴随有放射。
6、放射性活度：指单位时间内原子核衰变的数目，其单位为1/秒。
专用名：贝可Bq7、放射性同位素：不稳定的同位素具有放射性。
这种不稳定性主要是由于原子核中的质子和中子不平衡性造成的。
随着原子序数的增加，一种元素的同位素越来越多。
元素周期表后面的重元素都具有天然放射性。
8、放射源：在没有特别说明的情况下，一般规定为放射源前表面的中心，或产生辐射的靶面中心。
9、照射野中心轴：射线束的中心对称轴线，临床上一般用放射源S与穿过照射野中心的连线作为照射野的中心轴。
10、等中心:是准直器旋转轴(假定为照射野中心)和机架旋转轴的相交点，与机房中所有激光灯出射平面的焦点相重合。
此点到放射源的距离称源轴距11、肿瘤的致死剂量：通过放射治疗使绝大部分的肿瘤细胞死亡而达到控制肿瘤，局部治愈的放射剂量即为肿瘤的放射剂量。
12、正常组织耐受量：各种不同组织接受射线照射后能够耐受而不致造成不可逆性损伤所需要的最大剂量为该组织的耐受量。
13、组织量：所谓组织量是指患者受照射组织在一定深度的射线吸收剂量。
放射生物学的基础理论
Ⅳ：以染色体损伤为指标，G2期最敏感
3．细胞放射损伤在修复： （1）亚致死性损伤的修复：亚致死性损伤是 指细胞受到照射后，能完全修复的损伤 （2）潜在致死性损伤的修复：潜在致死性损 伤是指细胞受到照射后，如有适宜的条件或环 境，这种损伤就可以修复，如果得不到适宜的 条件和环境，这种损伤将转为不可逆的损伤， 从而使细胞最终丧失分裂能力。低敏感细胞 （3）致死性损伤：是指细胞所受的损伤在任 何情况下都不能恢复的损伤。M期细胞或大剂 量照射
（五）Ｌ－Ｑ模式仅在下列条件下 才能应用：
１、每次照射后的亚致死性损伤的修复必须完全； ２、每次照射所产生的生物效应相似 ３、没有把时间因素即细胞增殖考虑在内 ４、细胞周期自我致敏忽略不计
（六）、Ｌ－Ｑ模式及它的衍生公 式在临床上应用
１、ＥＴＤ和ＢＥＤ ＥＴＤ即外推耐受剂量 ＢＥＤ即等效生物 剂量 Ｅ／a=nd(1+β/a d)=ETD or BED 2、带有时间因子的ＬＱ等效换算公式Ｐ３３９ ３、带有不完全修复因子的ＬＱ等效换算公式 Ｐ３３９
2.影响细胞放射敏感性的因数：
①细胞分化程度与放射敏感性成反比
②细胞内CAMP的水平，CAMP水平愈低，放射敏感性 愈强，研究表明细胞分裂相越多，细胞CAMP水平越低。 ③电镜下线粒体数量与放射敏感性 线粒体数量越少，越敏感，淋巴细胞线粒体少，心肌 细胞线粒体多
④具有多种归属的结缔组织细胞在发展的不同阶 段有不同的敏感性，纤维母细胞最敏感（瘢痕组 织），内皮细胞（血管内皮细胞：血管肉瘤 胸膜 内皮细胞：见皮瘤）为中度敏感，纤维细胞（纤 维瘤）低敏感。 ⑤恢复能力强的细胞较敏感：小肠隐窝细胞、唾 液腺细胞、肝细胞、肾细胞、具有内分泌的腺体
（四）单靶单击与单靶多击
细胞的死亡或者来自于单次致死性的击中细胞中的 靶或者来至于分成２次击中所产生的亚致死性损伤 的相加。前者以ad表示，后者以βd2表示。因而其最 终的细胞存活率为：Ｓ＝e-(ad+d2)。可以分别把它们 简称为a型细胞杀灭及β型杀灭．它们的单位分别为 Gy-1和Gy-2。它们的比值即α／β＝d（Gy）。当细胞 存活曲线肩区较大时，则α／β值小，而肩区小时则 α／β值较高。 α／β值相当于a型细胞杀灭和β型杀灭 二者生物效应相等时所需的剂量。Ｓ＝e-(ad+d2)即是 所谓的线性－平方模式。
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水的电离和激发
直接作用
直接作用 射线被生物物质吸 收时,直接和细胞关 键的靶起作用，靶 原子被电离或激发 启动一系列生物事 件导致生物改变。
高LET射线，如中子 或α粒子
间接作用
自由基与活性氧
自由基对DNA这一细胞最重要靶点作用产生 DNA损伤 自由基对脂类过氧化作用与生物膜作用产生细胞 膜损伤 自由基和抗氧化酶和其他抗氧化物质作用
非常规分割照射的生物学基础
临床上主要有三种类型
① 超分割放疗（hyperfractionated radiation therapy, HRT）
②加速超分割放疗（hyperfractionated accelerated radiation therapy, HART）
③后程加速超分割放疗
超分割放疗
乏氧细胞再氧合
capillary
normal oxygen hypoxic viable anoxic - necrotic
aerated cells
hypoxic cells
乏氧细胞再 氧合是临床肿 瘤放射治疗中 小剂量分次照 射方案制定的 基础。
Reoxygenation
survivors after irradiation
中用同样总剂量，对任何一期的肿瘤分程 治疗的控制率都比常规治疗低。
多种肿瘤放疗总疗程时间和肿瘤局控 率的关系。
细胞的再增殖
肿瘤再增殖有重要临床意义 1.不必要延长治疗； 2.如急性反应重，治疗期间必须有一个间断，
应尽量短； 3.不考虑单纯分段放疗； 4.由于非医疗原因的治疗中断，有时需采取
措施“赶上”； 5.增殖周期短的肿瘤可采用加速分割。
细胞存活曲线 线性二次模型
任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是单击致死性杀灭 （型）与亚致死性损伤累积杀灭（型）之和。 总的生物效应为两者之和，即S＝S· S＝e-αD· eβD2＝e -(αD＋βD2) 当一次照射引起的上述两种效应相等时，则D=D2， /＝D。因此，/代表的是这样一个剂量，在此剂量 照射时线性部分（D）对放射效应的贡献与平方部分 （βD2）的贡献相同，其单位是Gy。
超分割放疗的基本原理是使用小于常规的分割剂量，提 高后期反应组织的耐受剂量，在不增加后期反应组织损 伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量 的照射。 根据这一原理，只有肿瘤的α/β值大于周边危及器官后 期反应组织的α/β值时，才适合超分割放疗。多数人类 肿瘤增殖较快，α/β值较大，但也有例外，如恶性黑色 素瘤和滑膜肉瘤。
一些临床观察证实了人体肿瘤的克隆 源性细胞也有再增殖反应
细胞的再增殖
加速再增殖(accelerated repopulation) 原因: 正常组织:① 受放射损伤后死亡的细胞分泌刺激 残存细胞分裂的因子，促使残存细胞分裂；② 由于细胞的死亡使残存细胞间的接触抑制现象 减弱，分裂加快。 肿瘤组织:肿瘤生长过程中细胞自然丢失率很高 ; 肿瘤存在异质性 。 依据
临床放射生物学中的4R理论
100
resistant
repopulation
10-1
repair
Surviving Fraction
redistribution
10-2
reoxygenation
sensitive
10-3
0
2
4
6
8
10
Radiation Dose
分次照射杀灭肿瘤细胞和保护正常 细胞原理
欧 超洲分协割作临组床实EO验RTC 头颈部肿瘤
超分割80.5Gy /70次/7周（1.15Gy*2/d） 与常规70Gy /35次/7周相比，肿瘤控制 和5年生存率升高为40%-59%，疗效提高， 而没有明显的增加副作用。此方案对口咽 癌的优点明显。 单次剂量的选择应该在剂量效应曲线弯曲 部分以上，来进一步减轻晚期损伤。
临床放射生物学基础
郭海亮 252775074@ 赣南医学院第一附属医院 放疗科
放射生物学的基本概念
临床放射生物学是放射生物基础理论研究的 基础上，探讨人类肿瘤及其正常组织在放射治疗 过程中放射生物学效应问题的一门学科。
研究领域
正常组织放射生物学 肿瘤放射生物学
放射生物学的基本概念
生物体受辐射后变化的三个阶段 物理阶段 化学阶段 生物反应阶段
（2）间期性细胞死亡
受照几小时内，肿瘤细胞死亡
细胞存活曲线
细胞存活曲线是定量描述辐射吸收剂量与细 胞存活之间关系的曲线。
细胞克隆
细胞存活曲线
细胞克隆实验法
细胞存活曲线
细胞剂量效应曲线(dose response curve)
细胞存活曲线(cell survival curve)
某剂量照射后形成克隆数 存活率=
总治疗时间
增加总治疗时间能减轻正常组织的急性反应，但降低 大部分肿瘤控制率
常规分割照射
单次剂量1.8-2.0Gy； 每天一次，每次间隔24小时； 每周照射5天，周六周日不照射（避免急 性反应太重）； 根据肿瘤类型和情况决定照射总剂量，照 射次数等于总剂量除于单次剂量； 疗程当中没有特殊原因不中断治疗
早晚反应组织不同放射生物学 效应的临床意义
晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更加敏感， 加大分次剂量时，晚反应组织的损伤加重。
要想取得最大的潜在治疗效果，其晚反应组织的SLD修 复必须完全，每天多次照射（MFD）的分次间隔时间要 大于6小时
晚反应组织对总治疗时间变化不敏感，缩短总治疗时间 不会加重晚反应组织的损伤，但早反应组织的损伤则会 加重
放射反应与损伤
放射反应与损伤影响因素
与每次照射量和总剂量成正比 与照射体积成正比 各器官耐受剂量不同 个体差异 热敏效应 手术，药物协同相关
氧效应与氧增强比
受照的组织和细胞或生物大分子的辐射效应 随其周围介质中氧浓度的升高而增加，这种现 象为氧效应。
缺氧条件下产生一定效 应需要的剂量 OER 有氧条件下产生同样效 应需要的剂量
曲线几个重要参数: D0 ,n值,Dq值
细胞存活曲线 单击单靶模型
细胞存活曲线 单击单靶模型
e-1 = 0.37
e-2 = 0.14
e-3 = 0.05
细胞存活曲线 单击多靶模型
细胞存活曲线 线性二次模型
Thames和Bentzen于80年代提出 LQ模型以DNA双链断裂造成细胞死亡为理论依据 由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNA双链处一次将 其击断,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量成 正比,S= e-αD 两个辐射粒子途经DNA双链附近,各产生一个彼此很靠 近的单链断裂,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收 剂量的平方成正比, S=e-βD2
电离和激发
电离作用是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收 后，引起生物效应的最重要的原初过程，生物组织中的 原子被粒子或光子撞击时，轨道电子被击出，产生自由 电子和带正电的离子，既形成离子对，这过程称为电离。 当电离辐射与组织原子相互作用，其能量不足以将原子 的轨道电子击出是，可使电子跃迁到较高能级的轨道上， 使原子处于激发态，这一过程为激发作用。
reoxygenation reoxygenation reoxygenation
射线质的影响
LET:射线传能线密度
（1）高LET射线细胞存活曲线中肩区基本不存 在，细胞死亡来源于型细胞杀灭 （2）高LET射线辐射生物学效应对分子氧和细 胞不同周期的依赖程度低于低LET射线 （3）高LET射线照射后细胞不再有能力对辐射损 伤进行修复 （4）低LET射线中存在的分次照射生物学基础和 剂量率效应在高LET中不再存在
放射治疗的时间剂量分割模式
临床放射生物学中的4R理论：
晚反应组织对分割剂量的变化比早反应组织更为敏感， 修复亚致死损伤的时间也较长。 分次照射期间，细胞周期时相再分布对快速增殖组织有 增敏作用。 分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织 自身增敏作用。 早反应组织和肿瘤组织都有很强的再增殖能力，但是前 者的加速再增殖发生得更早，峰值更高。
不同细胞群体的放射敏感性
不断分裂和更新的细胞群体，敏感性较高 不分裂的细胞群体，对放射性抗拒 细胞群体在一般状态下基本不分裂或分裂速率很 低，受刺激后迅速分裂，放射敏感性增高
细胞时项的放射敏感性
M 和G2期为放射性敏感期 G1和S期对放射线相对抗拒
的再分布
M G2
乏氧细胞再氧合
肿瘤很小时，没有乏氧细胞。肿瘤长大后乏氧细胞比例 保持恒定，一般为1～50％。一次大剂量照射后肿瘤内 氧合好的细胞明显减少。同时由于对放射相对抗拒，乏 氧细胞减少程度较少，因此乏氧细胞比例几乎上升接近 100％，随着时间推移，细胞从乏氧→氧合好，乏氧细 胞比例又下降到照射前水平。 Putten和Kallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞 比例过24hrs就可恢复到照射前水平。
细胞存活曲线 线性二次模型
细胞存活曲线 线性二次模型
分次剂量照射的细胞存活曲线
分次照射时，细胞存活曲线肩区的每次照 射重建。
细胞动力学的改变
细胞的放射敏感性
不同细胞群体的放射敏感性，不断分裂和更新的 细胞敏感，不分裂的细胞抗拒。 不同细胞周期时相的放射敏感性差异。 不同环境中的细胞敏感性特别是氧分压不同对敏 感性的影响。
M
G1
G2
M
G1
G2
G1
S
S
S
照射引起 G2 阻滞
电离辐射对细胞周期的影响
M mitotic
G2
G1
interphase
M
G2
G1
time
S
S
细胞的再增殖
正常组织增殖 Hopewell(1991)的实验资料表明，10天内照
射猪皮肤，未见再增殖，如疗程延长到38天，则 要达到相同的生物效应，总剂量需要增加38％。