癫痫型脑病的基因研究进展

癫痫型脑病的基因研究进展

摘要：癫痫性脑病（epileptic encephalopathies，EEs）是癫痫性异常导致进展性脑部功能障碍，是一种儿童期常见的脑部疾病，以多种严重的癫痫症候群为特征的神经系统功能紊乱性疾病。EES病因尚不明确，多数研究将病因指向癫痫基因，本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研究进展。

关键词：癫痫型脑病;基因;突变

Genetic research advances in epileptic encephalopathy Abstract: epileptic encephalopathy (epileptic encephalopathies, EEs) is epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function disorder of the nervous system.The etiology of EES is not clear. Most studies point to epilepsy genes. This paper reviews the research progress of epilepsy genes based on a large number of domestic and foreign literature. Keywords: epilepsy encephalopathy;Genes;mutation

EEs是发生在婴儿和儿童的严重痉挛性疾病，首次发病多见儿童、青年时期，男性高于女性[1]，癫痫儿童死亡率是成人的10倍[2]，然而癫痫型脑病的病因、发病机制仍不十分明确[3]，年龄依赖性是EES的共同特征，早发性癫痫性脑病（early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）包括早发性肌阵挛脑病（early myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原综合征（Ohtahara syndrome，OS）、婴儿恶性游走性部分性癫痫（malignant migrating partial

seizures in infancy，MMPSI）、West综合征及Dravet综合征。目前临床仍局限于对症治疗，近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷贝数变异，虽然缺乏确切的数据和对应的基因型-表型关系，但是随着基因检测技术的不断提高，对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗，目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病的发生。

1.癫痫型脑病的基因研究

EEs主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起，婴幼儿时期的癫痫型脑病影响大脑发育，突触可塑性形成以及神经环路形成，可导致认知、运动功能发育迟缓，智力发育迟缓、孤独症等严重神经系统后遗症。有研究显示70%的癫痫病因与遗传因素有关[4]，目前癫痫基因研究进展速度较快，有一部分基因筛查已经在临床开展。基因研究技术从早期的微阵列技术发展到二代基因测序技术，现代的全外显子测序（whole-exome sequenc⁃ing，WES）与全基因组测序，加速了癫痫基因的检出率，对癫痫基因研究提供有益的帮助，基于目标捕获的WES 技术将为EES基因研究提供有力证据［5］。从遗传学的角度来看，有几十个基因与EEs相关，而且到目前为止，很难找到一个共同机制来解释EEs[6]。

1.1 STXBP1

突触融合蛋白结合蛋白1基因（STXBP1）位于9q34.1编码STXBP1蛋白，遗传方式为显性遗传，在神经元中表达，调节神经元钙通道敏感性，负责突触间神经递质的释放，促进突触囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。STXBP1致EES机制为该蛋白质通过结合syntaxin-1A（STX1A）调节突触小泡融合和神经递质释放，改变其构象并调节SNARE复合物【7】。在蛋白质水平，该突变导致STXBP1的结构域3b和结构域2的部分完全丧失。STXBP1(munc18 - 1)突变与

各种类型的癫痫有关，目前已发现的STXBP1基因突变有32个杂合突变类型，主要发生在生命早期。Milh等[8]对52位早期癫痫脑病患儿进行基因筛查，MRI 脑皮质检查和阴性代谢筛查，记录标准脑电图和视频脑电图，52例患儿中包括38例Ohtahara综合征，结果发现5种新的STXBP1突变，所有出现突变的患者都表现出Ohtahara综合征，提示STXBP1基因突变是Ohtahara综合征的可能病因。Saitsu[9-10]同样在患有Ohtahara综合征中发现STXBP1突变，另一项研究显示Ohtahara综合征患儿在婴儿晚期癫痫发作停止、脑电图表现为阵发性活动继而出现快节律，强烈提示STXBP1基因突变。然而Deprez等[11]在106例癫痫发作性脑病患者中发现了6例STXBP1畸变，没有一例STXBP1基因突变被诊断为Ohtahara综合征，由此可见STXBP1在Ohtahara综合征的特异性并不明确。

1.2 CDKL5

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶样-5（Cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5)位于Xp22.13，其基因异常导致早期癫痫性脑病，主要累及女童，以生命早期难治性惊厥为特点，随着年龄增加可出现Rett样症状，例如咬手指等刻板动作、自闭症、大脑发育缓慢、睡眠障碍、过度换气等，MRI可见白质内高强信号。CDKL5致EES机制目前尚无定论，CDKL5基因突变在女性早期癫痫脑病患儿中发病率为9-28%[12-13]。Melani[14]对6例EEs患儿进行视频脑电图监测和基因检测，其中2例患有癫痫性痉挛，4例患有固定型复杂的癫痫发作模式，5例患儿CDKL5基因异常，CDKL5异常患儿均为女童。虽然CDKL5为X染色体基因，但是在部分男性癫痫脑病患儿中也发现CDKL5基因突变，Liang Jao-Shwann[15]对125例EEs患者进行基因检测发现5%的男性患者和14%的癫痫性脑病女性患者有