芳(酰)胺化反应及腈的合成-MA070905

Me
C ,4 h
10
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald 反应优先和伯胺反应
N N Cl + N H F NH2 N P d 2 (d b a ) 3 ( 2 .5 m o l% P d ) B IN A P (3 .7 5 m o l % ) .2 H C l N a O t-B u , to l, 8 5 ℃ , 2 h F N N H NH
o
Me
N (M e )P h C y 2P
NM e2 Me C ,2 4 h N (n -B u ) 2
7
1.1 Buchwald芳胺化反应
与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。 采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺 酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较 低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯 代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率
EtO 2C
N (n -B u ) 2
P d 2 ( d b a ) 3 (4 m o l% P d ) B IN A P (4 m o l% ) Br N + H N (M e )P h N a O t -B u , t o l, 7 0 86 %
o
N ( M e) P h C, 12h N
9
1.1 Buchwald芳胺化反应
X Br M g , Et2O o r T H F M gBr B iC l 3 , E t 2 O o r T H F X X X = C F 3 , F , C l, O C H 3 X r .t . to r e flu x Bi
X
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1.5 氨基酸催化的Ullmann芳胺化反应
中科院的马大为等报道了一类由CuI 和氨基酸联合催化的Ullmann 芳胺化反应 ，条件温和，操作简便，能得到中等以上收率。
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1.3 Buchwald 反应操作
Buchwald 反应常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用碱有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa， 常用溶剂有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六环。 催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为 Xantphos和BINAP。对于底物为苯环类化合物，溶解性较 好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环类反应，溶解性不 好的底物常用1，4-二氧六环作溶剂。溴化物与胺的偶联 常用t-BuOK或t-BuONa作碱，三氟甲磺酸酯与胺的反应常 用Cs2CO3作碱。 反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应。操作基 本相似。
RX A rN H 2 Ar O A rN H 2 + R1 R2 R2 N R1 H N R Ar Ar HN R1 R2
还原
4
1.芳胺化反应---前言
另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感 基团的化合物则不能使用
Cu A rN H 2 + X R Ar H N R
1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此 反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显 不足之处。且此反应仅限于仲胺。
P d (O A c ) 2 (1 m o l% P d ) D P P F ( 1.5 m o l% ) t -B u Br + HN C s 2 C O 3 , t o l, 1 0 0 ℃ , 1 2 h t- B u N 85%
1.2.2关环反应
O O P d 2 ( d b a ) 3 (5 m o l% P d ) B IN A P (5 m o l% ) N a O t -B u DM F, 80℃ , 48 h O 51%
99 % ee
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1.2 Buchwald 反应示例
1.2.1与吡咯及吲哚的反应
P d (O A c ) 2 (5 m o l% P d ) D P P F ( 6 m o l% ) t -B u Br + HN N a O t -B u , t o l, 1 2 0 ℃ , 4 8 h t- B u N 87%
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1.4 芳基铋芳胺化反应
Barton等于1986年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法，即用芳 基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产 率的生成目标芳胺类化合物
X N Y H Y A r 3 B i / C u (O A c ) 2 / C H 2 C l 2 / r t X N Ar
1.1.1.1 芳香环的离去基团对反应的影响
一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化 物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温 下即能反应，前者则需要高温
P d 2 ( d b a ) 3 (1 m o l% P d ) L ( 1 .5 m o l% ) Me Br + H N (M e ) P h N a O t- B u ,D M E ,R T , 2 4 h 95 % L P d 2 (d b a ) 3 ( 0 .5 m o l% P d ) Me Cl L ( 0 . 7 5 m o l% ) + H N (n - B u ) 2 N a O t -B u ,to l, 1 0 0 95 %
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1.芳胺化反应---前言
1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反 应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展， 形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig 芳胺 化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消 除反应，如下图所示：
1.1.1.3.配体对反应的影响
配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对 什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对不 同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。 一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为：P(tBu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等
X ,Y = R , H , C O R ,C O 2 R , C O N R 2 , S O 2 R (R = alk y l a n d a r y l)
此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率， 对于一些非活性胺也有很好 的收率，如吲哚，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等。有报道称用三乙胺 或吡啶作碱可促进反应。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂 为醋酸铜，常温下反应。 芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到。
t- B u
Br +
n -B u 2N H
t- B u
N ( n -B u ) 2
EtO 2C
Br +
n -B u 2 N H
P d (O A c ) 2 (4 m o l% P d ) (+ )-P P F -O M e (6 m o l% ) C a 2 C O 3 , to l, 1 0 0 ℃ , 2 4 h 7 3%
经典有机合成反应讲座(八)
芳（酰）胺化反应及腈的合成
化学合成部执行主任:马汝建
药明康德新药开发有限公司
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内容简介
本节内容共包括三部分 ： 1.芳胺化反应
2.芳酰胺化反应
3.腈的合成
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第一部分：芳胺化反应
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1.芳胺化反应---前言
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的 作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。 近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基 芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。 一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出 发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难 用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及 芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺 的合成。
I 5 % C u I, 1 0 % a m in o a c id + B nN H2 K2CO 3, DM SO , 40
o
NHBn
C, 12 h
E n tr y
A m in o A c id
Y ie ld (% )
Br
+
C ,3 h
Me +
P d 2 (d b a ) 3 ( 2 m o l% P d ) L ig a n d ( 3 m o l % ) Br H N (M e ) P h N a O t- B u t o l ,8 0
o
Me 7 9 % u s i n g B IN A P N (M e )P h 5 % u s i n g P (o - to ly l ) 3 Me
O N Me N
N Me
Br NH2
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1.2 Buchwald 反应示例
1.2.3卤代苯转化为苯胺反应
二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化 下可高产率生成苯基亚胺，而二苯甲基可在羟胺， 醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去。此方法 为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。
NH M eO I + Ph Ph N a O t- B u , 1 8 -C - 6, TH F, R T, 14 h M eO H R T , 1 5 -3 0 m in P d 2 (d b a ) 3 ( 2 m o l% P d ) B IN A P (3 m o l% ) N H 2 O H .H C l, N a O A c M eO NH2 88%
Ar A r -H LnP d(0) LnP d(0) A r -X N (R ')C H 2 R
H LnPd
ii
N (R ') C H 2 R LnP d
ii
X LnP d
ii
Ar R' N R H
Ar
Ar
6
H N (R ') C H 2 R
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1 影响Buchwald 反应的因素
O O T+ f Me Ph
NH Ph
P d 2 (d b a) 3 (3 m o l% P d ) B IN A P ( 4 .5 m o l% ) C s 2C O 3, T H F , 8 5 ℃ , 4 h
cat HCl w et THF , RT 5 - 2 0 m in
O NH2 Me 83%
8
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶 溴化物也有较好的收率 。
P d 2 (d b a ) 3 ( 3 m o l% P d ) (+ )- P P F - O M e (4 .5 m o l% ) C a 2 C O 3 , d io xa n e, 1 0 0 ℃ , 2 7 h 73%
Me HN N a O t- B u o - x y le n e ,1 2 0
o
P d (O A c )2 (0 .0 2 5 m o l% P d ) L ig a n d ( 0 .1 m o l % )
Hale Waihona Puke Me G C y ie ld N 9 5 % u s in g P ( t- B u ) 3 1 8 % u s in g B I N A P 5 % u s in g P ( o -t o ly l) 3
N o r a s te r n lz o le 8 4 % , 3 5 :1 s e le c tiv ily
1.1.1.5.对手性的影响
对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3 作 配体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少
Me Ph Br + H 2N Ph P d 2 (d b a ) 3 (4 m o l % P d ) L ig a n d ( 4 m o l% ) Ph N a O t- B u to l, 7 0 - 10 0 o C , 1 8 h 8 0 % y ie ld , 7 0 % e e u s in g P (o - to ly l) 3 _ 8 6 % y ield , 9 9 % e e u s in g (+ ) B IN A P N H Me Ph