自乳化释药系统研究进展

医药综述M ED ICAL AND PHARMAC EU T ICAL SUM MAR IES

自乳化释药系统研究进展3

张宁宁　范玉玲33　季宇彬

(哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心　哈尔滨　150076)中图分类号:R97 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2008)01-0031-04

自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery sys2 tem s,SEDDS)是由油相、表面活性剂(surfactant,S A)、助表面活性剂(cosurfactant,CoS A)组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37℃)及温和搅拌的情况下,自发乳化成粒径为5μm左右的乳剂[1]。当含亲水性表面活性剂(HLB>12)较高(>40%)或同时使用助表面活性剂时,在轻微搅动下,可制得精细的乳剂(粒径<100nm),则被称为自微乳化释药系统(self-m icr o-emulsifying drug delivery system s,S MEDDS)[1]。本文就SEDDS研究进展作一综述。

1　SE DD S特点

SEDDS制剂可提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解度,促进药物的吸收速度和程度,提高药物的生物利用度,还可避免水不稳定性药物的水解及药物对胃肠的不良刺激[2],SEDDS服用方便,制备简单,适合大规模生产[3]。S MEDDS适宜用作亲脂性、溶解度低、难吸收、易水解药物的载体。由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加入抗氧剂,因而S MEDDS也可作为需避光或易氧化药物的载体[4]。载药S MEDDS口服后在生理体温和胃肠道蠕动作用下,遇胃肠液自发分散成O/W型、粒径小于100nm的载药乳液,在胃肠道均匀、快速分布,增加了药物的溶解度。

2　SE DD S口服吸收机理

胃肠道消化运动提供了体内自乳化所需的搅动,因此SEDDS在与胃肠液接触时可形成微小的乳滴。有利于提高生物利用度的机理大致包括以下几点:1)提高了药物溶解度并改善了药物溶出。2)在胃肠液稀释下分散形成精细的乳剂,具有较大的界面积。3)因其表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层,使药物能直接和胃肠上皮细胞接触,增加了对上皮细胞的穿透性,促进了药物吸收。4)微乳可经淋巴管吸收,从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮的障碍。

3　形成机制

3.1　负表面张力

在S MEDDS中,随着表面活性剂浓度的增加,油、水界面张力逐渐降低,当达到一定浓度时,由于助乳化剂的存在,产生混合吸附,出现负的界面张力,从而使油、水界面自发分散成微细液滴,以增加总表面积达到热力学平衡[5]。

3.2　界面膜-液晶体的形成

S MEDDS的自乳化难易程度与水形成液晶体的难易有关[6]。在水中加入二元混合物(油/非离子表面活性剂或助乳化剂)后,能在油、水两相之间进行分配,促使乳化剂在油水之间形成稳定的单分子界面膜;水能穿透界面而溶解于油相中,这一过程持续进行直至在界面达到溶解极限,水进一步穿透就会形成液晶体;最后,靠近界面的物质都成为液晶体,表面活性剂的浓度决定最终形成液晶体的量,液晶体一旦形成后,水就向溶液内核快速穿透,在轻微搅拌下,引起界面破裂并形成细小乳滴。

3.3　增溶作用

Shinoda等[7]提出的增溶理论认为:在S MEDDS中,随着表面活性剂浓度的增加,大量的胶束对油或水产生增溶作用,油或水进入胶束内部使胶束发生溶胀,从而形成精细分散的液滴。增溶作用是微乳自发形成的主要原因之一。

4　处方组成

作为药物载体,S MEDDS的所有辅料成分应无毒、无刺激性,不影响主药的药效和稳定性等。在这一体系中,关键是根据S MEDDS的形成机制,结合药物的特点,来寻找合适的油相,表面活性剂和助乳化剂及其比例。在选定油相、表面活性剂和助乳化剂后,通常采用伪三元相图进行处方

3黑龙江省教育厅项目。33通讯作者,副教授,研究生导师;研究方向;药物制剂;Tel:84824424;E-mail:fyllucky @

优化,以确定最佳比例和微乳区域[8]。

4.1　油相

油是SEDDS处方中最重要的辅料之一,油相在SEDDS 中的质量分数一般为35%～70%,要求其安全、稳定,能以较少的用量溶解处方量的药物,即使在低温贮藏条件下也不会有药物析出,且遇水时易在处方中表面活性剂作用下乳化。常用的油相多为植物油(如蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油等)和脂肪酸酯类。食用油可作为“天然”的脂类材料,具有安全的优点,但其溶解药物的能力和自乳化能力都有限。经修饰和水解的植物油,具有高度的流动性、良好的溶解性和自乳化能力。脂肪酸酯类流动性、溶解性和自乳化性较好,常用的有油酸正丁酯、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IP M)以及中链脂肪酸三酰甘油(C

8～C

10

,MCT),如辛酸/癸酸三酰甘油(商品名:Cap tex355, M iglyol812)及长链脂肪酸三酰甘油(C18),如油酸/亚油酸/亚麻酸三酰甘油等。目前常采用长链和中链不同饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型,聚乙二醇甘油酯类(labrafils)具有类似表面活性剂的两亲性,易乳化。在三酰甘油中,溶解度好的药物更易通过淋巴途径吸收,可降低药物的首过效应。

Malcol m s on等[9]考察了不同油相对药物的增溶作用,发现药物在微乳中溶解度的增加与其在单纯油相中的溶解度不相关,相对分子质量小的油,与助乳化剂一样,易插入表面活性剂的界面单分子层,引起所谓的稀释效应。4.2　表面活性剂

SEDDS一般采用高HLB(一般为9～20)的非离子乳化剂。非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低,在溶液中比较稳定,不受强电解质、无机盐类和酸、碱的影响,与其它类型表面活性剂的相容性好,溶血作用小,能与大多数药物配伍,仅引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。SEDDS要在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态,处方内必须有30%～60%的乳化剂,但大量的乳化剂可能会刺激胃肠道,所以应充分考虑乳化剂的安全性。

高HLB值乳化剂因具有强亲水性,可较快形成O/W 乳滴,使自乳化液在水中迅速扩散,而且增加了疏水性药物的溶解量,同时乳化剂是双亲性的,本身也能溶解相对大量的疏水性药物,可防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态,这对药物的有效吸收非常重要。当乳化剂含量高到一定程度的时候,将会使自微乳化体系形成[10]。

最常采用的S A有聚山梨酯80、聚氧乙烯油酸酯、不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯,还有液态卵磷

脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C

8C

10

聚乙二醇甘油酯、聚氧乙

烯(25)甘油三油酸酯等。用目测评估的方法,Pout on[11]对一系列工业用非离子型表面活性剂做了筛选,评估与中链和长链三酰甘油产生自乳化的能力。结果显示,含大量不饱和酰基链的表面活性剂最有效,而尤以HLB值大约为11的油酸酯效果最好。天然乳化剂的自乳化能力有限,但口服安全性高[12]。Lawren等[13]尝试用共溶剂以减少乳化剂的用量,虽然能降低表面张力,稳定乳化体系,但是小分子醇的挥发常常会引起相行为的变化,以至出现相分离和药物沉淀等。L i等[14]采用混合表面活性剂取得了较好的效果,能减小粒径增加载药量,提高体系的稳定性。

4.3　助表面活性剂

SEDDS中的助表面活性剂可以辅助溶解药物,降低表面张力,增加界面膜流动性,调节HLB值,并起到助乳化作用。助表面活性剂分子可嵌入表面活性剂分子中,共同形成微乳的界面膜,形成的微乳乳滴直径可小于100nm。目前采用的助乳化剂多为中、短链醇,如乙醇、丙二醇、Tran2 scut ol等。一般认为,碳链较短的助乳化剂被吸附于表面活性剂极性端一侧,碳链较长的助乳化剂则嵌入在表面活性剂的碳链中间。助乳化剂链的长短对助乳化效果有一定的影响:直链优于支链,长链优于短链;当助乳化剂链长达到表面活性剂碳链的链长时,其效果最佳[15]。需要注意的是,自乳化释药系统最终常制成软胶囊或硬胶囊剂,如果含有乙醇及其他挥发性成分,则这些物质可能会穿透囊壳,降低制剂的溶解力,导致亲脂性药物沉淀,但如果选用无醇处方,又可能降低对那些亲脂性药物的溶解力,因此需要作综合考虑。

4.4　药物

SEDDS中的药物为难溶性或脂溶性药物,要求药物在油溶液或油和表面活性剂复合系统中性质稳定。药物对自乳化系统的影响程度因药物的性质而异,可能会改变油与表面活性剂的最佳比例,所以必须进行处方前溶解度实验和相图考察。如果药物能和水分子竞争表面活性剂的乙氧基链的氢键结合作用,则该药物包合在SEDDS中就会影响其自乳化效果。如果药物疏水性很强,不太可能和表面活性剂发生作用,则即使在较高浓度下,对SEDDS影响也很小或几乎没有。处方越复杂,得到的乳剂粒径可能会越小,但自乳化也就越容易受到药物影响[11]。

5　SE DD S的生物药剂学性质

5.1　SEDDS的药物吸收

许多动物生物利用度研究表明,脂溶性药物当以水包油乳剂给药时易吸收,然而物理稳定性差,且需一次口服较大体积,其应用受到明显限制。SEDDS物理稳定性好且体积小,是比乳剂更好的口服给药形式。SEDDS可以提高难溶性药物的吸收率,W in54954的SEDDS剂型血药浓度远高于其聚乙二醇分散剂型,萘衍生物R015-0778的SEDDS的生物利用度至少比其它口服剂型高3倍[16],在