自乳化释药系统研究进展
口服胰岛素纳米载体的研究进展
口服胰岛素纳米载体的研究进展以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等口服制剂是目前胰岛素（INS）类药物的研究热点，也是今后相当长时期的发展前沿和趋势。
对依赖型糖尿病的治疗胰岛素是一贯首选药物，长期以来临床常用剂型是皮下注射，给患者带来许多不便和痛苦。
目前研究的剂型有透皮给药、吸入给药［1］等等，而口服给药途径一直是最易为病人所接受的给药途径，但胰岛素口服给药的生物利用度极低，影响其生物利用度的因素主要为胰岛素是多肽和蛋白质类药物，由于其共价键易破坏而引起不稳定，其化学反应有水解、氧化和消旋化等，他们可被胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶、酸、碱催化而水解，同时还由于蛋白质分子量较一般的分子量大而对胃肠道粘膜的穿透性差，难以通过生物膜屏障，因此以往只能以注射途径给药而不能口服［2］。
目前研究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。
纳米技术的出现，对生物技术药物制剂的制备与给药途径的研究起到了积极推动作用。
1 纳米药物技术纳米技术（Nanotechnology）是指用单个原子、分子制造或将大分子物质加工成粒径在1～100nm间的物质的技术。
国际上公认0.1～100nm为纳米尺度空间，100～1000nm为亚微米体系。
药剂学领域中一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000nm ［3］。
纳米粒的制备方法有以下几种:（1）超临界技术。
将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速气化，即析出固体纳米粒;（2）聚合法。
乳液聚合是一种经典的、常用的高分子合成方法，将2种互不相容的溶剂在表面活性剂的作用下形成微乳液，在微乳滴中单体经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子;（3）凝聚分散法。
一些大分子如明胶、阿拉伯糖、壳聚糖、海藻酸钠或两亲性的聚合物等采用单凝聚或复凝聚法制备纳米粒。
此外还有高压均质法、溶剂蒸发法、熔融分散法、乳化/溶剂扩散法等等，具体选用哪一种制备方法要根据所选药物的性能及载体材料的条件来决定。
氯诺昔康自乳化释药系统处方优化的研究
Department of Pharmaceutics , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009 , China
Abstract Aim : To perform the study on the formulation optimization of Lornoxicam self2emulsifying drug delivery sys2 tem. Methods : Based on the degree of emulsification and emulsifying time , the formulation optimization ( i . e. , screening of suitable oil phases , nonionic surfactants and co2surfactants) was made by the use of determination of the solubility , orthogonal design and construction of tertiary phase diagram. Re sult s : The experimental results reveals the optimized formulation of the self2emulsifying drug delivery system which consists of Lauroglycol FCC as oil phase , Tween285 as nonionic surfactant , and Plurol Oleique as co2surfactant in the proportion of 5∶13∶2. Conclusion : Ap2 plication of the optimized formulation of Lornoxicam self2emulsifying drug delivery system could significantly increase the aqueous solubility of Lornoxicam. Key words lornoxicam ;self2emulsifying drug delivery system ;formula optimization
关于自乳化药物传递系统的叙述
自乳化药物传递系统(自乳化DDS)是一种用于药物传递的新型技术，它可以提高药物的溶解度和生物利用度，增强药物的稳定性和生物活性，减少药物的副作用和毒性。
自乳化DDS是目前药物传递领域的研究热点之一，具有广阔的应用前景和市场潜力。
一、自乳化DDS的定义自乳化药物传递系统指的是一种能够在体内自行形成均匀和稳定的纳米乳状乳液的药物传递系统。
它通常包含油相、乳化剂和水相三种组分，通过在体内形成超微乳液来实现药物的释放和传递。
自乳化DDS不仅可以增加水溶不良药物的溶解度，提高生物利用度，而且还可以降低药物的刺激性和毒性，减少药物的剂量和频次。
二、自乳化DDS的特点1. 高效传递：自乳化DDS可以有效提高药物的溶解度，促进药物的吸收和分布，从而提高药物的生物利用度和疗效。
2. 稳定性：自乳化DDS可以形成均匀和稳定的纳米乳液，保护药物免受光、氧、热、湿等外界环境的影响，延长药物的有效期限。
3. 降低剂量：自乳化DDS可以提高药物的靶向性和选择性，减少药物在体内的分布和代谢，降低药物的剂量和频次，减少不良反应和毒性。
4. 多途径传递：自乳化DDS可以通过口服、皮肤贴膜、静脉注射等多种途径进行药物传递，满足不同疾病和个体的需求。
三、自乳化DDS的应用领域自乳化DDS已广泛应用于抗癌、抗炎、抗感染、抗肿瘤、抗病毒、抗病原体、抗过敏、抗肿瘤、抗缺氧等多个疾病的治疗领域。
利用自乳化DDS可以提高抗肿瘤药物的溶解度和稳定性，增强疗效和减轻副作用。
自乳化DDS还可以用于RNA干扰、DNA逆转录酶抑制剂、蛋白质、基因和细胞的传递，为基因治疗和细胞治疗提供有效手段。
四、自乳化DDS的发展趋势随着纳米技术、生物技术和信息技术的快速发展，自乳化DDS将会迎来更广阔的应用前景和市场潜力。
未来，自乳化DDS将会实现个性化、精准化和定制化的药物治疗，为个体化医学和精准医学提供有力支持。
自乳化DDS还将与纳米医学、生物成像、生物传感、生物信息等多学科交叉融合，形成新的交叉学科和新的技术体系。
西罗莫司自乳化缓释微丸的制备r 及对淋巴细胞的作用研究
西罗莫司自乳化缓释微丸的制备r 及对淋巴细胞的作用研究闻超;包明威【摘要】Taking hydroxypropyl methyl cellulose sodium as main sustained-release material, sirolimus self-emulsifying sustained release pellets were prepared by extrusion spheronization. Effect of preparation process conditions including extrusion speed, spheronization speed, spheronization time on the target yield was investigated, and effect of the pellets on lymphocytes was studied. The results showed that, the yield of self-emulsifying sirolimus sustained-release pellets was(92.8+2.51)%(n=3);suitable preparation process conditions were as follows:the extrusion speed 65 r·min-1,the spheronization speed 650 r·min-1,the spheronization time 3 min. Sirolimus sustained release pellets can inhibit the activity of increased lymphocyte activity and increase the inhibitory effect over time. This method provides a new way for the study of sirolimus sustained-release pellets.%采用挤出滚圆法,以羟丙甲基纤维素钠为主要骨架型缓释材料制备出西罗莫司自乳化缓释微丸,考察制备工艺中挤出速度、滚圆速度、滚圆时间对目标速率影响并对淋巴细胞作用的研究.结果表明:西罗莫司自乳化缓释微丸的目标收率为(92.8±2.51)%(n=3),采用挤出速度为挤出速度为65 r·min-1;滚圆速度为650 r·min-1;滚圆时间为3 min最适宜;西罗莫司缓释微丸能够抑制淋巴细胞的增值的活性,随着时间增长,抑制作用增强.以上表明:采用该方法为西罗莫司缓释微丸研究提供新的方法.【期刊名称】《当代化工》【年(卷),期】2017(046)012【总页数】4页(P2493-2496)【关键词】西罗莫司;自乳化给药系统;微丸;制备工艺;淋巴细胞【作者】闻超;包明威【作者单位】武汉大学人民医院, 湖北武汉430060;武汉大学人民医院, 湖北武汉430060【正文语种】中文【中图分类】R945西罗莫司，又名雷帕霉素，是从放线菌提取出来的一种三烯大环内酯类化合物[1]，目前临床上广泛应用于预防器官移植病人的急性排斥反应，这是由于与其他免疫抑制剂相比肾毒性和神经毒性明显减少，但是免疫抑制能较强大[2,3]。
《自乳化释药系统》课件
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研究进展：已成功开发出多种自乳 化释药系统，如脂质体、纳米粒等
应用领域：广泛应用于肿瘤、心血 管疾病、糖尿病等疾病的治疗
自乳化释药系统 的制备工艺
制备方法
原料选择：选择合适的药物和乳化剂 制备工艺：包括乳化、均质、过滤、灌装等步骤 质量控制：对药物浓度、粒径、稳定性等进行检测 包装储存：选择合适的包装材料和储存条件，保证药物的稳定性和疗效
自乳化释 药系统在 眼科疾病 治疗中的 应用
自乳化释 药系统在 神经系统 疾病治疗 中的应用
在药物传递系统中的应用与效果
自乳化释药系统 可以提高药物的 生物利用度
自乳化释药系统 可以延长药物的 作用时间
自乳化释药系统 可以降低药物的 毒性
自乳化释药系统 可以提高药物的 稳定性
自乳化释药系统 的安全性评价
药物吸收：药物在体内的吸收速度和程 度
药物代谢：药物在体内的代谢情况 药物排泄：药物在体内的排泄情况
药物分布：药物在体内的分布情况
药物毒性：药物在体内的毒性情况
免疫学评价
免疫原性：评 估药物是否会 引起免疫反应
过敏反应：评 估药物是否会 引起过敏反应
细胞毒性：评 估药物是否会 对免疫细胞产
生毒性
免疫调节作用： 评估药物是否 会影响免疫系
自乳化释药系统
汇报人：
目录
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01
自乳化释药系统的概 述
02
自乳化释药系统的研 究进展ຫໍສະໝຸດ 03自乳化释药系统的制 备工艺
04
自乳化释药系统的应 用与效果
05
自乳化释药系统的安 全性评价
06
添加章节标题
自微乳化给药系统的研究进展
自微乳化给药系统的研究进展
柯仲成;桂双英;陈龙
【期刊名称】《时珍国医国药》
【年(卷),期】2012(23)2
【摘要】自微乳化制剂作为一种新型给药系统,能促进难溶性药物的溶解及吸收,显著提高药物生物利用度,具有非常好的临床应用前景。
文章从处方组成、处方研究、质量评价和剂型研究四个方面对自微乳化药物给药系统(SMEDDS)的近年研究进行了综述。
【总页数】3页(P462-464)
【关键词】自微乳给药系统;处方组成;质量评价;剂型研究
【作者】柯仲成;桂双英;陈龙
【作者单位】黄山学院;安徽中医学院.药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R283
【相关文献】
1.口服自微乳化给药系统的研究进展 [J], 赵颖;宋丹;方艺霖;孙冠芸
2.口服固体自微乳化给药系统的研究进展 [J], 赵佳丽;温许;张晶;刘建清;宋洪涛
3.复方丁香油自微乳化\r给药系统的制备及体外评价 [J], 闫梦茹;张文博;罗国平;
德梅特拉·西蒙;王小宁;冯锁民
4.蒿甲醚自微乳化给药系统对小鼠人脑胶质瘤皮下移植瘤的抑瘤作用研究 [J], 张
亚红; 王丽娟; 林凤云; 兰作平; 甘淋玲
5.自微乳化给药系统促进卤泛群经淋巴转运的研究 [J], 谭亚男;尹宗宁
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法莫替丁固体自乳化给药系统的制备及体外溶出研究
迅速取代雷尼替丁和西咪替丁而成为抗消化性溃疡 的最重 要 的药物 ， 同时也是世界上最 畅销 的药物之～ ， 但是 由于其 水溶性差 ， 口服吸收不完全 ， 其生物利 用度 仅为 ３ ％一 ０ ９ ５ ％， 从而 限制 了它 的口服应用［ ３ １ 。为了解决上述问题 ， 我们研制 了法莫替丁 自乳化胶囊， 内容物是 由油相 、 其 非离子表面活 性剂和助孚 化剂形成均一的固体混合 物，在 ３ ℃和轻微搅 Ｌ ７
浴 中振荡 ３ ｈ至完全溶解。密封搅拌均匀 。 将其保温灌人胶 囊壳 ， 置于冰板上迅速冷却 ， 备用【】 ２。胶囊约为 ２ ０ 。 ５ ｍｇ
２ ２ 处方筛选与优化 ． ２２１ 油相 的选 择 ． ． 分别精密称取适量 的薄荷脑和单硬脂 酸甘油脂俩种 固 态油 ，按照 １ ，：，：，：，： 的质 量 比例 混合 均匀 ， ： １ １ ２１４１ ４ ２ １ 在 ７ ０±１ １０／ ｎ恒温磁力搅拌器 中搅拌 ３ ℃，０ ｒ ｍｉ ｈ使其 溶解 ， 密 封。用贝克曼温度计测定其熔点 ， 备用。结果 ， 温度依次为
的微 乳溶液 。结果可知当 ｍ ｎｈｌＧ 比例为 ２１４１ ｅｔ ：Ｍ ｏ ：，： 时混 合油相 的熔点较高 ，虽然加入表 面潜 眭剂和助表面活性剂
以期能提高药物 的溶 出度 。 目前由于常规 的 Ｓ Ｄ Ｓ所用辅料多为液体 ， ＥＤ 因此只能 做成软胶囊形式 给药 ， 在制剂过程 时胶液 、 药液的温度 、 载 药量低和有效成分和赋形剂的不可逆沉淀等 因素都会影响 软胶囊的质量 ，而且辅料 中的油脂很容易氧化变质 ，因此 Ｓ Ｄ Ｓ的包装和储存 对湿度 、 ＥＤ 温度 要求 比较 高 ， 制剂成 本 较高 。我们 将其制 成 固体 Ｓ Ｄ Ｓ Ｅ Ｄ ，以期望可 以克服液 体 Ｓ Ｄ Ｓ给制剂带来的缺陷。 ＥＤ １ 仪器与试药
自乳化
研究的方法、步骤
自乳化系统的处方筛选：
自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类）
自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）
将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度
自我乳化后所得乳剂粒子的极性 乳剂粒子的极性与乳化剂的HLB值有关，乳 化剂中脂肪酸不饱和度及链长，亲水基团的 分子量，都影响到乳滴极性。乳剂粒子的极 性可用疏水性药物在油／水中的分配系数来 衡量。
药物的释放速率
在 SEDDS 中，药物的释放速率由制剂在水性介质 （pH1.2 或7.4）中的体外溶出实验来衡量。所选择 的处方应具有最高的溶出速率。 体外释药动力学实验一般采用以下几种方法：透析 袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、 低压超滤法等。 乳剂粒径越小，油水界面的面积越大，则自乳化所 得乳剂的稳定性越好。药物从乳滴中释放的速度与 粒径、极性有密切关系，公式如下： Q t = f (1/ rK） 其中 Qt 为在不同时刻从油滴扩散入水中的药物量， r 为油滴的粒径，K 为油水分配系数，r 越小，K 越 小，药物释放速率越快。
结语
SEDDS是能提高弱水溶性／脂溶性药物生物利用度的 很有前途的载体系统。它的各种性能都优于乳剂。同时 SEDDS的形式多样，设计者有很多种可能的处方选择。 然而，处方的多样性对SEDDS性质的影响，如微粒结 构、粒径、微粒表面电荷、体内行为等仍然不很清楚， 需要进一步研究。 综上所述，SEDDS是提高脂溶性药物口服吸收的最有 效途径之一，对于提高脂溶性药物的生物利用度有较大 意义，具有很大的发展前景和应用价值。
自乳化
自乳化药物传递系统处方设计的计算机模拟研究摘要：从热力学和动力学角度对自乳化系统进行了计算机模拟研究，计算机模拟是研究自乳化系统结构和特性的方法，并对它的应用前景作了进一步的展望。
利用Material Studio 4.2中的耗散粒子动力学（DPD）方法对可用于自乳化药物在水中的聚集体形态进行了模拟。
模拟结果表明：比例对表面活性剂聚集体影响较大。
随着表面活性剂浓度的增加，聚集体由球形向棒状转变；关键词：耗散粒子动力学（DPD）；表面活性剂；比例；形态；模拟前言自乳化技术被广泛用于农药和杀虫剂工业已有多年。
自乳化药物传递系统(Self—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37摄氏度)及温和搅拌的情况下，自发乳化形成的。
而当亲水性表面活性剂(HLB>12)含量较高或同时使用助乳化剂时，在轻微搅动下可制得更精细的乳剂(粒径<100 am)，则被称为自微乳化药物传递系统。
目前已有先进的实验方法用于分析自微乳化药物传递系统如静态和动态的光散射，小角X光散射，小角中子散射等散射技术及傅里叶变换红外，紫外，核核磁共振等光谱技术。
除X射线可得到直接结构信息外，其它实验方法不能提供自乳化药物传递系统的微观结构和动态性质。
因此人们用计算机模拟研究自乳化药物传递系统，力求提供微观结构和性质。
研究自乳化过程模拟，可以更深入地了解表面活性剂各种作用的微观机理为其应用提供理论指导。
Material Studio 4.2中的耗散粒子动力学（DPD）模块是Accelrys公司的一个计算机模拟程序。
这种方法可以从分子水平上研究介于微观和宏观之间的一些性质，可以通过DPD方法模拟表面活性剂在溶液中的介观相[5-8]。
DPD模块通过理论模拟，从介观水平上为实验提供参照，有利于新型表面活性剂的研制和开发，从而可节约成本，缩短研发时间。
口服自乳化释药系统——中药制剂研究新热点
⼝服给药是中药最常⽤的给药途径，然⽽由于⽔溶性差，许多传统的⼝服中药的⽣物利⽤度较低。
为了提⾼该类药物的溶出度，制药业进⾏了各种尝试，如将药物制备成环糊精包合物或采⽤成盐、微粉化等⽅法，但些⽅法易受⼯业化⽣产及稳定性等诸多因素的限制。
近年来，可提⾼难溶性药物⼝服⽣物利⽤度的胶束增溶和脂质载体系统受到⼴泛关注，如油溶液、表⾯活性剂分散体系、⾃乳化系统、脂质体等。
尤其是⾃乳化释药系统(SEDDS)，国外已有环孢素A等⼏产品上市。
相信随着研究⼯作的不断深⼊，不久的将来会有中药SEDDS产品上市。
■SEDDS研究最新进展 ⾃乳化系统的处⽅组成：SEDDS中的药物为难溶性或脂溶性药物，要求药物在油溶液或油/表⾯活性剂(SA)复合系统中性质稳定。
药物对⾃乳化系统的影响程度因药物的性质⽽异，可能会改变油/SA的⽐例，所以必须进⾏处⽅前溶解度和相图试验。
如果药物能和⽔分⼦竞争SA⼄氧基链的氢键结合作⽤，则该药物包合在SEDDS中就会影响其⾃乳化效果。
如果药物疏⽔性很强，不太可能和SA发⽣作⽤，则即使在较⾼浓度下对SEDDS的影响也很⼩或⼏乎没有。
另外，油是SEDDS处⽅中最重要的辅料之⼀，油相在SEDDS中的质量分数⼀般为35%～70%，要求其安全、稳定，能以较少的⽤量溶解处⽅量的药物，即使在低温贮藏条件下也不会有药物析SA的两亲性，易于乳化。
SEDDS⼀般采⽤⾼亲⽔亲油平衡值（HLB）的⾮离⼦SA，最常采⽤的SA有聚⼭梨酯80、聚氧⼄烯油酸酯、不同种类的液体或固体⼄氧基聚氧⼄烯⽢油酯，还有液态卵磷脂、聚氧⼄烯蓖⿇油等。
SEDDS中的助表⾯活性剂(CoSA)可以辅助溶解药物，降低表⾯张⼒，增加界⾯膜流动性，调节HLB值并起到助乳化作⽤。
CoSA分⼦可嵌⼊SA分⼦中，从⽽共同形成微乳的界⾯膜，由此形成的微乳乳滴直径可⼩于100纳⽶。
可作为⼝服SEDDS助表⾯活性剂的物质有⼄醇、丙⼆醇、异丙醇、⽢油、聚⼄⼆醇、⼄⼆醇单⼄基醚、聚⼄⼆醇-8-⽢油⾟酸/癸酸酯等。
自微乳化释药系统的研究进展
用， 这种药物包合在 Ｓ Ｄ Ｓ中就会影响其质量； ＭＥ Ｄ 如
果 药物 疏 水性 很 强 ，不 太 可 能和 表 面 活性 剂 发 生 作
Ｓ ＤＤＳ能 提 高 难 溶 性 药 物 的 口服 生 物 利 用 ＭＥ
度， 其促吸收机理主要有 以下几个方面：１ （ 提高药物 ）
的溶 解 度 并 改善 药 物 的溶 出 ，ＭＥ Ｓ ＤＤＳ在 胃肠 液 稀
对分子质量小的油， 能和助乳化剂一样， 插入乳化剂 的界面单分子层， 因此， 在一定范围内， 油相分子体积 越小， 对药物的溶解力越强。 ２３ 乳化 剂 ． Ｓ Ｄ Ｓ中 的乳 化 剂 通 常 为 亲 水 亲 油 平 衡 ＭＥ Ｄ （Ｌ ） Ｈ Ｂ 值较高的非离子型表面活性剂 ， 究表 明， 研 乳
作 为 Ｓ ＤＤ ＭＥ Ｓ的油 相 ，要求 能 以较 少 的量 溶解 处方 量 的药物 ， 并在 低温 贮藏 条件 下也 不会 有药 物析 出。Ｓ Ｄ ＭＥ ＤＳ的油相 多为脂 肪 酸 酯类 或经 过 结 构 改 造或 水解 后 的植 物 油类 。 目前 也常 采用 具有 不 同饱和
剂能够抑制药物 的外排作用 ， 增加药物 的吸收；４微 （）
道 ，减少 了由于药物与 胃肠壁直接接触而 引起 的刺
激； 药物 在 油 ／ 两 相 之 间 分 配 ， 靠 细 小 油 滴 的 巨 水 依 大表面 积提 高 了水 难溶 性药 物 的溶 出 ， 高 了药物 的 提 生物利 用度 ， 同时 可 以避 免水 不稳 定 药物 的水解 。
１ Ｓ ＥＤ Ｍ Ｄ Ｓ促 进药 物 吸收 的机理
用，则即使浓度较高对 Ｓ Ｄ Ｓ ＭＥ Ｄ 影响也很小或几乎
没有 ［ ” 。
２ ２ 油 相 ．
释下分散形应 增加 ， 从而 降低 表 面张 力 ， 使药
塞来昔布自微乳化释药系统的制备及体内外评价
塞来昔布自微乳化释药系统的制备及体内外评价李海春;王敏;谢鹏;祁静波;肖辉【摘要】目的将塞来昔布制备成自微乳化释药系统(SMEDDS)以增加药物的溶出速度,并提高药物在大鼠体内的生物利用度.方法采用伪三元相图法确定了塞来昔布-SMEDDS的最优处方,并评价了其经水稀释后形成的微乳外观、微观形态、粒径分布及体外释放行为;以塞来昔布混悬液为对照,测定塞来昔布-SMEDDS经大鼠口服的生物利用度.结果塞来昔布-SMEDDS处方组成为:中链三酰甘油(油相),聚山梨酯-20(乳化剂),二乙二醇单乙基醚(助乳化剂),最佳配比为2∶9∶9.塞来昔布-SMEDDS经水稀释后形成的微乳外观呈淡蓝色透明状液体;透射电镜下显示其大小均匀,呈圆整球状分布,平均粒径为(57.6±14.2) nm;SMEDDS显著提高了塞来昔布的体外溶出速度;塞来昔布-SMEDDS和塞来昔布混悬液的药物浓度-时间曲线下面积分别为(5.54±0.94)和(3.32±0.59) mg·L-1·h,相对生物利用度为166.9%.结论将塞来昔布制备成SMEDDS可显著提高药物的体外溶出速度和体内生物利用度.%Objective To investigate celecoxib self-microemulsifying drug delivery system (CXB-SMEDDS) that was developed to increase the dissolution rate and oral bioavailability of celecoxib.Methods The formulation of CXB-SMEDDS was optimized by pseudo-ternary phase diagrams analysis.The appearance, morphology, particle size distribution and in vitro drug release behavior of CXB-SMEDDS were investigated after diluted by water.The bioavailability of CXB-SMEDDS was determined by oral administration to rats compared with CXB suspension.Results An optimized formulation was selected: Medium chain triglycerides as oil phase, Tween 20 as surfactant, Transcutol HP as cosurfactant.The ratio ofoil phase, surfactant and cosurfactant was 2∶9∶9.Upo n mixing with water, CXB-SMEDDS formed a clear and transparent microemulsion solution with homogeneous small spherical under transmission electron microscopy.For particle size of CXB-SMEDDS was found to be (57.6±14.2) nm.The in vitro dissolution test indicated a significant improvement in release characteristics of CXB.The AUC of CXB-SMEDDS and CXB suspension were (5.54±0.94) and (3.32±0.59) mg·L-1·h, respectively.The relative bioavailability was 166.9%.Conclusion The SMEDDS can significantly increase celecoxib dissolution in vitro and bioavailability in vivo.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)005【总页数】5页(P549-553)【关键词】塞来昔布;自微乳化释药系统;伪三元相图;溶出度;生物利用度【作者】李海春;王敏;谢鹏;祁静波;肖辉【作者单位】唐山市协和医院耳鼻喉科,唐山 063000;唐山职业技术学院,唐山063004;唐山市协和医院耳鼻喉科,唐山 063000;唐山市协和医院耳鼻喉科,唐山063000;唐山市丰南区医院药剂科,唐山 063300【正文语种】中文【中图分类】R971.1;TQ460.6DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.05.020塞来昔布作为非甾体抗炎药，主要用于急慢性骨关节炎和类风湿性关节炎的治疗[1]，目前临床上使用的剂型为胶囊剂。
口服速释固体制剂技术研究与进展
口服速释固体制剂技术研究与进展[摘要] 通过检索国内外近年来相关文献,介绍固体分散滴丸、膜剂、口服冻干制剂、分散片、自乳化/自微乳化释药系统(SEDDS/SMEDDS)等口服固体速释制剂的研究与进展,为药学工作者进行相关制剂研究提供参考。
[关键词] 口服速释固体制剂;制备工艺;辅料速释固体制剂出现于20世纪初。
1908年,美国人BeringerG.M.用两种或两种以上的溶解度不同的物质制成片剂,片剂遇水后,易溶性成分首先溶解,形成“蜂窝”效应使难溶性物质发生崩塌,从而将整个药片快速崩解成颗粒。
1927年,美国学者RappB.应用起泡原理制成了喹宁速崩片,并申请了专利。
这一时期,速释固体制剂研究的重点是片剂的速崩,进展比较缓慢。
直到20世纪60年代初,固体分散技术首次被应用于制药领域,为解决难溶性药物吸收差,生物利用度低等问题提供了有效的新思路,使得以固体分散技术为基础的速释、速效制剂得到了较快的发展。
70年代后期,德国人首次采用冷冻干燥技术制造了高孔隙结构的药物载体。
该载体遇水能在口腔中迅速溶解,具有服用方便,吸收快,生物利用度高,可以降低用药剂量等特点。
由于冷冻干燥技术需要大型的冷冻干燥设备,所以成本高。
近年来,人们把重点转向速释固体制剂的辅料如稀释剂、崩解剂的筛选上,试图用普通的工艺如湿颗粒法、直接压片法等制备崩解性能与冷冻干燥工艺相当的速释片。
例如,Benedikt等[1]选用乙基纤维素为崩解剂,甘氨酸为崩解促进剂制备的酮洛芬速释片,在口腔中唾液或水能于8～15s内迅速崩解成颗粒。
Watanabe等[2]采用直接压片法研究了以微晶纤维素为稀释剂,以低取代羟丙基纤维素为崩解剂的速崩片,在口腔中遇唾液或水于30s内完全崩解分散成颗粒。
由于这种速释片在口腔中短时间内不能完成分散成分子态,使患者感到口腔有一种砂砾感。
所以,口感问题需要改善。
1 速释固体制剂的概念和特点速释固体制剂泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂,如速崩片、速溶片等。
自微乳释药系统在西药制剂中的应用
综上所述，SMEDDS是一种科学有效的给药系统，其对于易水解、溶解度低、亲脂性药物等具有较好的应用前景，可消除首过效应，提高西药制剂溶解度，加快人体吸收，加强西药制剂稳定性，提高生物利用度。
参考文献
[1]王传邦，刘亭亭，牟丽秋，等.新型微乳载药系统的研究进展和应用前景[J].中国药业，2016，25(01):5-9.
2 SMEDDS在西药制剂中的应用
2.1氯雷他定
氯雷他定属于药力强、药效持久的抗组胺药物，可对外周H1受体发挥选择性对抗作用，在临床上多被用于荨麻疹、过敏性鼻炎等疾病治疗中。本药溶解度低，在PH不同的介质中具有不同的溶解度，且几乎不溶于水中。在氯雷他定自微乳制剂研究中，使用中碳链三甘脂为油相、1,2丙二醇为助乳化剂、聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂，其后绘制三元相图，并考虑表面活性剂用量最少、水乳化后效果等因素以取得最佳处方，可确保Zeta电位=（-12.60±0.53）mV，平均粒径=（28.15±1.65）nm[3]。其体外释放结果，15min时溶出度＞80%高于市售片剂溶出度＜10%，且峰浓度高于市售片剂的7.97倍、药-时曲线下面积高于市售片剂的4.37倍。另外，SMEDDS的相对生物利用度可达53.7%，明显提高了药物吸收率。
1.2 SMEDDS处方组成
临床上认为制备SMEDDS的要点在于依据药物特性，选择适宜的油相、助乳化剂与乳化剂，接着对助乳化剂/乳化剂比例绘制伪三元相图以优化处方，同时还需比较、结合微乳区域大小以确定最优比例。SMEDDS适用于易水解、溶解度低、亲脂性药物的载体，尤其是作为肽类、疏水性蛋白质等生物大分子与抗生素、降压药等药物的理想载体。油相属于SMEDDS一大重要辅料，可提高药物溶解度以及溶出速率，初级乳糜微粒产生，加快药物吸收，增加生物利用度。科学选择乳化剂对于扩大自微乳区域，加快水包油型乳剂形成，加速自乳化剂扩散，增加疏水性药物溶出速度与溶解度具有积极促进作用。助乳化剂能够与乳化剂联合，推动复合界面膜形成，增加界面柔顺性，促进药物溶解，加快微乳形成，增加稳定性。
自乳化药物传递系统研究进展
迸勤
自乳化药物传递系统研究进展
李新刚１，赵庆春２，乔明曦１，胡海洋１，赵秀丽１，陈大为ｈ（１．沈阳药科大学药学院．沈阳１１００１６；２．沈
阳军区总医院药剂科，沈阳
１１００１６）
关键词：脂溶性药物；自乳化药物传递系统；表面活性剂；生物利用度 中图分类号：Ｒ９４４．９ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１６７２—２９８１（２００９）０４—０２８９－０４
且药物含量的增加对乳剂粒径影响很小；形成乳剂后于常温 下放置２０ ｄ其粒径没有明显增大，不同的稀释液（水、人 工胃液、人工肠液）对其粒径也没有影响。 Ｈ．ｊｉ—Ｙｅｏｎ等Ｌ２ｚ］以ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ和ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４为ＳＡ，
万方数据
中南药学２００９年４月第７卷第４期Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ａｐｒｉｌ ２００９，Ｖ０１．７ Ｎｏ．４
ｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ＳＭＥＤＤＳ），其巨大的比表
ＳＥＤＤＳ的结构与体外评价
３．１结构类型 由于水、油、ＳＡ界面膜之间的相互作用，它们可以形 成各种结构，如：水包油型粒子、水连续性聚集体、双连续 型微乳。ＳＡ构成的界匝始终在自发地波动［４］，所以微乳始 终是动态结构。无论何种类型，微乳各相间的界面张力均较 低。都存在乳化剂的单层界面膜，隔开了水和油２个区域。 ３．２体外评价 自乳化速度是评价混合物自发形成稳定微乳或分散为粒 径均一精细乳滴能力的一个指标，可以通过目测ｆ５］来计算白 乳化的平衡时间。
ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ为油相，制备的伊曲康唑自乳化制剂，比
二醇＝５：７：３。所得自乳化制剂的乳滴平均粒径１５８ ｎｍ。 他们还以相同的方法筛选ｒ莪术油自乳化制剂的处方￡２…， 也得到了较满意的结果。 ５．６传统ＳＥＤＤＳ的研究 只要处方选择合适，单一乳化剂也能取得理想的效果， 如：Ｑｕａｎ ＤＱ等［３叫以吐温一８０为乳化剂，ＰＥＧ４００为助乳化 剂，大豆油为油相，制备了全反式维甲酸（ＲＡ）的自乳化 制剂，比格犬体内药代动力学初步研究结果表明：与市售 ＲＡ胶囊剂相比，ＲＡ自乳化样品达峰时间提前了０．７５ ｈ； ＡＵＣ提高６７％。 张学农等［３１］制备了紫杉醇自乳化制剂，其处方为：紫 杉醇３０ ｎａｇ、磷脂５％、油相（三辛酸甘油酯与三丁酸甘油 酯混合物）４０％、无水乙醇３０％、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８为４％。与 注射剂比较，发现紫杉醇注射液与自微乳体内的ＭＲＴ分别 为２．５２和３．８９ ｈ（Ｐ＜ｏ．０５），两者２４ ｈ内ＡＵＣ分别为２６ 和３１ ｎａｇ・ｈ・Ｌ－１，提示自微乳可有效延长疗效和体内的滞 留时间。
自乳化释药系统研究进展
文就 Ｓ Ｄ Ｓ研究进展作一综述 。 ＥＤ
１ Ｓ Ｄ Ｓ特点 Ｅ Ｄ
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在油水之 间形成稳定 的单 分子界面膜 ； 水能穿透界面而溶 解于油相 中， 这一过 程持续 进行直至在界面达到溶解极 限 ， 水进一步穿透就会 形成 液晶体 ； 最后 ， 近界面的物质都成 靠 为液 晶体 ， 表面活性 剂的浓度决定最终形成液晶体的量 ， 液 晶体一旦形成后 ， 水就 向溶液 内核快 速穿透 ， 轻微搅拌 在
中图分类号 ： ９ １７ １ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０６— ５３ ２０ ）１ ０ ３ — ４ １０ １３ （０ ８ ０ — ０ １ ０
自乳 化释 药系 统 （ ｅ —ｅ ｕｓｙ ｇｄｕ ｅ ｖｒ ｓｓ ｓｌ ｍ ｌｆｉ ｒｇｄｌ ｅ ｙ— ｆ ｉｎ ｉ ｙ ｔ ｓ Ｓ Ｄ Ｓ 是 由油相、 ｅ ， Ｅ Ｄ） ｍ 表面活性剂 （ｕｆ ｔ ｔＳ 、 表 ｓｒ ｃ ｎ ，Ａ） 助 ａａ
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发分散成微细液滴 ， 以增加总表面积达到热力学平衡 。 ３ ２ 界 面膜 一液 晶体 的形 成 ． Ｓ ＥＤ Ｍ Ｄ Ｓ的 自乳化难 易程度与水形成 液晶体 的难易有
分散 的液滴。增溶 作用是微乳 自发形成的主要原因之一 。
４ 处方 组成
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医药综述M ED ICAL AND PHARMAC EU T ICAL SUM MAR IES自乳化释药系统研究进展3张宁宁 范玉玲33 季宇彬(哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心 哈尔滨 150076)中图分类号:R97 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2008)01-0031-04 自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery sys2 tem s,SEDDS)是由油相、表面活性剂(surfactant,S A)、助表面活性剂(cosurfactant,CoS A)组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37℃)及温和搅拌的情况下,自发乳化成粒径为5μm左右的乳剂[1]。
当含亲水性表面活性剂(HLB>12)较高(>40%)或同时使用助表面活性剂时,在轻微搅动下,可制得精细的乳剂(粒径<100nm),则被称为自微乳化释药系统(self-m icr o-emulsifying drug delivery system s,S MEDDS)[1]。
本文就SEDDS研究进展作一综述。
1 SE DD S特点SEDDS制剂可提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解度,促进药物的吸收速度和程度,提高药物的生物利用度,还可避免水不稳定性药物的水解及药物对胃肠的不良刺激[2],SEDDS服用方便,制备简单,适合大规模生产[3]。
S MEDDS适宜用作亲脂性、溶解度低、难吸收、易水解药物的载体。
由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加入抗氧剂,因而S MEDDS也可作为需避光或易氧化药物的载体[4]。
载药S MEDDS口服后在生理体温和胃肠道蠕动作用下,遇胃肠液自发分散成O/W型、粒径小于100nm的载药乳液,在胃肠道均匀、快速分布,增加了药物的溶解度。
2 SE DD S口服吸收机理胃肠道消化运动提供了体内自乳化所需的搅动,因此SEDDS在与胃肠液接触时可形成微小的乳滴。
有利于提高生物利用度的机理大致包括以下几点:1)提高了药物溶解度并改善了药物溶出。
2)在胃肠液稀释下分散形成精细的乳剂,具有较大的界面积。
3)因其表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层,使药物能直接和胃肠上皮细胞接触,增加了对上皮细胞的穿透性,促进了药物吸收。
4)微乳可经淋巴管吸收,从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮的障碍。
3 形成机制3.1 负表面张力在S MEDDS中,随着表面活性剂浓度的增加,油、水界面张力逐渐降低,当达到一定浓度时,由于助乳化剂的存在,产生混合吸附,出现负的界面张力,从而使油、水界面自发分散成微细液滴,以增加总表面积达到热力学平衡[5]。
3.2 界面膜-液晶体的形成S MEDDS的自乳化难易程度与水形成液晶体的难易有关[6]。
在水中加入二元混合物(油/非离子表面活性剂或助乳化剂)后,能在油、水两相之间进行分配,促使乳化剂在油水之间形成稳定的单分子界面膜;水能穿透界面而溶解于油相中,这一过程持续进行直至在界面达到溶解极限,水进一步穿透就会形成液晶体;最后,靠近界面的物质都成为液晶体,表面活性剂的浓度决定最终形成液晶体的量,液晶体一旦形成后,水就向溶液内核快速穿透,在轻微搅拌下,引起界面破裂并形成细小乳滴。
3.3 增溶作用Shinoda等[7]提出的增溶理论认为:在S MEDDS中,随着表面活性剂浓度的增加,大量的胶束对油或水产生增溶作用,油或水进入胶束内部使胶束发生溶胀,从而形成精细分散的液滴。
增溶作用是微乳自发形成的主要原因之一。
4 处方组成作为药物载体,S MEDDS的所有辅料成分应无毒、无刺激性,不影响主药的药效和稳定性等。
在这一体系中,关键是根据S MEDDS的形成机制,结合药物的特点,来寻找合适的油相,表面活性剂和助乳化剂及其比例。
在选定油相、表面活性剂和助乳化剂后,通常采用伪三元相图进行处方 3黑龙江省教育厅项目。
33通讯作者,副教授,研究生导师;研究方向;药物制剂;Tel:84824424;E-mail:fyllucky @优化,以确定最佳比例和微乳区域[8]。
4.1 油相油是SEDDS处方中最重要的辅料之一,油相在SEDDS 中的质量分数一般为35%～70%,要求其安全、稳定,能以较少的用量溶解处方量的药物,即使在低温贮藏条件下也不会有药物析出,且遇水时易在处方中表面活性剂作用下乳化。
常用的油相多为植物油(如蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油等)和脂肪酸酯类。
食用油可作为“天然”的脂类材料,具有安全的优点,但其溶解药物的能力和自乳化能力都有限。
经修饰和水解的植物油,具有高度的流动性、良好的溶解性和自乳化能力。
脂肪酸酯类流动性、溶解性和自乳化性较好,常用的有油酸正丁酯、亚油酸乙酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IP M)以及中链脂肪酸三酰甘油(C8～C10,MCT),如辛酸/癸酸三酰甘油(商品名:Cap tex355, M iglyol812)及长链脂肪酸三酰甘油(C18),如油酸/亚油酸/亚麻酸三酰甘油等。
目前常采用长链和中链不同饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型,聚乙二醇甘油酯类(labrafils)具有类似表面活性剂的两亲性,易乳化。
在三酰甘油中,溶解度好的药物更易通过淋巴途径吸收,可降低药物的首过效应。
Malcol m s on等[9]考察了不同油相对药物的增溶作用,发现药物在微乳中溶解度的增加与其在单纯油相中的溶解度不相关,相对分子质量小的油,与助乳化剂一样,易插入表面活性剂的界面单分子层,引起所谓的稀释效应。
4.2 表面活性剂SEDDS一般采用高HLB(一般为9～20)的非离子乳化剂。
非离子乳化剂比离子乳化剂毒性低,在溶液中比较稳定,不受强电解质、无机盐类和酸、碱的影响,与其它类型表面活性剂的相容性好,溶血作用小,能与大多数药物配伍,仅引起胃肠道壁渗透性的可逆性转变。
SEDDS要在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态,处方内必须有30%～60%的乳化剂,但大量的乳化剂可能会刺激胃肠道,所以应充分考虑乳化剂的安全性。
高HLB值乳化剂因具有强亲水性,可较快形成O/W 乳滴,使自乳化液在水中迅速扩散,而且增加了疏水性药物的溶解量,同时乳化剂是双亲性的,本身也能溶解相对大量的疏水性药物,可防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态,这对药物的有效吸收非常重要。
当乳化剂含量高到一定程度的时候,将会使自微乳化体系形成[10]。
最常采用的S A有聚山梨酯80、聚氧乙烯油酸酯、不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯,还有液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯等。
用目测评估的方法,Pout on[11]对一系列工业用非离子型表面活性剂做了筛选,评估与中链和长链三酰甘油产生自乳化的能力。
结果显示,含大量不饱和酰基链的表面活性剂最有效,而尤以HLB值大约为11的油酸酯效果最好。
天然乳化剂的自乳化能力有限,但口服安全性高[12]。
Lawren等[13]尝试用共溶剂以减少乳化剂的用量,虽然能降低表面张力,稳定乳化体系,但是小分子醇的挥发常常会引起相行为的变化,以至出现相分离和药物沉淀等。
L i等[14]采用混合表面活性剂取得了较好的效果,能减小粒径增加载药量,提高体系的稳定性。
4.3 助表面活性剂SEDDS中的助表面活性剂可以辅助溶解药物,降低表面张力,增加界面膜流动性,调节HLB值,并起到助乳化作用。
助表面活性剂分子可嵌入表面活性剂分子中,共同形成微乳的界面膜,形成的微乳乳滴直径可小于100nm。
目前采用的助乳化剂多为中、短链醇,如乙醇、丙二醇、Tran2 scut ol等。
一般认为,碳链较短的助乳化剂被吸附于表面活性剂极性端一侧,碳链较长的助乳化剂则嵌入在表面活性剂的碳链中间。
助乳化剂链的长短对助乳化效果有一定的影响:直链优于支链,长链优于短链;当助乳化剂链长达到表面活性剂碳链的链长时,其效果最佳[15]。
需要注意的是,自乳化释药系统最终常制成软胶囊或硬胶囊剂,如果含有乙醇及其他挥发性成分,则这些物质可能会穿透囊壳,降低制剂的溶解力,导致亲脂性药物沉淀,但如果选用无醇处方,又可能降低对那些亲脂性药物的溶解力,因此需要作综合考虑。
4.4 药物SEDDS中的药物为难溶性或脂溶性药物,要求药物在油溶液或油和表面活性剂复合系统中性质稳定。
药物对自乳化系统的影响程度因药物的性质而异,可能会改变油与表面活性剂的最佳比例,所以必须进行处方前溶解度实验和相图考察。
如果药物能和水分子竞争表面活性剂的乙氧基链的氢键结合作用,则该药物包合在SEDDS中就会影响其自乳化效果。
如果药物疏水性很强,不太可能和表面活性剂发生作用,则即使在较高浓度下,对SEDDS影响也很小或几乎没有。
处方越复杂,得到的乳剂粒径可能会越小,但自乳化也就越容易受到药物影响[11]。
5 SE DD S的生物药剂学性质5.1 SEDDS的药物吸收许多动物生物利用度研究表明,脂溶性药物当以水包油乳剂给药时易吸收,然而物理稳定性差,且需一次口服较大体积,其应用受到明显限制。
SEDDS物理稳定性好且体积小,是比乳剂更好的口服给药形式。
SEDDS可以提高难溶性药物的吸收率,W in54954的SEDDS剂型血药浓度远高于其聚乙二醇分散剂型,萘衍生物R015-0778的SEDDS的生物利用度至少比其它口服剂型高3倍[16],在H I V 感染的病人使用多剂量H I V 蛋白酶抑制剂SC -52151的研究中,发现服用其SEDDS 比用相应酏剂的C m in 和C max 更高。
5.2 乳化剂对吸收的影响高乳化性能的乳化剂可以把油相乳化成更小的乳滴,从而可以提高药物的生物利用度。
当处方中使用水溶性或非水溶性的乳化剂和助乳化剂时,药物的生物利用度有差异。
是因水溶性的乳化剂对药物的溶解能力有限,易导致SEDDS 中的药物在胃肠道内沉积,而使生物利用度降低。
用相对亲油的乳化剂,可减少药物扩散至水相,药物不易沉淀,从而提高生物利用度。
5.3 油相对吸收的影响油相载体对药物药动学参数的影响,可从油相成分和载体效率两方面考虑。
油相对口服药物生物利用度的影响非常复杂,是胃空速率的下降、药物溶出的改变和在小肠液中的溶解以及促进高脂溶性药物的脂蛋白形成等其它因素如甘油三酯的酸链长度、饱和度、脂质的体积等都有可能影响药物的吸收。
5.4 药物释放SEDDS 进入胃肠道后,先自乳化成乳滴。
乳剂微粒在胃肠道内结构会改变或被破坏[17],形成的微米级或纳米级微粒能渗透进入胃肠道的黏膜层,经消化的油滴渗透进入血液循环[18]。
当药物进入小肠后,大乳滴被胆盐溶血卵磷脂乳化到平均粒径为0.5～1.0μm 的较小乳滴,并进一步被胰脂肪酶代谢成分散的油滴碎片并形成胆盐的混合胶束。