郑华丽病毒学论文 4

病毒感染与宿主细胞凋亡的关系

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摘要：病毒感染与宿主细胞凋亡之间存在着密切的关系，细胞凋亡在维护机体正常功能中发挥着重要作用，宿主细胞的凋亡，导致被感染细胞的死亡和病毒的清除；而有的病毒为了生存与扩散也会抑制宿主细胞凋亡。在病毒感染引起细胞凋亡或抑制细胞凋亡的过程中有，许多基因和蛋白得到表达，并参与作用。另外，细胞因子和免疫细胞也直接或间接地参与了该过程。本文对细胞凋亡与病毒感染关系相关研究的整合汇总，能为病毒感染性疾病的预防和诊治提供新的思路和手段。

关键词：细胞凋亡；病毒感染

1. 病毒感染诱导细胞凋亡

细胞凋亡（apoptosis）又称程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD），是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程，是一生理性细胞死亡。细胞凋亡既可自发产生，也可由特殊介导物在一定条件下诱导产生。

病毒（virus）是一种非细胞型的微生物，体微小，结构简单，由蛋白质与核酸组成，缺乏产生能量的酶系统，只能在敏感的活细胞内以复制的方式进行增殖，为严格细胞内寄生。病毒侵入机体并在易感细胞内复制增殖，与机体发生相互作用的过程称为病毒感染。病毒感染细胞后，宿主细胞对病毒感染表现出不同的反应:（1）细胞无明显变化；（2）因病毒的致细胞病变效应（cytopathic effect，CPE ），引起细胞损伤、死亡；（3）引起细胞增生，继而使细胞死亡或使细胞继续生长失去生长控制，转化为癌细胞。

越来越多的资料表明，病毒感染与细胞凋亡有着密切的联系。一方面，病毒感染诱导细胞凋亡。另一方面，病毒感染抑制细胞凋亡。本文就近年来有关病毒感染诱导和抑制细胞凋亡的研究进展做一简述。

病毒感染细胞的凋亡，多由病毒编码的蛋白产物直接诱导，其次是病毒感染机体后，刺激机体细胞产生细胞免疫反应间接诱导。其机制是病毒感染细胞后通过关闭或干扰宿主细胞正常合成代谢诱发细胞凋亡，或由病毒编码的蛋白因子直接作用于细胞与凋亡有关的因子及蛋白水解酶而诱发细胞凋亡，主要有以下几种方式。

1.1 病毒蛋白直接诱导

病毒进入机体细胞后，表达一些蛋白将会引起细胞凋亡过程。如人类免疫

陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是获得性免疫缺陷综合征（acquire immune deficiency syndrome，AIDS）病因。当HIV侵入人体后，能选择性地侵犯CD4分子的细胞，CD4分子是HIV包膜蛋白gp120的受体，结合后可激活钙通道，尤其使CD4+T细胞胞内Ca2+浓度增高，导致CD4+T细胞凋亡。最终引起以CD4+T分子细胞缺损和功能障碍为中心的严重免疫缺陷，从而导致机会性感染和肿瘤。再如VBV的HBx蛋白、EB病毒的gp350、HPV病毒的E2和E7蛋白[1]。

1.2 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）间接诱导

病毒感染机体后，刺激免疫系统，产生免疫应答，活化CTL，活化后识别病毒感染细胞能间接诱导感染细胞凋亡。主要有两个方面：一方面CTL活化后能释放“颗粒酶”（granzyme，Gzm），当Gzm进入靶细胞，诱导靶细胞DNA降解，发生凋亡。另一方面是病毒感染宿主细胞后，CTL活化大量表达FasL（fas ligand，FasL），与靶细胞表面的Fas（受体）结合，导致携带Fas的靶细胞凋亡，阻止了感染病毒的复制[2]。

1.3 细胞因子诱导

病毒感染机体后，激活免疫细胞，产生肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）活性分子，引起病毒感染细胞凋亡。TNF是一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，分为TNF-α和TNF-β两种。TNF对某些正常细胞和大多数肿瘤细胞发挥着明显的细胞凋亡，TNF通过与细胞膜上TNF受体（TNFR）结合，引起细胞内一连串信号传递而诱导细胞凋亡。具体过程是TNF-α与TNF受体结合，激活Ca2+依赖性核酸内切酶，引起DNA片段化和细胞凋亡。实验证明，HIV的感染引起TNF-α在AIDS患者中的高表达，TNF-α通过诱导肝细胞凋亡参与肝脏疾病的发病过程[3]。

1.4 增强p53表达促进凋亡

一些病毒感染机体后，能诱导并激活p53的表达，编码蛋白活性产物，引起

细胞凋亡。p53是肿瘤抑制基因，可阻抑细胞周期进（停留在G1期）和诱导细胞凋亡，p53是机体应激反应的重要组成部分，阻止受损细胞和异常细胞的生长繁殖[4]。p53编码的产物主要存在于细胞核内，积累时可促进细胞凋亡，当其缺乏时会引起肿瘤细胞的无限繁殖。研究证实，腺病毒（Ad）的ELA蛋白、人乳头瘤病毒（HPV）的E7蛋白、人乙型肝炎病毒（HBV）的PX蛋白等能诱导并激活p53的表达和p53依赖性的细胞凋亡[5]。在探究p53在流感病毒诱导细胞凋亡中的作用，Elizabet[6]等用流感病毒感染人肺支气管上皮细胞、人肺A549细胞、野生型鼠胚胎成纤维细胞以及p53缺失型鼠胚胎成纤维细胞。检测各种细胞中p53的活性、含量和细胞凋亡状态。结果显示流感病毒感染后，细胞中p53基因转录活性增强，高表达p53，诱导细胞凋亡。而p53缺失或p53突变的细胞株在病毒的感染下却没有出现细胞凋亡。因此认为p53也是流感病毒诱导细胞凋亡的重要因素之一。

1.5 通过半胱氨酸蛋白酶（caspase）诱导凋亡

caspase是一类天冬氨酸依赖的半胱氨酸蛋白酶，通常以酶原形式存在，在凋亡过程中起核心作用，激活后裂解，发生级联反应，能特异性地水解细胞中一系列底物导致细胞凋亡。凋亡信号首先活化凋亡上游的caspase启动分子，如caspase-2、caspase-6、caspase-7，发生级联反应，最终引起核酸断裂导致细胞凋亡。目前发现通过caspase诱导细胞凋亡的病毒主要是冠状病毒科的猪传染性胃肠炎病毒、鼠肝炎病毒、猫腹膜炎病毒等[7]。

1.6 Fas/FasL诱导机制

Fas胞外区与其相应的受体Fas Lig-and（FasL）结合后，其胞内区可结合一类死亡凋变分子，引起Fas相关死亡功能域（Fas-associated death domain-containing protein，FADD）和caspase-8的聚集，它们能够使下游的Caspase水解活化，从而诱导细胞凋亡。Fas是Ⅰ型跨膜蛋白，属于TNF超家族，其基因定位于人染色体10q23上，出现在多种细胞的表面，包括淋巴细胞。FasL 蛋白是Ⅱ型跨膜蛋白，属TNF家族成员，人FasL基因位于染色体1q23上，但FasL的表达只出现在活化的T细胞（特别是活化的CTL）和NK细胞。