染色体异常

肿瘤的染色体异常很久以前已注意到，几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常，且被认为是癌细胞的特征。

自1960年在慢性粒细胞白血病（CML）患者发现了Ph染色体后，对肿瘤染色体异常的研究已发展为遗传学的一个分支，即肿瘤细胞遗传学。

它的任务是阐明染色体畸变与肿瘤之间的关系，同时把获得的知识用于临床，如通过染色体检查来协助肿瘤的诊断、鉴别、预后和指导治疗。

一个肿瘤的瘤细胞染色体常有许多共同的异常，这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞，即肿瘤发生单克隆学说来解释。

但是癌细胞群体又受内外环境的影响而处于不变异之中，因此这些细胞的核型常常不完全相同，而且在同一肿瘤的发展过程中，核型也可以不演变。

一些染色体畸变致死性的，而另一些畸变却能使细胞获得生长优势，因之肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。

肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体，即干系（stem line）。

干系的染色体数称为众数（modal number）。

干系以外有时还有非主导细胞系，称为旁系（side line）。

然而由于条件改变，旁系可以发展为干系。

有的肿瘤没有明显的干系，有的则可以有两个或两个以上的干系。

1．肿瘤的染色体数目异常正常人体细胞为二倍体细胞，肿瘤细胞多数为非整倍体。

非整倍体有两种情况：①染色体虽然不是46但在46上下，比46多的称超二倍体（hyperdiploid），比46少的称亚二倍体（hypodiploid）。

瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。

例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y 染色体的减少。

②染色体数成倍地增加（3倍、4倍）称为高异倍性，但通常不是完整的倍数，故称为高异倍性（hyperaneuploid）（图9－5）。

许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下，或在3－4倍数之间，而癌性胸腹水的染色体数变化更大。

肿瘤染色体异常的另一个特点是，即使在一个肿瘤中，各瘤细胞的染色体也不完全相同，甚至差别较大，但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系，干系细胞的百分比并不固定。

图9－5 一个癌细胞的染色体共104条，包括许多异常的染色体2．肿瘤的染色体结构异常在56种人数肿瘤中发现3152种染色体结构异常，包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。

结构异常的染色体又称为标记染色体（marker chromosome）。

标记染色体分为2种：一种是非特异性的，它只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来说不具有代表性；另一种是特异性的，它经常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。

特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想，现将最重要的特异标记染色体介绍如下：（1）Ph染色体（费城1号染色体）：Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中有一个小于G组的染色体，由于首先在美国费城（Philadelphia）发现，故命名为Ph染色体。

最初认为是22号染色体的长臂缺失所致，后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。

易位使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。

后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。

Ph的重要临床意义在于：大约95％的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用以区别临床上相似，但Ph为阴性的其它血液病（如骨髓纤维化等）。

有时Ph先于临床症状出现，故又可用于早期诊断。

此外，已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反应差，预后不佳。

（2）14q+染色体：在90％的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。

这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32)，形成了8q-和14q+两个异常染色体（图9－7）。

图9－6 Ph染色体示 9；22易位（9q34;22q11）;→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)图9－7 Burkitt淋巴瘤的14g+染色体8q24;14q32易位除了上述两个高度特异性标记染色体外，其它尚有：脑膜瘤时的22号染色体长臂缺失（22q-）或整个22丢失（－22）；少数视网膜母细胞瘤患者的13号染色体长臂缺失（13q-等（表9－1）。

另有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有，例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎等。

表9－1一些肿瘤常见的染色体异常3．脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位（fragile sites）。

其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因的部位一致或相邻，它们与肿瘤的关系尚待阐明。

尽管人们很早就认识到染色体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用，但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后，其作用机制才逐渐明确。

一、肿瘤的家族聚集现象1．癌家族癌家族（cancerfamily）是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高（约20％），发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传，以及某些肿瘤（如腺癌）发病率很高等。

Lynch将上述特点归纳为“癌家族综合征”。

曾经报告过一个癌家族（G家族，图9－1），经地70多年（1895年开始）间的五次调查，有些支系已传至第七代，在842名后裔中共发现95名癌患者，其中患结肠腺癌（48人）和子宫内膜腺癌（18人）者占多数。

这95人中有13人肿瘤为多发性，19人癌发生于40岁之前；95名患者中72人有双亲之一患癌，男性与女性各47和48人，接近1：1，符合常染色体显性遗传。

图9-1 癌家族G部分系谱图2．家族性癌家族性癌（familialcarcinoma）是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤，例如，12％－25％的结肠癌患者有肠癌家族史。

许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史。

此外，患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群3－4倍。

这类癌的遗传方式虽然还不很清楚，但表明一些肿瘤家族聚集现象，或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。

再者，在对77对患白血病的双生子调查中发现，同卵双生者发病一致率非常高；在另一调查中，20对同卵双生子均患同一部位的同样肿瘤。

这些都说明遗传因素在肿瘤发病中的作用。

二、肿瘤发病率的种族差异某些肿瘤的发病率在不同种族中有显着差异。

如在新加破的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4.移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。

其它一些肿瘤类似情况。

如黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其它民族多10余倍。

种族差异主要是遗传差异，这也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。

三、遗传性肿瘤一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的，亦即由单个基因的异常决定的。

它们通常以常染色体显性方式遗传，并有不同程度的恶变倾向，故也称为遗传性癌前改变。

现举例如下。

1．家族性结肠息肉家族性结肠息肉（familialpolyposis coli,FPC）又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为1：100000。

表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。

90％未经治疗的患者将死于结肠癌。

FPC的基因现定位于5q21.2.Ⅰ型神经纤维瘤Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1）患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窝有广泛的雀斑，在少数患者肿瘤还有恶变倾向。

现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因，称为NF1基因，它定位于17q11.2,并已分离克隆。

此外，基底细胞痣综合征（basalcell nevus syndrome）、恶性黑素瘤（malignant melanoma)等属于遗传性肿瘤。

还有一些肿瘤既有遗传的，也有散发的。

前者临床上按常染色体显性方式遗传，属遗传型，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。

这些肿瘤大多来源于神经或胚胎组织，虽然比较罕见，但在肿瘤病因研究中具有重要意义，故择要介绍如下。

1．视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，大部分患者（70％）2岁前就诊，发病率为1：15000－28000。

肿瘤的恶性程度很高，可随血循环转移，也能直接侵入颅内（图9－2）。

视网膜母细胞瘤可分为遗传型和散发型。

大约40%的病例属遗传型，即由于父母患病或携带有突变基因，或父母的生殖细胞发生突变，在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因（Rb1）的突变。

另约60％则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果，属非遗传型。

遗传型患者常为双侧或多发肿瘤，平均发病年龄也较散发型者为早（15个月：30个月）。

双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染色体异常，主要是其长臂1区4带的缺失。

13号长臂的这一区带正是视网膜母细胞瘤基因所在之处。

图9－2 双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩2．神经母细胞瘤神经母细胞瘤（neuroblastoma）也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，活婴中的发病率为1：10000。

神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。

有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤，如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细胞瘤等。

3.Wilms瘤Wilms瘤即肾母细胞瘤(nephr oblastoma)，是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤，约占全部肾肿瘤6％，活婴中的发病率约为1：10000，3／4的肿瘤均在4岁以前发病。

也可分为遗传型（38％）和非遗传型（62％），前者双侧性肿瘤较多，发病年龄较早，呈常染色体显性遗传，有明显的家族聚集现象。

患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。

一些易患Wilms瘤的无虹膜症患者有11号染色体短臂1区(11p13)缺失，而在Wilms 瘤细胞中也曾发现11p13的缺失。

现在认为11p13和11p15上有2个与肿瘤有关的基因，它们的异常都可能与Wilms瘤的发生有关。

五、肿瘤的遗传易感性以上列举的许多事实都说明肿瘤发病中遗传因素的存在，因此肿瘤可以认为是基因染色体异常引起的疾病，其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递，但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性，即易感基因，在个体易感染状态下如再发生体细胞突变，突变细胞就容易转化为肿瘤细胞。

个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因－染色体组合决定的。

虽然对这些“易感基因（predisposing genes）”及其如何发挥作用了解得还不很清楚，但有一些事例表明它们可能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿瘤发生。