血液透析中抗凝剂的临床应用
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Annu Rev Med, 1999,50:129-147
肝素相关性血小板减少
❖ 抗血栓治疗
华法令 LMWH 类肝素：达那肝素钠等 重组水蛭素 蛇毒制剂 Argatroban(阿加曲班)起初以20 mg/h持续静脉滴注 阿司匹林
❖ 必须使用抗凝剂时，也可采用上述抗凝剂替代
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994)
2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
相应剂量下的血浆抗 Xa 活性，克赛最强 从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应
AUC (IU/ml)
肝素相关性血小板减少
❖ I型
发生在使用肝素1~3 d 血小板计数轻度下降,但一般不低于10×109/L 与免疫无关,无需特殊处理,继续用药血小板计数回升 较少发生血栓性栓塞
❖ II型
肝素治疗后的7~14天发生不明原因的血小板减少症 II型:为免疫介导型 可发生血栓性栓塞
Annu Rev Med, 1999,50:129-147
> 18 糖单位 25-50%
AT III
LMWH 5
IIa
H
13 N
抑制凝血酶(IIa)
Xa AT III
LMWH 5
抑制 Xa
AT III
LMWH 5
Xa
13
N
抑制 Xa
不同的解聚方法，产生了完全不同的产品 LMWH 是一类物质，不是一种物质
a bc def
Lane content: (a)猪肠粘膜肝素Porcine intestinal heparin (b) GPC*法制备的LMWH
Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using sodium citrate as anticoagulant during hemodialysis therapy. Only a few single cells adhering to the inner surface were observed. No thrombus formation was seen. Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other four patients.
(1.0~1.5)
肝素抗凝技术的监测
❖ 全身肝素化的监测
全血部分凝血活酶时间(WBPTT)：延长1倍左右 活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长80~120%
❖ 体外肝素化的监测
体外循环凝血时间延长30min， APTT、WBPTT延长 50~80%
体内凝血时间：不延长
❖ 边缘肝素化
❖ 与抗凝血酶III(AT-III)结合，使之构型改变，活性增 强，从而灭活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及缓激 肽释放酶活性的70%
❖ 半衰期为30～60分钟，个体差异较大，3~4小时后 凝血可恢复正常
抗凝血酶
灭活Xa因子
抗凝血酶
灭活Xa因子
肝素抗凝技术
❖ 全身肝素化
透析前10min给予首剂2 000u 持续追加，剂量530u/kg/h，透析结束前30min停止输入 一般根据全血部分凝血活酶时间(WBPTT)调整剂量，要
❖ 优点：无出血危险 ❖ 缺点：滤器凝血，治疗无法继续
枸橼酸抗凝原理
❖ 枸橼酸可以络合血液中的离子钙，使血离子钙浓度降低， 起到抗凝作用
❖ 枸橼酸的抗凝有效浓度在0.5~1.5mmol /L，>2mmol/L (4~6)才能保证足够的抗凝效果 维 持 滤 器 中 血 液 的 WBPTT 或 APTT 延 长 80 ％ ， 试 管 法凝血时间20~30min 体 内 血 液 的 WBPTT 或 APTT 不 延 长 ， 试 管 法 凝 血 时 间不延长 维 持 滤 器 后 离 子 钙 浓 度 0.25~0.35mmol/L (1.0~ 1.4mg/dL) 体内血液离子钙浓度1.0~1.3mmol/L(4.0~5.3mg/dL)
平均分子量不同， 分子量分布也不同
R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645
1.6 1.4
1.2 1.0 0.8 0.6 0.4
0.2
0 Anti-Xa
达肝素 1000 IU
依诺肝素(克赛) 1000 IU
那屈肝素 1000 IU
Tinzaparin 1000 IU
各种低分子肝素按照建议预防DVT剂量皮下注射给药: 达肝素 2,500 IU anti-Xa, 那 屈肝素 3,075 IU anti-Xa, 依诺肝素 2,000 IU anti-Xa ，而且数据被标准化至 1000IU
低分子肝素
抗Xa:IIa比值
低分子量肝素抗凝
❖ 使用方法
4h透析可给予单剂量5000u， 首剂给予2000~4000u，维持剂量750u/h
❖ LMWH抗凝的监测——血浆抗Xa因子活性
无出血，宜控制在0.4~05U/ml 有出血倾向，0.2~0.3U/ml
❖ LMWH抗凝仍有出血危险，可给予鱼精蛋白中和
血液透析中抗凝剂的临床应用
湛江中心人民医院肾内科 曾蕾
❖ 凝血的生理过程 ❖ 血液透析中理想的抗凝剂 ❖ 肝素抗凝 ❖ 低分子量肝素抗凝 ❖ 枸橼酸抗凝 ❖ 结语
凝血瀑布
内源性 通路
外源性 通路
VII因子激活
X 因子激活
凝血酶原转化为凝血酶
凝血酶原
凝血酶
磷脂
纤维蛋白原的转化
凝血酶
纤维蛋白原
anti-Xa
Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401
无抗凝剂血液净化治疗
❖ 适应症 出血倾向 凝血功能或肝功能障碍 活动性出血 手术前后
J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353
Anti-Iia (IU/mg 干质) 24.9 29.9 36 64.2 44.7 53.7 193
比率
4.1 3.5 3.5 2.4 2.4 1.9 1.0
Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4
肝素相关性血小板减少
❖ 确诊
用肝素前,血小板计数正常(>120×109/L) 使用肝素后血小板进行性下降，<60~100×109/L或较应
用前下降≥50% 血小板计数较应用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成 抗肝素抗体阳性 停用肝素后血小板计数恢复正常 排除其它引起血小板减少的原因
纤维蛋白肽A和B
血液净化抗凝的目标
❖ 维持透析器和血路的有效性 ❖ 减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用 ❖ 减少全身出血的危险性
理想抗凝剂
❖ 需要用量小 ❖ 不影响或改善血滤器膜的生物相容性 ❖ 抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低 ❖ 药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内 ❖ 监测方法简单、方便，适合床边监测 ❖ 过度抗凝时有拮抗剂中和 ❖ 长期使用无严重副作用
不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同：速避林10mg需 要6mg的鱼精蛋白
低分子量肝素抗凝
❖ 影响LMWH抗Xa因子活性的因素
LMWH的分子量 LMWH的结构
糖单位数 8 12 16 18 24
分子量与抗凝活性
分子量 2,400 3,600 4,800 5,400 7,200
抗凝活性 (u/ml)
求WBPTT较基础值延长50%100%
肝素抗凝技术
❖ 边缘肝素化
心包炎或低出血危险 首剂500~1000u，维持剂量
200~100u/h WBPTT延长不超过基础值的
140%
❖ 体外肝素化
围手术期、轻度出血、心包炎 透析器前输入肝素，剂量5~
50u/kg/h 滤器后输入鱼精蛋白拮抗
欧洲药典显示低分子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1
Enoxaparin1 Nadroparin1 Reviparin2 Dalteparin1 Certoparin1 Tinzaparin1 UFH3
依诺肝素 那屈肝素 瑞肝素 达肝素 舍托肝素 亭扎肝素 普通 肝素
Anti-Xa (IU/mg 干质) 102.8 103.6 127 167.2 106.4 99.6 193
血液净化治疗的抗凝技术
❖ 全身性抗凝 肝素 低分子量肝素 前列腺素 Orgaran Hirudin
❖ 局部抗凝 肝素 枸橼酸溶液
❖ 无抗凝剂血液净化治疗
肝素抗凝技术
❖ 最常用的血液透析抗凝剂，适用于
无出血倾向 近期无活动性出血 凝血功能正常、血小板计数正常 肝功能良好
LMWH prepared by GPC* size fractionation (c)那屈肝素钙 Nadroparin calcium (d)达肝素钠Dalteparin sodium (e)依诺肝素钠 Enoxaparin sodium (f)亭扎肝素钠Tinzaparin sodium
*gel permeation chromatography
% 片段 > 7500 道尔顿
% 片段介于2500 & 7500道尔顿之间 % 片段 < 2500道尔顿
产品 (通用名，商品名)
Dalteparin 达肝素 Enoxaparin 依诺肝素－克赛 Nadroparin 那屈肝素 Tinzaparin 亭扎肝素
平均分子量（道尔顿） 梯度法
6100 4170 4470 6100
枸橼酸抗凝
❖ 适应症
出血倾向 凝血功能 肝功能障碍 活动性出血 手术前后 心包炎 血小板减少(<50109/L)
优点
– 无出血危险 – 不影响体内凝血过程
枸橼酸抗凝
❖ 缺点 监测繁杂 护士不熟悉 副作用：低血钙，低血压、碱中毒 价格昂贵 需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远 如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样
Nadroparin 那屈肝素
Enoxaparin 依诺肝素 克赛 Dalteparin 达肝素 Tinzaparin 亭扎肝素 Heparin (PM) 普通肝素
抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响
新医学, 2005, 36(11): 658
低分子量肝素抗凝
❖ 适应症 轻度出血倾向 轻度凝血功能或肝功能障碍 围手术期
❖ 优点：减少出血，对血脂影响小 ❖ 缺点：安全性、有效性未定，不易监测，鱼精蛋白拮抗差，
半衰期长，仍有出血危险，价格昂贵 ❖ 拮抗Xa 因子活性
抗 Xa 抗 II a
1.30
无
2.58
无
1.60
无
0.95
0.51
1.30
1.21
只有分子量 > 18个糖单位（> 5,400 道尔顿）的 链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作
用。
分子量与抗凝活性
< 18 源自文库单位 50-75%
AT III
LMWH 5
IIa
H
较少抑制凝血酶(IIa)
APTT、WBPTT延长40%
肝素抗凝技术
❖ 优点 抗凝确切 简便、便宜，易于监测，护士熟悉 鱼精蛋白可拮抗(1:1~1.5) 半衰期短
肝素抗凝技术
❖ 肝素抗凝技术的缺点 抗凝作用强，过量容易导致出血加重 需严密监测凝血指标
❖ 肝素相关性血小板减少症 ❖ 骨质疏松 ❖ 对脂肪代谢有一定的影响
肝素相关性血小板减少
❖ 抗血栓治疗
华法令 LMWH 类肝素：达那肝素钠等 重组水蛭素 蛇毒制剂 Argatroban(阿加曲班)起初以20 mg/h持续静脉滴注 阿司匹林
❖ 必须使用抗凝剂时，也可采用上述抗凝剂替代
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994)
2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
相应剂量下的血浆抗 Xa 活性，克赛最强 从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应
AUC (IU/ml)
肝素相关性血小板减少
❖ I型
发生在使用肝素1~3 d 血小板计数轻度下降,但一般不低于10×109/L 与免疫无关,无需特殊处理,继续用药血小板计数回升 较少发生血栓性栓塞
❖ II型
肝素治疗后的7~14天发生不明原因的血小板减少症 II型:为免疫介导型 可发生血栓性栓塞
Annu Rev Med, 1999,50:129-147
> 18 糖单位 25-50%
AT III
LMWH 5
IIa
H
13 N
抑制凝血酶(IIa)
Xa AT III
LMWH 5
抑制 Xa
AT III
LMWH 5
Xa
13
N
抑制 Xa
不同的解聚方法，产生了完全不同的产品 LMWH 是一类物质，不是一种物质
a bc def
Lane content: (a)猪肠粘膜肝素Porcine intestinal heparin (b) GPC*法制备的LMWH
Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using sodium citrate as anticoagulant during hemodialysis therapy. Only a few single cells adhering to the inner surface were observed. No thrombus formation was seen. Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other four patients.
(1.0~1.5)
肝素抗凝技术的监测
❖ 全身肝素化的监测
全血部分凝血活酶时间(WBPTT)：延长1倍左右 活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长80~120%
❖ 体外肝素化的监测
体外循环凝血时间延长30min， APTT、WBPTT延长 50~80%
体内凝血时间：不延长
❖ 边缘肝素化
❖ 与抗凝血酶III(AT-III)结合，使之构型改变，活性增 强，从而灭活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及缓激 肽释放酶活性的70%
❖ 半衰期为30～60分钟，个体差异较大，3~4小时后 凝血可恢复正常
抗凝血酶
灭活Xa因子
抗凝血酶
灭活Xa因子
肝素抗凝技术
❖ 全身肝素化
透析前10min给予首剂2 000u 持续追加，剂量530u/kg/h，透析结束前30min停止输入 一般根据全血部分凝血活酶时间(WBPTT)调整剂量，要
❖ 优点：无出血危险 ❖ 缺点：滤器凝血，治疗无法继续
枸橼酸抗凝原理
❖ 枸橼酸可以络合血液中的离子钙，使血离子钙浓度降低， 起到抗凝作用
❖ 枸橼酸的抗凝有效浓度在0.5~1.5mmol /L，>2mmol/L (4~6)才能保证足够的抗凝效果 维 持 滤 器 中 血 液 的 WBPTT 或 APTT 延 长 80 ％ ， 试 管 法凝血时间20~30min 体 内 血 液 的 WBPTT 或 APTT 不 延 长 ， 试 管 法 凝 血 时 间不延长 维 持 滤 器 后 离 子 钙 浓 度 0.25~0.35mmol/L (1.0~ 1.4mg/dL) 体内血液离子钙浓度1.0~1.3mmol/L(4.0~5.3mg/dL)
平均分子量不同， 分子量分布也不同
R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645
1.6 1.4
1.2 1.0 0.8 0.6 0.4
0.2
0 Anti-Xa
达肝素 1000 IU
依诺肝素(克赛) 1000 IU
那屈肝素 1000 IU
Tinzaparin 1000 IU
各种低分子肝素按照建议预防DVT剂量皮下注射给药: 达肝素 2,500 IU anti-Xa, 那 屈肝素 3,075 IU anti-Xa, 依诺肝素 2,000 IU anti-Xa ，而且数据被标准化至 1000IU
低分子肝素
抗Xa:IIa比值
低分子量肝素抗凝
❖ 使用方法
4h透析可给予单剂量5000u， 首剂给予2000~4000u，维持剂量750u/h
❖ LMWH抗凝的监测——血浆抗Xa因子活性
无出血，宜控制在0.4~05U/ml 有出血倾向，0.2~0.3U/ml
❖ LMWH抗凝仍有出血危险，可给予鱼精蛋白中和
血液透析中抗凝剂的临床应用
湛江中心人民医院肾内科 曾蕾
❖ 凝血的生理过程 ❖ 血液透析中理想的抗凝剂 ❖ 肝素抗凝 ❖ 低分子量肝素抗凝 ❖ 枸橼酸抗凝 ❖ 结语
凝血瀑布
内源性 通路
外源性 通路
VII因子激活
X 因子激活
凝血酶原转化为凝血酶
凝血酶原
凝血酶
磷脂
纤维蛋白原的转化
凝血酶
纤维蛋白原
anti-Xa
Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401
无抗凝剂血液净化治疗
❖ 适应症 出血倾向 凝血功能或肝功能障碍 活动性出血 手术前后
J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353
Anti-Iia (IU/mg 干质) 24.9 29.9 36 64.2 44.7 53.7 193
比率
4.1 3.5 3.5 2.4 2.4 1.9 1.0
Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4
肝素相关性血小板减少
❖ 确诊
用肝素前,血小板计数正常(>120×109/L) 使用肝素后血小板进行性下降，<60~100×109/L或较应
用前下降≥50% 血小板计数较应用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成 抗肝素抗体阳性 停用肝素后血小板计数恢复正常 排除其它引起血小板减少的原因
纤维蛋白肽A和B
血液净化抗凝的目标
❖ 维持透析器和血路的有效性 ❖ 减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用 ❖ 减少全身出血的危险性
理想抗凝剂
❖ 需要用量小 ❖ 不影响或改善血滤器膜的生物相容性 ❖ 抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低 ❖ 药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内 ❖ 监测方法简单、方便，适合床边监测 ❖ 过度抗凝时有拮抗剂中和 ❖ 长期使用无严重副作用
不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同：速避林10mg需 要6mg的鱼精蛋白
低分子量肝素抗凝
❖ 影响LMWH抗Xa因子活性的因素
LMWH的分子量 LMWH的结构
糖单位数 8 12 16 18 24
分子量与抗凝活性
分子量 2,400 3,600 4,800 5,400 7,200
抗凝活性 (u/ml)
求WBPTT较基础值延长50%100%
肝素抗凝技术
❖ 边缘肝素化
心包炎或低出血危险 首剂500~1000u，维持剂量
200~100u/h WBPTT延长不超过基础值的
140%
❖ 体外肝素化
围手术期、轻度出血、心包炎 透析器前输入肝素，剂量5~
50u/kg/h 滤器后输入鱼精蛋白拮抗
欧洲药典显示低分子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1
Enoxaparin1 Nadroparin1 Reviparin2 Dalteparin1 Certoparin1 Tinzaparin1 UFH3
依诺肝素 那屈肝素 瑞肝素 达肝素 舍托肝素 亭扎肝素 普通 肝素
Anti-Xa (IU/mg 干质) 102.8 103.6 127 167.2 106.4 99.6 193
血液净化治疗的抗凝技术
❖ 全身性抗凝 肝素 低分子量肝素 前列腺素 Orgaran Hirudin
❖ 局部抗凝 肝素 枸橼酸溶液
❖ 无抗凝剂血液净化治疗
肝素抗凝技术
❖ 最常用的血液透析抗凝剂，适用于
无出血倾向 近期无活动性出血 凝血功能正常、血小板计数正常 肝功能良好
LMWH prepared by GPC* size fractionation (c)那屈肝素钙 Nadroparin calcium (d)达肝素钠Dalteparin sodium (e)依诺肝素钠 Enoxaparin sodium (f)亭扎肝素钠Tinzaparin sodium
*gel permeation chromatography
% 片段 > 7500 道尔顿
% 片段介于2500 & 7500道尔顿之间 % 片段 < 2500道尔顿
产品 (通用名，商品名)
Dalteparin 达肝素 Enoxaparin 依诺肝素－克赛 Nadroparin 那屈肝素 Tinzaparin 亭扎肝素
平均分子量（道尔顿） 梯度法
6100 4170 4470 6100
枸橼酸抗凝
❖ 适应症
出血倾向 凝血功能 肝功能障碍 活动性出血 手术前后 心包炎 血小板减少(<50109/L)
优点
– 无出血危险 – 不影响体内凝血过程
枸橼酸抗凝
❖ 缺点 监测繁杂 护士不熟悉 副作用：低血钙，低血压、碱中毒 价格昂贵 需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远 如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样
Nadroparin 那屈肝素
Enoxaparin 依诺肝素 克赛 Dalteparin 达肝素 Tinzaparin 亭扎肝素 Heparin (PM) 普通肝素
抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响
新医学, 2005, 36(11): 658
低分子量肝素抗凝
❖ 适应症 轻度出血倾向 轻度凝血功能或肝功能障碍 围手术期
❖ 优点：减少出血，对血脂影响小 ❖ 缺点：安全性、有效性未定，不易监测，鱼精蛋白拮抗差，
半衰期长，仍有出血危险，价格昂贵 ❖ 拮抗Xa 因子活性
抗 Xa 抗 II a
1.30
无
2.58
无
1.60
无
0.95
0.51
1.30
1.21
只有分子量 > 18个糖单位（> 5,400 道尔顿）的 链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗 II a 作
用。
分子量与抗凝活性
< 18 源自文库单位 50-75%
AT III
LMWH 5
IIa
H
较少抑制凝血酶(IIa)
APTT、WBPTT延长40%
肝素抗凝技术
❖ 优点 抗凝确切 简便、便宜，易于监测，护士熟悉 鱼精蛋白可拮抗(1:1~1.5) 半衰期短
肝素抗凝技术
❖ 肝素抗凝技术的缺点 抗凝作用强，过量容易导致出血加重 需严密监测凝血指标
❖ 肝素相关性血小板减少症 ❖ 骨质疏松 ❖ 对脂肪代谢有一定的影响