血液透析中抗凝剂的临床应用

纤维蛋白肽A和B
血液净化抗凝的目标
❖ 维持透析器和血路的有效性 ❖ 减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用 ❖ 减少全身出血的危险性
理想抗凝剂
❖ 需要用量小 ❖ 不影响或改善血滤器膜的生物相容性 ❖ 抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低 ❖ 药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内 ❖ 监测方法简单、方便，适合床边监测 ❖ 过度抗凝时有拮抗剂中和 ❖ 长期使用无严重副作用
枸橼酸抗凝
❖ 适应症
出血倾向 凝血功能 肝功能障碍 活动性出血 手术前后 心包炎 血小板减少(<50109/L)
优点
– 无出血危险 – 不影响体内凝血过程
枸橼酸抗凝
❖ 缺点 监测繁杂 护士不熟悉 副作用：低血钙，低血压、碱中毒 价格昂贵 需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案
(1.0~1.5)
肝素抗凝技术的监测
❖ 全身肝素化的监测
全血部分凝血活酶时间(WBPTT)：延长1倍左右 活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长80~120%
❖ 体外肝素化的监测
体外循环凝血时间延长30min， APTT、WBPTT延长 50~80%
体内凝血时间：不延长
❖ 边缘肝素化
平均分子量不同， 分子量分布也不同
R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645
> 18 糖单位 25-50%
AT III
LMWH 5
IIa
H
13 N
抑制凝血酶(IIa)
Xa AT III
LMWH 5
抑制 Xa
AT III
LMWH 5
Xa
13
N
抑制 Xa
不同的解聚方法，产生了完全不同的产品 LMWH 是一类物质，不是一种物质
a bc def
Lane content: (a)猪肠粘膜肝素Porcine intestinal heparin (b) GPC*法制备的LMWH
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994)
2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
相应剂量下的血浆抗 Xa 活性，克赛最强 从凝血级联反应上游即强烈抑制凝血反应
AUC (IU/ml)
anti-Xa
Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401
无抗凝剂血液净化治疗
❖ 适应症 出血倾向 凝血功能或肝功能障碍 活动性出血 手术前后
肝素相关性血小板减少
❖ 确诊
用肝素前,血小板计数正常(>120×109/L) 使用肝素后血小板进行性下降，<60~100×109/L或较应
用前下降≥50% 血小板计数较应用肝素前下降≥30%,并伴有急性血栓形成 抗肝素抗体阳性 停用肝素后血小板计数恢复正常 排除其它引起血小板减少的原因
不同LMWH产品需要的鱼精蛋白量不同：速避林10mg需 要6mg的鱼精蛋白
低分子量肝素抗凝
❖ 影响LMWH抗Xa因子活性的因素
LMWH的分子量 LMWH的结构
糖单位数 8 12 16 18 24
分子量与抗凝活性
分子量 2,400 3,600 4,800 5,400 7,200
抗凝活性 (u/ml)
APTT、WBPTT延长40%
肝素抗凝技术
❖ 优点 抗凝确切 简便、便宜，易于监测，护士熟悉 鱼精蛋白可拮抗(1:1~1.5) 半衰期短
肝素抗凝技术
❖ 肝素抗凝技术的缺点 抗凝作用强，过量容易导致出血加重 需严密监测凝血指标
❖ 肝素相关性血小板减少症 ❖ 骨质疏松 ❖ 对脂肪代谢有一定的影响
❖ 优点：无出血危险 ❖ 缺点：滤器凝血，治疗无法继续
枸橼酸抗凝原理
❖ 枸橼酸可以络合血液中的离子钙，使血离子钙浓度降低， 起到抗凝作用
❖ 枸橼酸的抗凝有效浓度在0.5~1.5mmol /L，>2mmol/L (4~6)才能保证足够的抗凝效果 维 持 滤 器 中 血 液 的 WBPTT 或 APTT 延 长 80 ％ ， 试 管 法凝血时间20~30min 体 内 血 液 的 WBPTT 或 APTT 不 延 长 ， 试 管 法 凝 血 时 间不延长 维 持 滤 器 后 离 子 钙 浓 度 0.25~0.35mmol/L (1.0~ 1.4mg/dL) 体内血液离子钙浓度1.0~1.3mmol/L(4.0~5.3mg/dL)
血液净化治疗的抗凝技术
❖ 全身性抗凝 肝素 低分子量肝素 前列腺素 Orgaran Hirudin
❖ 局部抗凝 肝素 枸橼酸溶液
❖ 无抗凝剂血液净化治疗
肝素抗凝技术
❖ 最常用的血液透析抗凝剂，适用于
无出血倾向 近期无活动性出血 凝血功能正常、血小板计数正常 肝功能良好
LMWH prepared by GPC* size fractionation (c)那屈肝素钙 Nadroparin calcium (d)达肝素钠Dalteparin sodium (e)依诺肝素钠 Enoxaparin sodium (f)亭扎肝素钠Tinzaparin sodium
*gel permeation chromatography
血液透析中抗凝剂的临床应用
湛江中心人民医院肾内科 曾蕾
❖ 凝血的生理过程 ❖ 血液透析中理想的抗凝剂 ❖ 肝素抗凝 ❖ 低分子量肝素抗凝 ❖ 枸橼酸抗凝 ❖ 结语
凝血瀑布
内源性 通路
外源性 通路
VII因子激活
X 因子激活
凝血酶原转化为凝血酶
凝血酶原
凝血酶
磷脂
纤维蛋白原的转化
凝血酶
纤维蛋白原
抗凝剂对维持性血液透析病人脂质代谢的影响
新医学, 2005, 36(11): 658
低分子量肝素抗凝
❖ 适应症 轻度出血倾向 轻度凝血功能或肝功能障碍 围手术期
❖ 优点：减少出血，对血脂影响小 ❖ 缺点：安全性、有效性未定，不易监测，鱼精蛋白拮抗差，
半衰期长，仍有出血危险，价格昂贵 ❖ 拮抗Xa 因子活性
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
由不同生产工艺得到的低分子肝素相差甚远 如同普通肝素和任何低分子肝素间存在差异一样
Nadroparin 那屈肝素
Enoxaparin 依诺肝素 克赛 Dalteparin 达肝素 Tinzaparin 亭扎肝素 Heparin (PM) 普通肝素
Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using sodium citrate as anticoagulant during hemodialysis therapy. Only a few single cells adhering to the inner surface were observed. No thrombus formation was seen. Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other four patients.
J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353
欧洲药典显示低分子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1
Enoxaparin1 Nadroparin1 Reviparin2 Dalteparin1 Certoparin1 Tinzaparin1 UFH3
依诺肝素 那屈肝素 瑞肝素 达肝素 舍托肝素 亭扎肝素 普通 肝素
Anti-Xa (IU/mg 干质) 102.8 103.6 127 167.2 106.4 99.6 193
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肝素相关性血小板减少
❖ I型
发生在使用肝素1~3 d 血小板计数轻度下降,但一般不低于10×109/L 与免疫无关,无需特殊处理,继续用药血小板计数回升 较少发生血栓性栓塞
❖ II型
肝素治疗后的7~14天发生不明原因的血小板减少症 II型:为免疫介导型 可发生血栓性栓塞
Annu Rev Med, 1999,50:129-147
低分子肝素
抗Xa:IIa比值
低分子量肝素抗凝
❖ 使用方法
4h透析可给予单剂量5000u， 首剂给予2000~4000u，维持剂量750u/h
❖ LMWH抗凝的监测——血浆抗Xa因子活性
无出血，宜控制在0.4~05U/ml 有出血倾向，0.2~0.3U/ml
❖ LMWH抗凝仍有出血危险，可给予鱼精蛋白中和
Annu Rev Med, 1999,50:129-147
肝素相关性血小板减少
❖ 抗血栓治疗