药物化学——盐酸帕洛诺司琼合成简介
盐酸帕洛诺司琼中间体的合成研究
盐酸帕洛诺司琼中间体的合成研究摘要：通过对盐酸帕洛诺司琼中间体多种合成路线及工艺的对比分析，确定以5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸、（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷为主要原料，经过酰化、酰胺化、环化、提纯处理制得目标产物（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-2，4，5，6-四氢-IH-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，即盐酸帕洛诺司琼中间体。
经研究表明：合成路线可靠易行、原料廉价易得，工艺操作简单，对中间体进行氢化处理，可得到盐酸帕洛诺司琼。
通过对目标产物关键合成步骤的工艺影响因素进行考察研究，确定了适宜的合成条件，利用晶体生长理论，对目标产物提取方法进行改良优化。
研究结果表明：（S）-2-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3基）-2，4，5，6-四氢-IH-苯并[de]异喹啉-1-酮合成适宜条件为，n（（S）-N-（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-5，6，7，8-四氢-1-萘甲酰胺）：n（正丁基锂）：n（DMF）=1.O：4.O：5.O，反应温度为-70～-80℃；提取目标产物的适宜条件为采用异丙醇盐酸溶液作为结晶稀释剂，结晶稀释剂用量/（S）-2（1-氮杂双环[2.2.2]辛-3基）-2，4，5，6-四氢一1H-苯并[de]异喹啉-1-酮质量=10mL/g，结晶温度为-15～-20℃。
在适宜的合成条件和提取条件下可得到目标产物HPLC纯度为99.77%，相对5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸的摩尔收率为86.5%。
采用核磁共振氢谱、液相色谱及熔点测定等方法对目标产物结构及纯度进行了分析表征。
关键词：盐酸帕洛诺司琼中间体；5，6，7，8-四氢-1-萘甲酸；（S）-3-氨基-l-氮杂双环[2.2.2]辛烷；合成盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron Hydrochlo-ride），由瑞士Helsinn Healthcare SA 公司研制，是第二代5-HT。
盐酸帕洛诺司琼的合成
图 1 帕洛诺怀琼合成路线Fig.1 The s ynthe s i s ronte of pa l onos e t i on盐 酸帕洛诺司琼的 合 成* 杜有国，胡 振，宗在伟（江苏奥赛康药业有限公司，江苏 南京 211112）摘要： 合成新型 5-HT 3 受体阻滞剂。
以（S ）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸为起始原料，经酰化、缩合、还原、环合、成盐等反应合成盐酸帕洛诺司琼，总收率达 36.2％。
该法工艺操作简便，反应条件温 和，适合工业化生产。
关 键 词： 抗肿瘤药；盐酸帕洛诺司琼；药物合成 中图分类号： TQ 463文献标识码： A文章编号： 1671-0460（2010）01-0014-03帕洛诺司琼（palono s etron ），由瑞士 Helsinn公司研发的化合物选择性 5- 轻色胺受体拮抗 剂，2003 年 7 月 25 日获美国 FDA 批准用于预防 中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心 呕吐，2 个月后在美国首次上市。
本品在上市后 第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接 受，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。
关于盐 酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国内外只有不多的报道[1-4]。
文献工艺各 有不足，文献[1] 氢解和加氢都比较难，氢解时萘 甲酸原料中含有的金属容易毒化催化剂，加氢时 条件难以控制，反应的选择性不高；此路线还要 用到丁基锂，这对于工业化生产也是一个障碍。
文献[2，3] 此路线也存在加氢时条件难以控制，反 应的选择性不高的缺点。
参考文献[3] 设计了一条 新的合成路线，其每步反应操作比较简单，不需 要特殊的反应装置，合成难度小，易于工业化生 产。
新路线以（S ）- 1，2，3，4- 四氢 - 1- 萘甲酸为 起始化合物，这是由于原先路线中由四氢萘合成 （S ）- 1，2，3，4- 四氢 - 1- 萘甲酸合成时间长，反 应条件苛刻，如要求低温，且反应试剂如正丁基 锂极易自燃，对操作要求较高，而且收率低。
帕洛诺司琼的合成
备受关注‘１，２‘。
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帕洛诺司琼的合成已有报道¨１，其关键中间体 ３Ｓ一３．［Ｒ．１－苯基乙胺基］奎宁环（６）的合成¨１是以３一 奎宁环酮（５）为原料，与（Ｒ）．ｄ．苯乙胺回流反应２４ ｈ， 分离得到肟，肟再经ＮａＢＨ。还原得６，合成成本高、收 率低（约３５％），本研究参考文献［４］，采用相同的原 料，在ＰｔＯ：催化下常压氢化，一步反应合成了６，操作 简便、成本低、收率高（６５．５％），具体合成路线如图１。
［４］
ＳＴＥＮＫＥＮ ＪＡ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｍｉｃｍｄｉａｌｙｓｉｓ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ
［Ｊ］．Ａｎａｌ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，１９９９，３７９（３）：３３７—３５８．
［５］ 罗汀，郭生物
医学通讯，２００４，１５（２）：１８２—１８５．
ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｗａｓ ７．６％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｆｅｗ ｓｔｅｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｃａｎ ｓｉｍｐｌｉｆｙ ｔｈｅ
ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ；３－ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｏｎｅ；Ｓ－３一ａｍｉｎｏ－ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｅ；ｄｒｕｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ａ ｎｏｖｅｌ ５一ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔａｒ ａｎｔｅｇｏｎｉｓｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：
Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ １一ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ４·ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｖｉａ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ
盐酸帕洛诺司琼注射液说明书
核准日期：修改日期：盐酸帕洛诺司琼注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
【药品名称】通用名称：盐酸帕洛诺司琼注射液商品名：阿洛西®/ Aloxi ®英文名称：Palonosetron Hydrochloride Injection汉语拼音：Yansuan Paluonuosiqiong Zhusheye【成份】本品的活性成份为盐酸帕洛诺司琼。
化学名称：2-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。
化学结构式：.HClN OH分子式：C 19H 24N 2O∙HCl分子量：332.87本品辅料：甘露醇、依地酸二钠、枸橼酸钠、一水合枸橼酸、注射用水、用氢氧化钠和盐酸调节pH 值。
【性状】本品为无色澄明液体。
【适应症】本品适用于预防成人术后24小时内恶心呕吐（PONV ）。
24小时后的疗效尚未证明。
对于预期术后不会出现恶心和/或呕吐的患者，不推荐本品用作常规预防用药。
对于术后必须避免恶心和呕吐的患者，即使术后恶心和/或呕吐发生率较低，也推荐使用本品。
【规格】1.5mL: 0.075mg（按C19H24N2O计）【用法用量】推荐剂量为：麻醉诱导前，单次静脉注射本品0.075mg(1支)，注射时间应超过10秒。
本品浓度为0.05 mg/ml (50 mcg/ ml)，可直接静脉给药。
本品不可与其他药物混合。
输液前和输液后应使用生理盐水冲洗输液管路。
在给药前应检查其中是否含有可见的颗粒物，以及是否变色。
特殊人群肾脏损害任何程度的肾功能损害患者均不需要调整剂量。
肝脏损害任何程度的肝功能损害患者均不需要调整剂量。
儿童用药尚未在儿科患者中确定预防术后恶心和呕吐的安全性和有效性。
老年用药用于老年患者的有效性尚未充分评估。
对老年患者无需调整剂量或特殊监护。
【不良反应】由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观察到的发生率。
盐酸帕诺洛司琼_左怀荣
#新药介绍#盐酸帕诺洛司琼左怀荣(山东中医药大学附属医院,山东济南250011)中图分类号:R 975+14 文献标识码:A 文章编号:1672-7738(2007)03-0190-01盐酸帕诺洛司琼是一种高效、高选择性的5-HT 3受体拮抗剂。
帕诺洛司琼是FD A 批准的第四个用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐的5-HT 3受体拮抗剂,是第一个批准可用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。
该药由瑞士罗氏生物科技公司(R oche Biosicence)合成,然后由瑞士H elsinn H ealthcare 开发成功,M GI Pharma 买入北美的市场销售权,2003年7月获得美国FDA 批准上市。
[英文名]Palonosetro n H ydro chlor ide [商品名]阿乐喜(A lo x i)[英文化学名]2-[1-Azabicyclo [21212]oct-3(s)-y l]-2,3,3a(S),4,5,6-hexahy dr o-1H -benz[de]isoquino lin -1-one hydro chlor ide[中文化学名]3a(s)-2-[(3s)-1-氮杂双环[21212]辛烷基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H -苯并[de]异喹啉盐酸盐[结构式][药理学研究]帕诺洛司琼是一种高选择性的5-HT 3受体拮抗剂,可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT 3受体的兴奋,并且直接影响中枢神经系统内5-H T 3受体转递的迷走神经传入后区的作用,阻断肠道中迷走神经末梢,阻止信号传递到5-H T 3受体触发区,减少呕吐和恶心的发生率。
癌症病人进行化疗通常会引起呕吐,人的消化道粘膜和与呕吐有关的神经中枢部位有一种特殊的5-HT 3受体,当化疗药物经口服或从血流到达上述部位时引起5-HT 3的大量释放,5-HT 3与受体结合产生强烈的冲动传入神经中枢,引起剧烈呕吐。
盐酸帕洛诺司琼
盐酸帕洛诺司琼立题目的与依据3.1盐酸帕洛诺司琼概述盐酸帕洛诺司琼是一种新型高选择性、高亲和性的5-HT3受体拮抗剂, 临床上用于中到重度致吐性化疗药物引起的急性和延迟性恶心和呕吐。
盐酸帕洛诺司琼及其注射液剂型由瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发，于2003年7月首次在美国上市时间，商品名为Aloxi，其主要特点是疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小。
3.2国内外研究或生产使用情况3.2.1盐酸帕洛诺司琼的研究进程盐酸帕洛诺司琼由美国Syntex公司（现属瑞士罗氏生物技术公司）Berger, J等人在1991年合成，罗氏生物技术公司将开发和上市盐酸帕洛诺司琼的权利以及盐酸帕洛诺司琼的全球专利转让给了瑞士的Helsinn公司。
1996年，Helsinn Healthcare公司研发的盐酸帕洛诺司琼在进行II期临床时因故搁浅，2001年，Helsinn公司将美国和加拿大的独占权和地区销售权授予了MGI制药公司并和美国MGI公司结成合作伙伴继续对盐酸帕洛诺司琼的临床研究。
2000年4月起，在北美和欧洲的130多个医疗中心进行了盐酸帕洛诺司琼用于治疗化疗诱导恶心和呕吐的III期临床，有1800多名癌症患者参加。
该试验比较了静注盐酸帕洛诺司琼和应用当前市场上销售的5-HT3受体拮抗剂的效果，2002年中，Helsinn和MGI Pharma公司宣布盐酸帕洛诺司琼的核心III期临床试验完成，并开始进行数据分析工作。
III期临床先导试验结果的初步分析显示盐酸帕洛诺司琼比现在市售的5-HT3受体拮抗剂效果更好。
2002年第三季度，两公司依据从3个随机、双盲、安慰剂对照III期临床中得到的数据向美国FDA提出申请将盐酸帕洛诺司琼用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐，2003年7月，盐酸帕洛诺司琼静脉注射剂型在美国获得批准，商品名为Aloxi，同年9月在美国首次上市。
3.2.2国外使用情况在美国，盐酸帕洛诺司琼由MGI公司以Aloxi为商品名进行销售，盐酸帕洛诺司琼上市后第二季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，约有17.5万个剂量被应用，很快成为预防恶心和呕吐的首选药，本品上市当年即赢得了970万美圆的销售额，建立了12.5万人的患者群，2004年一季度创下了1860万美圆的销售额，占据了MGI公司一季度销售额的69%。
盐酸帕洛诺司琼说明书
临床研究表明，帕洛诺司琼能安全地与皮质类固醇类、镇痛药、止吐药、解痉药和抗胆碱 能药物一起使用。
鼠肿瘤模型研究表明，帕洛诺司琼不会抑制所研究的五种化疗药物（顺铂、环磷酰胺、阿 糖胞苷、阿霉素和丝裂霉素 C）的抗肿瘤活性。 【药物过量】
盐酸帕洛诺司琼注射液不能跟其他药物混合，故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生
理盐水冲洗输注管路。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚未在妊娠期妇女中进行充分的随机对照临床试验，也没有妊娠期或分娩期妇女使用过帕
洛诺司琼，因此对其对母亲及胎儿的影响并不清楚，故怀孕期间应慎用本品。 帕洛诺司琼是否通过乳汁分泌尚不明确。鉴于多数药物均经人体乳汁排泄，对乳儿有潜在
琼或多拉司琼相似。发生率≥2%的临床不良反应列表如下：
表 1 预防化疗诱发恶心和呕吐研究中各治疗组发生率≥2%的不良反应
不良反应 帕洛诺司琼
昂丹司琼
多拉司琼
（ ＝ ） （ ＝ ） （ ＝ ） 0.25mg N 633
32mg iv N 410
100mg iv N 194
头痛 60（9％）
34（8％）
试验，结果表明，帕洛诺司琼组的不良反应发生率和严重程度与对照组昂丹司琼组的相似。结
果见表 2。
表 2 预防化疗所致恶心和呕吐研究中两组不良反应发生率
不良反应
帕洛诺司琼
昂丹司琼
头痛 便秘 腹泻 腹痛 心电图异常 头晕 全身间歇性颤抖
（ ＝ ） 0.25mg iv N 112 6（5.36％） 3（2.68％） 1（0.89％） 1（0.89％） 1（0.89％） 1（0.89％） 1（0.89％）
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N H NH H
H
4
5
③
H O
1.ClCO2CCl3/甲苯 2.BF 3Et 2O 甲 3.HCl/乙醇 /异丙醇 乙 异
④
N
N
. HCl
H
⑤
反应机理
①
Cl + Na 四氢萘 作溶剂 室温50℃以下 ℃ Na + NaCl
Na Na + 相 转移催化剂 N,N,N',N'-四甲基乙二胺 四 +
Na + CO2
COONa H+
COOH
②
H H2C OH H2CO N N H奎宁 /乙 醇 乙源自COOHH COOH (S)
拆分
奎宁结构式
③
H COOH
+
SOCl2
DMF(催化剂) 催 甲苯(溶剂) 溶
H COCl
H COCl +
N H H2N 乙酸乙酯
O H N H H
N
④
3NaBH4 +
4BF3
2B2H3
分子式： C19H24N2O.HCl
分子量：332.87
合成路线一
US 5510486[P]
H COOH 3(S)
1.KOBu-t/n-BuLi/-30℃/N2 ℃
COOH 2
奎宁 /乙醇 乙 拆分
1
2.CO2
3.H+
O
1.SOCl2/DMF/甲苯 甲 N 2. H /乙酸乙 酯 乙 NH 2
N H NH
H
合成路线一
US 5510486[P]
H COOH 3(S)
1.KOBu-t/n/-BuLi/-30℃/N2 ℃ 2.CO2 3.H+
COOH 2
奎宁 /乙醇 乙 拆分
1
O
1.SOCl2/DMF/甲苯 甲 N 2. H /乙酸乙 酯 乙 NH 2
N H NH
NaBH4/BF3-Et2O THF
H H NH
Diagram
CONTENTS
1
药物简介 合成路线 机理探讨
2
3
癌症
癌症是威胁人类健康和生命的重要因素之一，而化疗 化疗 作为癌症治疗的首选方法已被越来越多的病人所接受，但 化疗常伴随一些副作用，其中呕吐和恶心是最令人沮丧和 烦恼的。病人由于呕吐 呕吐而要求减少化疗、中断化疗，直接 呕吐 影响了化疗的疗效和病人的生活质量。
+
3NaBF3
O H N H H
N H N H H
N
⑤
N H N H H + ClCO2CCl3 H H N COCl
N
N H N H C+ O H N C O
N
O
N H N
.
H
HCl
目前已上市的5-HT3受体拮抗剂 受体拮抗剂 目前已上市的
2代 代 1代 代
帕洛诺司琼 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼
帕洛诺司琼（palonosetron）
瑞士Helsinn公司研发选择性5-羟色胺受体拮抗剂。
2003年7月25日，获美国FDA批准，用于预防中至 高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后 在美国首次上市。
COOH
COOH
合成路线二
US 5202333[P]
COOH
H NH2 N
O
N H NH
n-BuLi/DMF/THF -70℃ ℃
1
ClCOCOCl/CH2Cl2/DMF
2
O
N H N
O
N N
H2/20%Pd(OH)2 . C HAc/HClO 4
HCl/乙醇 乙
.
HCl
4
3
H O N
乙醇
N
重 结晶（2次） 次
异丙醇/浓盐酸 浓
N
异 丙醇/水 水
N
.
HCl
H
合成路线四
US 5567818[P]
O
O
N N O 2
O
N N
O O 1
N
NH2
.
TFA
H2 5%Pd-C
3
O
. TFA
(CF 3CO)2O
O
N N OH
O
N N
NaBH4
. TFA
H O N
HCl PrOH
. HCl
5
4
N
H2 5%Pd-C
. HCl
NaBH4/BF3-Et2O THF
H H NH
N
H
4
H O N N
5
1.ClCO2CCl3/甲苯 2.BF 3-Et2O 甲 3.HCl/乙醇 /异丙醇 乙 异
. HCl
H
合成路线二
US 5202333[P]
COOH
H NH2 N
O
N H NH
n-BuLi/DMF/THF -70℃ ℃
1
ClCOCOCl/CH2Cl2/DMF
具有疗效高、毒副作用小、半衰期长（约40h）、用 量剂量小、与受体的亲和力是其他5-羟色胺受体拮抗 剂的100多倍等特点。
美国综合癌症网（NCCN）推荐帕洛诺司琼为预防 化疗引发的恶心和呕吐的首选药物。
盐酸帕洛诺司琼
英文名： Palonosetron hydrochloride 商品名： Aloxi 化学名：(3aS)-2-(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3yl-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-benz[de]isoquinolin1-one monohydrochloride
传统的止吐药——多巴胺D2-受体阻断药
鲁卡因酰胺衍生物：灭吐灵
苯类：氟哌啶醇和氟哌啶 吩噻嗪类：氯丙嗪和甲哌氯丙嗪
抗呕吐效果依次为：灭吐灵>丁酰苯类>吩噻嗪类
灭吐灵除了阻断多巴胺D2受体外，还是一种弱的5-HT3受体 拮抗剂，这是其止吐效果优于其他传统药物的主要原因。
5-HT3受体拮抗剂止吐药 受体拮抗剂止吐药
2
O
N H N
O
N N
H2/20%Pd(OH)2 . C HAc/HClO 4
HCl/乙醇 乙
.
HCl
4
3
H O N
乙醇
N
重 结晶（2次） 次
H
. HCl
合成路线三
CN1048727C[P]
O N H N
1.NaOH/甲苯 甲 H2/10%Pd-C(水分含 量V60%) 水
.
HCl
2.THF
H O
N
H
4
H O N
5
1.ClCO2CCl3/甲苯 2.BF 3-Et2O 甲 3.HCl/乙醇 /异丙醇 乙 异
N
. HCl
H
中间体1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的合成
US 5510486[P] US 4657581[P]
1.KOBu-t/n-BuLi/-30℃/N2 ℃ 2.CO2 3.H+
Na/氯苯/N2 2.N,N,N',N'-四甲基乙二胺 氯 四 3.CO2/乙醚 乙 4.H+
H
. HCl
较好的合成路线
H COOH 3(S)
Na/氯苯/N2 2.N,N,N',N'-四甲基乙二胺 氯 四 3.CO2/乙醚 乙 4.H+
COOH 2
奎宁 /乙醇 乙 拆分
1
② ①
O
1.SOCl2/DMF/甲苯 甲 N 2. H /乙酸乙 酯 乙 NH 2
N H NH
NaBH4/BF 3 Et 2O THF
由于不具有多巴胺拮抗剂活性，因而不产生锥体外副作用。
特点
作用机制
5-HT3受体主要存在于CNS和胃肠道中，5-HT3受体拮抗 剂通过迷走神经和内脏神经作用于CNS和胃肠道。从而阻 断因癌症化疗和放疗引起的呕吐反射。
应用
多用于治疗癌症化疗所致的急性呕吐，对癌症放疗、肠梗 阻、肾衰及大脑受伤所致的恶心以及由多种原因引起的顽 固性恶心也有效。