阿片受体的功能差异与镇痛药的选择
(阿片类)镇痛药
＞神经性疼痛
椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对 视听觉无影响。
——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质 区的阿片受体有关。
中枢神经系统
镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧
等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快感（euphoria）
特点：
镇痛作用强大
反复应用易成瘾
呼吸抑制
需按《麻醉药物管理条例》严加管理
菲类：
吗啡、可待因→镇痛、镇咳
异喹啉类： 罂粟碱→ 松弛平滑肌 , 扩张血管 罂粟花与果实
吗 啡 morphine
梦神 （Morpheus ）
HO
O HO
基本骨架：氢化菲核
Ｎ－CH3
体 内 过 程
口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射 给药。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用
血浆蛋白结合率低（约35%）
主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h
代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，t1/2更长
可通过胎盘，也可经乳汁分泌
药
理
作
用
中枢神经系统
平滑肌 心血管系统
免疫系统
中枢神经系统
镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效
对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛
受体：μ、δ、κ、σ
孤啡肽（FQ） —— 孤儿阿片受体
结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力 很弱
阿 片 受 体 （ 、 、 、 …）
阿片受体的分布：
脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质
——与疼痛有关
阿片受体及其药物
舒芬太尼对循环系统的影响
降低体循环压力、心肌耗氧量、心率和心脏指数
具有直接扩张血管平滑肌的作用
舒芬太尼对呼吸功能的影响
静脉注射可导致胸壁僵直，抑制呼吸并增大气道阻 力 对呼吸功能的抑制呈剂量依赖性，最初呼吸频率减 慢继之意识控制呼吸消失最后呼吸停止
抑制呼吸的时间较镇痛作用时间短，发生再吗啡化 作用的可能性小
术后镇痛有效剂量 0.05～ 0.15μg/kg.min 呼吸抑制或呼吸停止发生率高达 29% 需严密监测呼吸 所以用于PCA有待进一步研究
舒芬太尼的药效动力学
对阿片受体的作用：为强μ 受体激动剂
镇痛作用：强度为芬太尼的10倍
起效时间：1～3 vs 7～8 min
镇痛持续时间：是芬太尼的2倍，治疗指数 （LD50/ED50)25000为芬太尼的8倍
地佐辛作用机制
地佐辛主要通过激动κ、μ受体，对μ受体部分激动 剂特点，产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内 吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清 除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼 吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受 体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。
κ 受体激动拮抗剂与μ 受体激动剂联合用药有助 于减少单用后者的不良反应，增强疗效 地佐辛+芬太尼 地佐辛+舒芬太尼 可以与选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs联合 使用，增强止痛作用，减少不良反应
地佐辛主要优点
在临床剂量，地佐辛与吗啡等效，或者要略强于吗 啡 地佐辛呼吸抑制较轻，呼吸抑制有封顶效应。 地佐辛对血压、心功能影响小。 不良反应少，恶心呕吐，精神异常，过度镇静，便 秘发生率很低。
药物依赖性低。
地佐辛注意事项
阿片类镇痛药
优选阿片类镇痛药
总论
• 阿片类镇痛药也称为麻醉性镇痛药，是指
作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并 改变对疼痛的情绪反响的药物。
第二节 阿片受体冲动药
• 阿片受体冲动药是指主要作用于 μ受体
的冲动药。其典型代表是吗啡。
• 自哌替啶合成以来，又相继合成了一系
列药物，在临床麻醉应用最广泛的是芬太 尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也 是指这类药物。
一、吗 啡
〔一〕药理作用 1．对中枢神经系统的作用
主要作用是镇痛，作用于脊髓、延髓和丘脑 等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤 害性刺激不再感到疼痛。还作用于边缘系 统影响情绪的区域的受体，消除由疼痛所 引起的焦虑、紧张等情绪反响，甚至产生 欣快感。
药理作用
吗啡
• 吗啡有缩瞳作用，是由于动眼神经核中植
吗啡
吗啡
〔四〕急性中毒及其处理
• 急性中毒的突出表现：昏迷、严重呼吸抑制和
瞳孔针尖样缩小，此外，还可有血压下降、体 温下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻 痹而致死
• 挽救措施：①气管插管后进展人工通气；②补
充血容量以维持循环；③给予特异性拮抗药－ 纳洛酮。
二、哌替啶
〔一〕药理作用
哌替啶
• 哌替啶的镇痛强度约为吗啡的 1／10。 • 肌肉注射哌替啶 50mg可使痛阈提高 50％；
药理作用
吗啡
3．对心血管系统的作用
治疗剂量的吗啡对血容量正常者的 心血管系统无明显影响。对心肌收缩力没 有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与 延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有 关。由于对血管平滑肌的直接作用和释放 组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而 致血压下降。
药理作用
阿片药物选择
羟考酮作用机制
• 靶点多：μ 型、κ 型和δ 型阿片受体
• 离子作用：减少细胞Ca2+内流、增加K+内流
• 途经：作用于G蛋白偶联受体，抑制细胞内腺苷酸 环化酶，降低cAMP生成 • 止痛效应：降低神经细胞兴奋性，减少神经递质 释放，减少神经冲动传递
Ross FB et al. 1997; Smith MT et al. 2001; Flórez J et al. 1993; Belda C et al. 2003.
须考虑相对效能， 以免造成过量或剂 量不足
临床常用的镇痛药物
• 非甾体抗炎药（NSAID） – COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 – COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等 • 中枢镇痛药 • 阿片类药 曲马多
– 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托 啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡
卫生部办公厅文件. 卫办医政发[2011]161号
NCCN指南：合理选择阿片类药物
最佳镇痛药的选择取决于 1.疼痛强度
常用阿片类药物 吗啡
2.现行的镇痛治疗
3.伴随疾病
羟考酮
氢吗啡酮 芬太尼
阿片类药物转换： 不推荐用于癌痛的药物 镇痛和副作用之间更 好的平衡 Ⅹ 丙氧氨酚 若副作用明显，可 Ⅹ 哌替啶 更换为等效剂量的 Ⅹ 混合激动-拮抗剂 其他阿片类药物 （地佐辛） Ⅹ 部分激动剂 口服和肠外途径给 药之间转换时，必 Ⅹ 安慰剂
羟考酮对κ受体作用更强
受体类型
药 物 吗啡 羟考酮 芬太尼 美沙酮 哌替啶
μ
+++ +++ +++ +++ +
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片受体及其药物
瑞芬太尼可用于术后镇痛 吗？
术后镇痛有效剂量 0.05～ 0.15μg/kg.min
呼吸抑制或呼吸停止发生率高达 29%
需严密监测呼吸
所以用于PCA有待进一步研究
单独使用地佐辛PCIA 时,容易产生头晕嗜睡，应予 重视。
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秘发生率很低。 药物依赖性低。
地佐辛注意事项
与喷他佐辛一样，由于激动受体，提高血浆去甲 肾上腺素的水平，对心血管产生兴奋作用
与舒芬太尼比较，地佐辛导致的头晕病例稍多，但 恶心呕吐、皮肤瘙痒和呼吸抑制病例较少
可见不良反应，如恶心、呕吐及镇静。
也报道有头晕、厌食、定向力障碍、幻觉、出汗、 心动过速及注射部位皮肤反应。
脊髓:脊髓胶质区
周围：
μ1: μ2:
脊髓上镇痛、镇静
呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢，药物依赖性
kappa κ1,
κ (
)
κ2, κ3
脑 脊髓 周围：
脊髓镇痛、镇静 轻度呼吸抑制 致幻作用 利尿
delta δ1, 脑
δ ( ) δ2
脊髓镇痛 呼吸抑制 缩瞳
吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟 考酮
（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结 合抑制腺甘酸环化酶，使突触后神经细胞内cAMP （环磷酸腺苷）生成减少，使神经递质释放减少， 从而产生突触后抑制作用。
三、阿片受体药物分类
阿片受体激动药
激动受体 吗啡、哌替啶、芬太尼族
阿片受体激动－拮抗药
激动受体，也可激动受体，对受体有不同程度的 拮抗
阿片受体的功能差异与镇痛药的选择分析课件
目 录
• 阿片受体概述 • 阿片受体的功能差异 • 镇痛药的选择分析 • 阿片受体与镇痛药的临床应用 • 阿片受体研究的未来展望
contents
01
CATALOGUE
阿片受体概述
阿片受体的定义与分类
定义
阿片受体是一类G蛋白偶联受体， 主要介导内源性阿片肽和外源性 阿片类药物的作用。
用。
阿片受体激动剂如可待因、羟考 酮等可以用于神经性疼痛治疗，
但治疗效果存在个体差异。
神经性疼痛治疗还需要结合其他 治疗方法，如药物治疗、物理治 疗和手术治疗等，以全面缓解患
者的疼痛症状。
05
CATALOGUE
阿片受体研究的未来展望
阿片受体结构与功能的深入研究
深入研究阿片受体在神经系统中的分布、亚型和功能，有助 于揭示阿片类药物的作用机制和镇痛效果。
κ型阿片受体激动剂如奇多普和喷他佐辛等，具有较好的镇痛和抗焦虑作用，但 同时也可能产生一些副作用，如嗜睡和呼吸抑制等。
作用机制的异同点
阿片受体是G蛋白偶联受体家族中的一员，通过与配体结合而发挥作用。不同类型阿片受体在信号转 导和生理功能方面存在差异。
μ型阿片受体主要通过抑制Ca2+通道和抑制腺苷酸环化酶的活性来发挥镇痛作用；δ型阿片受体主要 通过抑制NMDA受体和增加K+通道的通透性来发挥镇痛作用；κ型阿片受体主要通过抑制Ca2+通道 和激活K+通道来发挥镇痛作用。
术后疼痛治疗
术后疼痛是手术后常见的并发症， 阿片受体在术后疼痛治疗中也有 应用。
阿片受体激动剂如哌替啶、美沙 酮等常用于术后疼痛治疗，可以
有效缓解患者的疼痛症状。
术后疼痛治疗还需要考虑患者的 手术部位、疼痛程度和持续时间 等因素，制定个性化的治疗方案。
(仅供参考)ICU镇静镇痛指南
（续）ICU病人镇痛镇静治疗指南（初稿）ICU病人镇痛镇静治疗的方法与药物选择一．镇痛治疗疼痛治疗包括两方面：即药物治疗和非药物治疗。
药物治疗主要包括阿片类镇痛药、非阿片类中枢性镇痛药、非甾体抗炎药（NSAIDS）及局麻药。
非药物治疗主要包括心理治疗、物理治疗。
（一）．镇痛药物治疗1.阿片类镇痛药理想的阿片类药物应具有以下优点：起效快，易调控，用量少，较少的代谢产物蓄积及费用低廉。
临床中应用的阿片类药物多为相对选择μ受体激动药。
所有阿片受体激动药的镇痛作用机制相同，但某些作用，如组织胺释放，用药后峰值效应时间，作用持续时间等存在较大的差异，所以在临床工作中，应根据病人特点、药理学特性及副作用考虑选择药物。
阿片类药物的副作用主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱[1]；在老年人尤其明显。
阿片类药诱导的意识抑制可干扰对重症病人的病情观察，在一些病人还可引起幻觉、加重烦躁。
治疗剂量的吗啡对血容量正常病人的心血管系统一般无明显影响。
对低血容量病人则容易发生低血压，在肝、肾功能不全时其活性代谢产物可造成延时镇静及副作用加重。
芬太尼具有强效镇痛效应，其镇痛效价是吗啡的100-180倍，静脉注射后起效快，作用时间短，对循环的抑制较吗啡轻。
但重复用药后可导致明显的蓄积和延时效应。
快速静脉注射芬太尼可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影响通气[2]。
瑞芬太尼是新的短效μ受体激动剂，在ICU可用于短时间镇痛的病人，多采用持续输注[3-5]。
瑞芬太尼代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。
代谢产物经肾排出，清除率不依赖于肝肾功能。
在部分肾功不全病人的持续输注中，没有发生蓄积作用[3,6,7]。
对呼吸有抑制作用，但停药后3-5分钟恢复自主呼吸。
舒芬太尼的镇痛作用约为芬太尼的5-10倍，作用持续时间为芬太尼的两倍。
一项与瑞芬太尼的比较研究证实，舒芬太尼在持续输注过程中随时间剂量减少，但唤醒时间延长[8]。
哌替啶（杜冷丁）镇痛效价约为吗啡的1/10，大剂量使用时，可导致神经兴奋症状（如欣快、瞻妄、震颤、抽搐），肾功能障碍者发生率高，可能与其代谢产物去甲哌替啶大量蓄积有关。
阿片受体文档
阿片受体1. 什么是阿片受体？阿片受体是指存在于人体神经系统中的一类蛋白质。
它们作为神经递质的受体，与内源性阿片肽或外源性阿片类药物相互作用，从而产生各种生理和药理效应。
阿片受体主要分为三类，包括μ（mu）、κ（kappa）和δ（delta）受体。
这些阿片受体在中枢神经系统和周围组织中广泛存在，对疼痛传导、情绪调节、褒奖机制等生理过程起着重要的调控作用。
2. 阿片受体的种类和功能2.1 μ（mu）受体μ受体是阿片受体家族中最为重要的一类受体，也是致幻类药物、镇痛药和成瘾药物等的作用靶点。
μ受体主要存在于神经元和胶质细胞表面，在疼痛传导、呼吸、消化和进食行为等方面发挥着重要的生理功能。
与μ受体的结合可以减轻疼痛感知并产生镇痛作用。
2.2 κ（kappa）受体κ受体主要存在于大脑的皮层、海马和尾侧脑室中，与κ受体的结合可以抑制无痛性刺激的传递，对疼痛的感知有一定的作用。
此外，κ受体还参与了情绪调控、抑郁和焦虑等过程。
最近的研究发现，激活κ受体还能够减轻阿片类药物的成瘾程度。
2.3 δ（delta）受体δ受体在中枢神经系统中存在于神经元和胶质细胞上，并参与了对痛觉的调节。
与δ受体的结合可以产生镇痛作用，并可能与镇痛药物的耐受性和成瘾相关。
3. 阿片受体与药物成瘾阿片受体与药物成瘾之间存在密切的关系。
阿片类药物如吗啡和海洛因可以与μ受体结合，激活μ受体从而产生强烈的欣快感和成瘾效应。
而大剂量的阿片类药物使用会导致受体的耐受性和依赖性，长期滥用还会损害阿片受体系统的正常功能。
近年来，研究人员对于阿片受体的功能和药物成瘾的机制有了较为深入的了解。
这为探索阿片受体的调控机制和开发新型药物治疗成瘾提供了新的思路和机会。
例如，利用μ受体拮抗剂可以减少阿片类药物的滥用和成瘾风险。
同时，对于κ受体和δ受体的研究也有望为开发新的成瘾治疗靶点提供启示。
4. 总结阿片受体作为神经系统中重要的调控因子，对于疼痛传导、情绪调节和成瘾过程具有重要的生理和药理作用。
特殊疾病状态下的阿片类药物选择
根据专家意见，根据肾小球滤过率（glomerular filtrationrate，CFR）水平，可以将肾功 能不全分为5个等级，吗啡的给药剂量依据GFR水平调整:
GFR 20 ~ 50 ml/min时减量25% CFR 10 ~ 20 ml/min时减量50% GFR小于10 ml/min时减量75%
吗啡的缓释剂型在肝功能不全患者中长期应用需慎重。对于轻中度肝功能不全患者，应严密监测神志等中枢神 经系统症状，保证大便通畅的情况下应用吗啡，必要时调整剂量和给药间隔时间；而在重度肝功能不全患者中， 可考虑将给药间隔时间延长为原来的两倍。
可待因需在肝脏中代谢为吗啡才能发挥其镇痛作用，肝功能不全，特别是重度肝功能不全患者，可待因无法转 化为吗啡，其镇痛效果可下降至零。故在肝功能不全患者中不推荐使用可待因。
肾功能不全患者选药
丁丙诺啡（buprenorphine）
是一种半合成的阿片受体部分激动剂，并非首选的镇痛阿片类药物。丁丙 诺啡以65%的原形随胆汁从粪便排出，其余的35%在肝脏代谢生成的无活 性产物，其排泄途径基本上与肾脏无关，并且对肝脏功能的要求也不高。 故在肾功能不全患者中，是最安全的阿片类药物。
丁丙诺啡的药代动力学在透析患者中没有改变，但是丁丙诺啡为阿片类受体部分激动剂，镇痛效果有限， 不易达到癌痛患者的镇痛要求。故可在特定情况下作为二线用药替代TDF。
04
肝功能不全患者选药
肝功能不全患者选药
肝功能不全影响阿片类药物的吸收、生物利用度、分布和代谢。因此，肝功能不全时，阿片类药物应减量使用 或给药间隔时间延长，防止药物的蓄积，减少严重毒副反应发生。
阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展
阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展Δ陈泽权1＊，肖国伟1，敖健1，蒋为薇2 #（1.巫山县中医院骨伤科，重庆 404700；2.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400010）中图分类号 R971+.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2299-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.23摘要阿片受体激动-拮抗剂是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。
已经上市的这类药物主要包括喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡和地佐辛等。
与吗啡、芬太尼等单纯阿片受体激动剂相比，该类药物具有镇痛效果较强，成瘾性较弱，咳嗽、瘙痒以及呼吸抑制等副作用少的优点。
由于阿片受体激动-拮抗剂在不同内源性阿片受体（μ、κ、δ等）间具有不同的倾向性作用，基于不同受体亚型，可在情绪影响、药物依赖方面表现出不同甚至相反的作用，因此合理地使用这类药物可以有效地减少阿片类药物导致的不良反应以及药物滥用的发生。
随着学界对内源性阿片各受体亚型及相关药物研究的深入，阿片受体激动-拮抗剂在改善阿片类药物不良反应和提高患者药物依从性方面有着广泛的应用空间和前景。
关键词阿片受体激动-拮抗剂；内源性阿片受体；镇痛；不良反应Research progress on analgesic effect and adverse drug reactions of opioid receptor agonist-antagonists CHEN Zequan1，XIAO Guowei1，AO Jian1，JIANG Weiwei2（1. Dept. of Orthopaedics，Wushan County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 404700，China；2. Dept. of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）ABSTRACT Opioid receptor agonist-antagonists are a class of drugs which have both agonistic and antagonistic effects on opioid receptors. These drugs already on the market mainly include pentazocine，butorphanol，nalbuphine，buprenorphine，dezocine and so on. Compared with pure opioid receptor agonists such as morphine and fentanyl，these drugs have strong analgesic effects，less addictive，and less side effects such as cough，itching and respiratory depression. Due to the different tendentious effects of opioid receptor agonists-antagonists among different endogenous opioid receptors （μ，κ，δ，etc.），different receptors of subtypes can exhibit different or even opposite effects in terms of affecting emotions and drug dependence. Therefore，the rational use of these drugs can effectively reduce the occurrence of adverse reactions and drug abuse caused by opioid drugs. With the deepening of research on various endogenous opioid receptor subtypes and related drugs in the academic community，opioid receptor agonists-antagonists have broad application space and prospects in improving adverse reactions to opioid drugs and enhancing patient drug compliance.KEYWORDS opioid receptor agonists-antagonists； endogenous opioid receptors； analgesia； adverse drug reactions阿片类药物是最常用的镇痛治疗药物，自应用于临床以来，极大地改善了疼痛患者的主观感受和生活质量，已广泛用于围手术期镇痛以及癌痛等的治疗。
瑞芬太尼与芬太尼在全身麻醉术中应用对比分析
瑞芬太尼与芬太尼在全身麻醉术中应用对比分析引言全身麻醉术是一种常见的手术麻醉方式。
在进行全身麻醉术时，麻醉师会选择一种或多种药物，以控制病人的痛觉、意识和自主呼吸等生理功能。
芬太尼和瑞芬太尼是常用于全身麻醉术的镇痛药物。
本文将对这两种药物在全身麻醉术中的应用进行对比分析。
药理作用芬太尼的药理作用芬太尼是一种强效的吗啡类药物，属于μ型阿片受体激动剂。
它与神经元上的μ阿片受体结合后，能够抑制神经元的兴奋性，减少或消除疼痛的感觉。
芬太尼还可以减少自主神经系统和心肺系统的活动，使病人的心率和呼吸变慢，降低氧气消耗量和二氧化碳产生量。
瑞芬太尼的药理作用瑞芬太尼是一种氮芥类的仿生阿片类镇痛药，属于κ型阿片受体激动剂。
它与神经元上的κ阿片受体结合后，能够产生镇痛作用。
瑞芬太尼与芬太尼相比，具有较低的呼吸抑制作用，能够更好地维持病人的呼吸功能。
此外，瑞芬太尼还具有一定的肌肉松弛作用，可以改善手术区域的可操作性。
应用比较功效比较芬太尼和瑞芬太尼在疼痛控制方面的效果相似，都能够提供较好的镇痛作用。
但在控制呼吸方面，瑞芬太尼比芬太尼更为安全，因为瑞芬太尼在较大剂量下也不会对呼吸产生重大影响。
此外，瑞芬太尼还具有肌肉松弛作用，可以改善手术操作的舒适性。
药代动力学比较芬太尼和瑞芬太尼的药代动力学参数有所不同。
芬太尼的半衰期约为3-5小时，而瑞芬太尼的半衰期约为1-2小时。
这意味着，瑞芬太尼的效果会更快地消失，需要更频繁地进行补充剂量。
芬太尼的生物利用度高达80-90％，而瑞芬太尼的生物利用度仅为40-50％。
这意味着，同等剂量下，瑞芬太尼的效果会远不如芬太尼。
安全性比较芬太尼和瑞芬太尼在安全性方面有所不同。
芬太尼在高剂量下具有强大的呼吸抑制作用，容易导致呼吸衰竭。
而瑞芬太尼在使用高剂量时，也会发生呼吸抑制，但它的副作用要相对轻微得多。
此外，瑞芬太尼的作用时间相对较短，可以更快地从身体中排出，降低对身体的毒性作用。
临床应用芬太尼和瑞芬太尼在临床应用中根据患者的具体病情、手术类型以及麻醉医师的经验等情况进行选择。
阿片受体激动-拮抗药
阿片受体激动-拮抗药阿片受体激动-拮抗药（opioid agonist-antagonists）是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。
这类药主要激动κ受体，对σ受体也有一定的激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。
由于对受体的作用不同，这类药与纯粹的阿片受体激动药相比有以下一些区别：镇痛强度较小；呼吸抑制作用较轻；很少产生依赖性；可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应。
根据其拮抗作用的程度不同，这类药中有些药物（如喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡等）主要用作镇痛药，另一些药物（如烯丙吗啡）主要用作拮抗药。
一、喷他佐辛喷他佐辛（pentazocine）商品名镇痛新（Talwin），为苯吗啡烷类（benzmorpans）合成药。
喷他佐辛的镇痛强度约为吗啡的1/4～1/3，即此药30～40mg相当于吗啡10mg。
肌内注射后20min起效，持续约3h。
此药不产生欣快感，剂量较大时反可激动σ受体而产生焦虑、不安等症状。
由于它兼有弱的拮抗效应，很少产生依赖性。
此药的呼吸抑制作用与等效吗啡相似，主要也是使呼吸频率减慢。
对心血管的影响不同于吗啡，可使血压升高，心率增快，血管阻力增高和心肌收缩力减弱，故禁用于急性心肌梗死时镇痛。
对胃肠道的影响与吗啡相似，但较少引起恶心、呕吐，升高胆道内压力的作用较吗啡弱。
没有缩瞳作用。
口服后容易吸收，但通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅20%。
口服后1～3h、肌内注射后15～45min达血浆峰浓度，与血浆蛋白结合率35%～64%。
此药亲脂性较吗啡强，在体内分布广泛，分布容积3L/kg。
容易透过血-脑脊液屏障，也可透过胎盘。
此药主要在肝内经受生物转化，其甲基氧化成醇，再与葡萄糖醛酸结合，代谢物随尿排出。
约5%～25%以原形从尿排出，不到2%随胆汁从粪便排出。
消除半衰期2～3h。
对大剂量喷他佐辛引起的呼吸抑制和中毒症状，不能用烯丙吗啡对抗，但可用纳洛酮对抗。
喷他佐辛主要用于镇痛。
临床麻醉中与地西泮合用，可实施改良法神经安定镇痛，但由于此药可引起烦躁不安、血压升高、心率增快等不良反应，已很少应用。
阿片受体的功能差异与镇痛药的选择分析课件
药物作用机制与选择依据
药物的作用机制和选择依据是评估不同镇痛药疗效和安全性的关键因素。
不同镇痛药的作用机制和选择性有所差异，这决定了它们在临床应用中的疗效和 安全性。在选择镇痛药时，需要考虑患者的疼痛程度、病因、生理状况以及对药 物的耐受性等因素。此外，药物的剂型、给药途径和剂量也是选择镇痛药的重要 依据。
阿片受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮等 可以拮抗阿片受体激动剂的作用，用 于逆转阿片类药物过量引起的呼吸抑 制等症状。
案例分析将通过实际病例探讨阿片受 体激动剂与拮抗剂在临床镇痛中的应 用，以及如何根据患者的具体情况选 择合适的镇痛方案。
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作用机制差异
信号转导通路
不同类型的阿片受体通过不同的信号 转导通路发挥功能，这决定了它们在 镇痛过程中的作用机制。
药物选择性
生理功能平衡
不同类型的阿片受体在生理状态下相 互制约，维持功能的平衡，因此激活 某一类型的阿片受体可能会影响其他 类型受体的功能。
不同的镇痛药对不同类型阿片受体的 选择性不同，这决定了药物的疗效和 不良反应。
κ型阿片受体（KOR）
σ型阿片受体（SOR）
主要分布在中枢神经系统中，如大脑皮层 、丘脑等区域，参与镇痛、焦虑和抑郁等 生理过程。
主要分布在中枢神经系统中，如大脑皮层 、丘脑等区域，参与镇痛、焦虑和抑郁等 生理过程。
阿片受体生理功能
镇痛作用 欣快感和情绪调节
呼吸抑制 镇静和催眠
阿片受体主要介导内源性阿片肽和外源性阿片类药物的镇痛作 用，通过抑制神经递质的释放和突触传递过程来减轻疼痛。
阿片受体在神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等中发挥重要作用，未来需要深入 研究阿片受体在这些疾病中的作用机制及治疗潜力。
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无呼吸抑制 无便秘 无耐受性等 无成瘾性？——对吗啡依赖形成协同μ受体的作用？
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性—— ORL1受体激活的效应
• 痛觉的调制 • 学习、记忆力、情绪活动有关 • 抑制心血管活动,使血压下降心率减慢
二、阿片受体激活的镇痛机制
• 伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感 受器表面阿片受体
阿片体激动与效应关系
效 应 受 μ δ 体 κ 脊髓以上水平 镇 痛
+* + + +
+ + -
+
±
呼吸抑制 缩 止 瞳 咳
+
-
镇静(欣快) 胃肠活动(抑制) 免疫抑制 脊髓水平镇 痛 外周
+
+ + + +
+
+*
±
+
（焦虑，烦燥不安）
± -
+*
±
注：+ 有作用，-无作用；± 可疑；* 主要部位
一、阿片受体及功能特点
用药初期或过量的 不良反应暂时性， 一般出现在用药的 最初几天，数日后 症状多自行消失 不耐受或长期 化不良反应
三、镇痛药物的选择
3.阿片类药的副作用
严重的不良反应
• 成瘾 • 呼吸抑制►死亡 （吗啡类药物引起的死亡人数已经超 过车祸的死亡人数
三、镇痛药物的选择
†解剖上,三种经典阿片受体(δ,κ,μ)在感觉神经元、背根 神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布
Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末 梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布
†局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体
受炎症的精密调控,介导的镇 痛作用炎性疼痛尤其显著
一、阿片受体及功能特点
二、阿片受体激活的镇痛机制
(1) 阿片类物质激活相应的受体, 通过藕联的G蛋白信息传递,抑
制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道, 产生： • 降低神经元的反应性, 从而产生镇痛效应 • 抑制伤害性信号的传递 • 减少神经递质及化学性伤害性因子的生成
二、阿片受体激活的镇痛机制
（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑
• 阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存 在明显差异 • 不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物 效应 • 与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺 激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联 • 阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运 动及免疫亦有调节作用
一、阿片受体及功能特点
三、镇痛药物的选择
μ受体激动剂
• • • • • • • • • •
3.传统阿片类药的副作用
呼吸抑制 淡漠、嗜睡及过度镇或头晕—μ受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？ 自主神经系统变化(体重减少、体温下降) 免疫抑制(长期应用吗啡会出现) 瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)——而不是、κ受体非选择性激活 耐受 便秘——肠壁(环形)肌μ2受体激活, 环形肌收缩, 肠蠕动抑制 僵住症(肌阵挛)——μ1
伤 害 性 刺 激 传 导 通 路 及 镇 痛 靶 点
三、镇痛药物的选择
1.伤害性疼痛的药物
• 局麻药
• Alpha2受体激动剂 • 非甾体抗炎药 • 阿片类药
三、镇痛药物的选择
2.阿片类药的应用
传统阿片类药的受体选择性
• Mu(μ)阿片受体激动剂
• 镇痛效果强大 • 副作用多
吗啡，哌替啶、芬太尼、苏 芬太尼、瑞米芬太尼 ........
3.频率减慢, 呼吸变浅, 通气量减少, 口唇发绀， 血气分析可表现为低氧高二氧化碳。 处理: 持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴 奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解, 必要时进行人工呼吸. 每2～3min给予纳洛酮 40～80μg (1～2μg·kg-1) , 直至患者神志、呼 吸好转. 最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后 监测≥2h,以防止再次出现镇静现象。
kappa (κ) OP2 (I) delta (δ) OP1 (I)
κ1, κ2, κ3 δ1, δ2
脑 脊髓
喷他佐辛， 布托啡诺， 地佐辛
周围：
脑 analgesia 镇痛 平滑肌效应，缩瞳 ？ （内源性脑啡 肽）
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性——μ受体激活的效应(1) 内啡肽
• 镇痛——脊髓上(脑干,μ 1)/脊髓(μ 1)/外周, (/κ不参与吗啡镇痛) • • • • • • • • • 僵住症(肌阵挛)——μ 1 体温降低等—μ 1 呼吸抑制——μ 2 心率减慢、血压下降— 脊髓上μ2 肠蠕动抑制——肠壁(环形)肌μ2受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的μ2阿片受体激活？ 瘙痒—μ受体 (位于三叉神经脊束核瘙痒中心),δ、κ？ 淡漠、嗜睡及过度镇—μ受体 欣快和成瘾性——μ受体
一、阿片受体及功能特点
3.阿片受体的天然底物
1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿 片肽)—亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽, 后来又 相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三 大类： • 脑菲肽 • 强菲肽 • -内菲肽——1997年
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（1）分布广泛——中枢阿片受体
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性——μ受体激活的效应(2)
• • • • 瞳孔缩小 精神症状(认知错乱、幻觉) 休克—由μ(和)受体介导 神经-内分泌-免疫网络调节—μ受体
几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递 质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。 μ 受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细 胞吞噬功能和NO释放
癌症患者便秘发生率为90%～100%。 机制：与肠肌丛阿片受体结合，①使 环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠 蠕动减慢，直肠括约肌张力增加；② 结肠黏膜分泌减少；③降低直肠对张 力的敏感性。
4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关， 与服用剂量相关，但不可预测。不 会随用药时间的延长而耐受 5.用药期间急性发作的精神症状(认知 错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关
• 阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同 阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作 用非常复杂
• 研究提示,δ受体介导的脊髓镇痛需要μ受体的存 在
• 在特定的条件下，μ、δ、受体具有协同作用
一、阿片受体及功能特点
1.阿片镇痛作用
• 民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止 咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药” 的美名。
一、阿片受体及功能特点
脑啡肽 （3）功能多样性—— 受体激活的效应
• 镇痛——脊髓上(不明显？) • 抗镇痛——降低μ受体激动剂镇痛效果(P物质与受体联合作用) • 耐受性(耐药)—背根节神经元受体接受激动剂或伤害性化学刺激 • 成瘾性小 • 降低μ受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状——U50488(脊髓水平) • 降低μ受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性
药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,
• 1、2、3？ • 1 、 2 ？ • 1、2 随着研究的深入，将会发现更多的亚型
一、阿片受体及功能特点
3.阿片受体的多样性
（3）功能多样性
• 阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。
这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环 调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关
• 1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明 脑内有与阿片特异性结合的物质。 • 1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius) 各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体 结合便成为研究阿片受体的重要手段。
早期发现了κ、μ、三型，但后来证实不 属于阿片受体系列
Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists
Local anesthetics Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids
伤 害 性 刺 激 传 导 通 路 及 镇 痛 靶 点
一、阿片受体及功能特点
概 述
阿片受体已为人们所功能识，但对 其结构特征、功能特点的探索仍远 未完成........
——人们对阿片的研究从未停歇......
• 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品
• 逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物
的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。
一、阿片受体及功能特点
2.阿片受体发现
• 吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大 的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体
• 在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分 布不均匀
†解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核
和脊髓胶质区 †功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域
近来发现，外周组织也存在阿片受体分布
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（1）分布广泛——外周阿片受体
• 外周阿片受体
μ受 体 功 能 注 释
1.恶心呕吐与μ 1有关,发生率 约30％, 一般发生于用药初期, 随着用药时间的延长, 而逐渐减 轻并完全消失症状大多在4～7 天内缓解。 存在个体差异, 应排除便秘、脑 转移、化疗、放疗、高钙血症 等因素的影响
2.普通人群中便秘的发生率约10%,＞ 65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚 期癌症患者约78%,服用阿片类药物的
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择
• 高选择性μ1受体亚型激动剂 • 外周阿片受体激动药 • Delta阿片受体激动剂 • Kappa阿片受体激动剂 • 阿片受体激动-拮抗剂 • 阿片受体部分激动剂
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择