阿片受体的功能差异与镇痛药的选择

二、阿片受体激活的镇痛机制
(1) 阿片类物质激活相应的受体, 通过藕联的G蛋白信息传递,抑
制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道, 产生： • 降低神经元的反应性, 从而产生镇痛效应 • 抑制伤害性信号的传递 • 减少神经递质及化学性伤害性因子的生成
二、阿片受体激活的镇痛机制
（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑
†解剖上,三种经典阿片受体(δ,κ,μ)在感觉神经元、背根 神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布
Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末 梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布
†局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体
受炎症的精密调控,介导的镇 痛作用炎性疼痛尤其显著
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（2）结构多样性——多种分型
• 通过整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结 合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种(经典): 、 和 ，以及ORL1，以及新型而较少了解的阿片
受体、、、和 。
一、阿片受体及功能特点
3. 阿片受体的多样性
（2）结构多样性——多种亚型
μ受 体 功 能 注 释
1.恶心呕吐与μ 1有关,发生率 约30％, 一般发生于用药初期, 随着用药时间的延长, 而逐渐减 轻并完全消失症状大多在4～7 天内缓解。 存在个体差异, 应排除便秘、脑 转移、化疗、放疗、高钙血症 等因素的影响
2.普通人群中便秘的发生率约10%,＞ 65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚 期癌症患者约78%,服用阿片类药物的
• 1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明 脑内有与阿片特异性结合的物质。 • 1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius) 各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体 结合便成为研究阿片受体的重要手段。
早期发现了κ、μ、三型，但后来证实不 属于阿片受体系列
阿片受体亚型与效应
受体 亚型
mu (μ) OP3 (I) μ1 μ2
分布位置
脑:导水管周围灰 质,内侧丘脑,杏仁 核 脊髓:脊髓胶质区 周围： μ1:
功能
脊髓上镇痛
代表药物
吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟 考酮
μ2: 呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢， 药物依赖性 spinal analgesia 脊髓镇痛 镇静和轻度呼吸抑制
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性——μ受体激活的效应(2)
• • • • 瞳孔缩小 精神症状(认知错乱、幻觉) 休克—由μ(和)受体介导 神经-内分泌-免疫网络调节—μ受体
几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递 质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。 μ 受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细 胞吞噬功能和NO释放
Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists
Local anesthetics Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids
伤 害 性 刺 激 传 导 通 路 及 镇 痛 靶 点
一、阿片受体及功能特点
概 述
阿片受体已为人们所功能识，但对 其结构特征、功能特点的探索仍远 未完成........
• 在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分 布不均匀
†解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核
和脊髓胶质区 †功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域
近来发现，外周组织也存在阿片受体分布
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（1）分布广泛——外周阿片受体
• 外周阿片受体
3.频率减慢, 呼吸变浅, 通气量减少, 口唇发绀， 血气分析可表现为低氧高二氧化碳。 处理: 持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴 奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解, 必要时进行人工呼吸. 每2～3min给予纳洛酮 40～80μg (1～2μg·kg-1) , 直至患者神志、呼 吸好转. 最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后 监测≥2h,以防止再次出现镇静现象。
无呼吸抑制 无便秘 无耐受性等 无成瘾性？——对吗啡依赖形成协同μ受体的作用？
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性—— ORL1受体激活的效应
• 痛觉的调制 • 学习、记忆力、情绪活动有关 • 抑制心血管活动,使血压下降心率减慢
二、阿片受体激活的镇痛机制
• 伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感 受器表面阿片受体
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择
• 高选择性μ1受体亚型激动剂 • 外周阿片受体激动药 • Delta阿片受体激动剂 • Kappa阿片受体激动剂 • 阿片受体激动-拮抗剂 • 阿片受体部分激动剂
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择
• μ受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是 伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、 便秘、躯体和精神依赖等 • 选择性κ受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用, 而且克服了μ受体药物相关的副作用 • 寻找强效、高选择性κ阿片类镇痛药的工作异 常活跃
制腺甘酸环化酶, 使突触后神经细胞内cAMP 生成减少,
使神经递质释放减少,从而产生突触后抑制作用。
三、镇痛药物的选择
三、镇痛药物的选择
疼痛干预的位点
Opioids Alpha2 agonists
Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists
Local anesthetics Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids
三、镇痛药物的选择
μ受Biblioteka Baidu激动剂
• • • • • • • • • •
3.传统阿片类药的副作用
呼吸抑制 淡漠、嗜睡及过度镇或头晕—μ受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？ 自主神经系统变化(体重减少、体温下降) 免疫抑制(长期应用吗啡会出现) 瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)——而不是、κ受体非选择性激活 耐受 便秘——肠壁(环形)肌μ2受体激活, 环形肌收缩, 肠蠕动抑制 僵住症(肌阵挛)——μ1
——人们对阿片的研究从未停歇......
• 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品
• 逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物
的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。
一、阿片受体及功能特点
2.阿片受体发现
• 吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大 的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体
一、阿片受体及功能特点
脑啡肽 （3）功能多样性—— 受体激活的效应
• 镇痛——脊髓上(不明显？) • 抗镇痛——降低μ受体激动剂镇痛效果(P物质与受体联合作用) • 耐受性(耐药)—背根节神经元受体接受激动剂或伤害性化学刺激 • 成瘾性小 • 降低μ受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状——U50488(脊髓水平) • 降低μ受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性
阿片受体激动与效应关系
效 应 受 μ δ 体 κ 脊髓以上水平 镇 痛
+* + + +
+ + -
+
±
呼吸抑制 缩 止 瞳 咳
+
-
镇静(欣快) 胃肠活动(抑制) 免疫抑制 脊髓水平镇 痛 外周
+
+ + + +
+
+*
±
+
（焦虑，烦燥不安）
± -
+*
±
注：+ 有作用，-无作用；± 可疑；* 主要部位
一、阿片受体及功能特点
3.阿片类药的副作用 受体激动剂 • 产生躁动 • 平滑肌张力增高 κ受体激动剂
• 运动减少 • 厌恶感
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择
• 阿片类药物的各种不良反应令临床医生用药 产生许多顾虑。 • 是否具有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值 的重要指标。 • 开发选择性高、副作用小，即全新结构的或 新作用机制的镇痛药物
• 阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存 在明显差异 • 不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物 效应 • 与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺 激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联 • 阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运 动及免疫亦有调节作用
一、阿片受体及功能特点
用药初期或过量的 不良反应暂时性， 一般出现在用药的 最初几天，数日后 症状多自行消失 不耐受或长期 化不良反应
三、镇痛药物的选择
3.阿片类药的副作用
严重的不良反应
• 成瘾 • 呼吸抑制►死亡 （吗啡类药物引起的死亡人数已经超 过车祸的死亡人数 http://www.cdc.gov
三、镇痛药物的选择
• 阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同 阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作 用非常复杂
• 研究提示,δ受体介导的脊髓镇痛需要μ受体的存 在
• 在特定的条件下，μ、δ、受体具有协同作用
一、阿片受体及功能特点
1.阿片镇痛作用
• 民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止 咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药” 的美名。
一、阿片受体及功能特点
3.阿片受体的天然底物
1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿 片肽)—亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽, 后来又 相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三 大类： • 脑菲肽 • 强菲肽 • -内菲肽——1997年
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（1）分布广泛——中枢阿片受体
癌症患者便秘发生率为90%～100%。 机制：与肠肌丛阿片受体结合，①使 环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠 蠕动减慢，直肠括约肌张力增加；② 结肠黏膜分泌减少；③降低直肠对张 力的敏感性。
4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关， 与服用剂量相关，但不可预测。不 会随用药时间的延长而耐受 5.用药期间急性发作的精神症状(认知 错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关
• 阿片受体(1)通过激活KATP 通道介导了离体鼠心肌缺血预处理 保护作用, 阿片受体也介导了吗啡的心肌保护作用(心肌阿片受
体以为主, 其次为κ，血管壁以κ为主；心脏κ激活有负性肌力作 用, 并抑制心肌对 )
一、阿片受体及功能特点
强啡肽
（3）功能多样性——(中枢) κ受体激活的效应
• • • • • • 镇痛——脊髓上( 大脑皮层) 镇静 缩瞳 利尿 脑内κ受体可对抗多种μ受体介导的活性 焦虑
阿片受体的功能差异
与镇痛药的选择
张良成
伤害性疼痛机制图
(皮层、丘脑、下丘脑、脑干、 边缘系统)脊髓上感受、整合
脊髓水平的感受、整合、传递
伤害性信号初级感觉神经元
伤害性信号传导纤维
(Aδ 、C 纤维 )
有髓伤害感受器(Aδ纤维末梢)
无髓伤害感受器(C 纤维末梢)
疼痛干预的位点
Opioids Alpha2 agonists
伤 害 性 刺 激 传 导 通 路 及 镇 痛 靶 点
三、镇痛药物的选择
1.伤害性疼痛的药物
• 局麻药
• Alpha2受体激动剂 • 非甾体抗炎药 • 阿片类药
三、镇痛药物的选择
2.阿片类药的应用
传统阿片类药的受体选择性
• Mu(μ)阿片受体激动剂
• 镇痛效果强大 • 副作用多
吗啡，哌替啶、芬太尼、苏 芬太尼、瑞米芬太尼 ........
药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,
• 1、2、3？ • 1 、 2 ？ • 1、2 随着研究的深入，将会发现更多的亚型
一、阿片受体及功能特点
3.阿片受体的多样性
（3）功能多样性
• 阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。
这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环 调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关
kappa (κ) OP2 (I) delta (δ) OP1 (I)
κ1, κ2, κ3 δ1, δ2
脑 脊髓
喷他佐辛， 布托啡诺， 地佐辛
周围：
脑 analgesia 镇痛 平滑肌效应，缩瞳 ？ （内源性脑啡 肽）
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性——μ受体激活的效应(1) 内啡肽
• 镇痛——脊髓上(脑干,μ 1)/脊髓(μ 1)/外周, (/κ不参与吗啡镇痛) • • • • • • • • • 僵住症(肌阵挛)——μ 1 体温降低等—μ 1 呼吸抑制——μ 2 心率减慢、血压下降— 脊髓上μ2 肠蠕动抑制——肠壁(环形)肌μ2受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的μ2阿片受体激活？ 瘙痒—μ受体 (位于三叉神经脊束核瘙痒中心),δ、κ？ 淡漠、嗜睡及过度镇—μ受体 欣快和成瘾性——μ受体