阿司匹林抵抗与基因多态性
阿斯匹林致血小板反应
阿斯匹林致血小板反应阿司匹林治疗对于发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低程度,在有血管病史的患者可达31%,无血管病史的患者23%;有糖尿病史的患者可达27%,无糖尿病史的23%。
血小板反应多样性（Variability Of Response，VOR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应。
低反应者(血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件，高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险。
阿斯匹林致血小板低反应可表现为阿司匹林抵抗、支架内血栓，阿斯匹林致血小板高反应可表现为消化道出血。
生理止血过程可分为血管收缩期、血小板血栓形成和血液凝固三个时相。
当血管损伤，血管内皮下胶原被暴露时，血小板迅速粘附于胶原上并被迅速激活。
血小板激活是指血小板在刺激物的作用下发生变形、粘附、聚集和释放反应。
粘附于内皮下组织的血小板通过释放一些物质以及磷脂代谢产物，引起血小板聚集，形成松软的血小板栓子，实现第一期止血。
第一期止血阶段形成的血小板栓子，及血管损伤暴露的组织因子可启动凝血过程，形成纤维蛋白网，完成不可逆的第二期止血。
1阿司匹林抵抗的定义或标准阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念，而阿司匹林治疗无效是一个临床概念，目前尚无关于阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)的公认定义和诊断标准，国内外学者根据各自的临床或实验室研究方法的不同分别提出了不同的定义。
阿司匹林抵抗发生率各家统计不一，估计在5％一45％。
“阿司匹林抵抗”通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制TXA2的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。
可分为两种情况：(1) “临床阿司匹林抵抗”是指患者服用常规剂量的阿司匹林，并不能有效地避免或减少临床事件的发生。
因此只能在临床事件发生之后回顾性地诊断“临床阿司匹林抵抗”；(2)实验室检查不能有效抑制血小板功能产生预期效应，包括不能抑制TXA2的生物合成和血小板聚集等，称为“生化阿司匹林抵抗”。
COX-2基因765G〉C多态性与阿司匹林抵抗的关系
将 酶切产 物置于 ２ ％琼脂 糖凝 胶 中进 行 电 。用 紫 外
光投 射仪分析 酶切 产 物并 拍 照 ， 根据 照 片 中条 带 位 置及 片段大小 确定基 因型 。因 Ａ Ｒ组 仅有 ２ ３例 ， 故
与 Ａ Ｒ组合并 为 Ａ ／ Ｓ Ｓ Ｒ Ａ Ｒ组 。 １３ 统计 学方法 采 用 Ｓ Ｓ ３ ０统计 软件包 ， ． ＰＳ１． 组
服阿 司匹林 １０ ｍ ， 过 ２ 。取 其空 腹 静脉 血 ３ ０ ｇ超 ０ｄ ｍ ， Ｄ Ａ抗凝 ， ｌＥ Ｔ 用二磷 酸腺 苷 （ Ｄ ） Ａ Ｐ 和胶原 （ Ｏ ） Ｃ Ｌ 为诱 导剂 测定 血小板 聚 集率 ， 据 检 测结 果将 患 者 根 分为三 组 。阿斯 匹林 抵 抗 组 （ Ｒ组 ） ３例 ， Ａ ２ 阿斯 匹
子， 产生 一条带 （ ０ ｐ 。 ３ ６ｂ ） ２ ２ Ｃ Ｘ ２基 因 ７ ５ ． Ｏ － ６ Ｇ＞Ｃ多态 性 分 布 Ａ ＬＡ Ｒ ｔ／ Ｓ
山东 省立 医院住 院或就诊 的冠心病 患者 ， １６例 ， 男 ５ 女 １ ８例 ， ０ 年龄 （ ２士５ 岁 。病程 １ ３ａ ６ ） ２± 。每 天 口
!!!阿司匹林的功效和阿司匹林抵抗
阿司匹林一、阿司匹林的使用历程1.1897年德国化学家FelixHoffmann（费利克斯·霍夫曼）博士首次合成出乙酰水杨酸（阿司匹林）,由此引出了阿司匹林的经典传奇；2.性状：白色结晶性粉末。
无臭，微带酸味。
分子化学式为：C9H8O4；起初发现的功效：除解热镇痛（消炎、解热镇痛、退烧、抗风湿）；3.20世纪70年代（1970S），无意中人们发现因为风湿或者感冒而经常服用阿司匹林的病人很少发生心脑血管意外；4.所以人们就对它进行了深入研究原因，发现阿司匹林有很强的抑制血小板聚集的作用。
从而使得人们发生心脑血管意外的概率明显下降。
5.抗血小板机制的简介：作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制,从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素内过氧化物(PGG1、PGH2),进而减少血栓素A2(TXA2)的形成,持续抑制血小板激活和血栓形成；6.阿司匹林主要用于血管性疾病的一级和二级预防-------（抑制血小板的聚集----简称抗血小板）；7.阿司匹林在血管性疾病当中进行临床应用的依据：是根据循证医学的证据，并不是哪个国家、哪个医学家说了算，而是完全根据循证医学的大规模、多中心、随机、双盲的临床试验的结论；8.阿司匹林一级预防：一年冠心病风险≥1%阿司匹林；高血压；糖尿病；9.阿司匹林二级预防：缺血性心脏病；慢性稳定型心绞痛；既往心肌梗死；急性冠状动脉综合征(ACS)行PCI治疗后；冠状动脉旁路手术后（冠脉搭桥）；外周动脉静脉疾病；心房纤颤；瓣膜置换术后；10.阿司匹林服用后应该注意：出血性卒中；上消化道出血。
二、阿司匹林抵抗：1.阿司匹林可减少高危患者心肌梗死、心源性猝死及脑卒中，但在规律服用治疗剂量阿司匹林的情况下，仍有心脑血管事件的发生，被称为阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）；2.阿司匹林抵抗是指不同的患者因为各种不同的原因（精准医学中认为是因为基因的多态性或基因突变）对阿司匹林的反应性出现差异；3.临床观察发现阿司匹林抵抗者多见于年龄偏大患者，或女性患者。
GP1BA、PTGS1、LTC4S、ITGB3基因多态性检测指导阿司匹林使用
㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.07.014G P 1B A ㊁P T G S 1㊁L T C 4S ㊁I T G B 3基因多态性检测指导阿司匹林使用*冯 淳1,姚 杨2,甄拴平1,王 慧1,赵家骏3,王 华1ә1.陕西省宝鸡市中医医院检验科,陕西宝鸡,721001;2.陕西省宝鸡市妇幼保健院生殖医学中心,陕西宝鸡721004;3.陕西省宝鸡市中医医院心内科,陕西宝鸡721001摘 要:目的 对陕西宝鸡地区阿司匹林药物相关基因的基因型分布进行回顾性分析,明确与阿司匹林药物相关基因的突变率㊂方法 选取2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受阿司匹林治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,采用飞行时间质谱仪对阿司匹林药物相关的4个基因[血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽(G P 1B A )基因㊁前列腺素内过氧化物合酶1(P T G S 1)基因㊁白三烯C 4合酶(L T C 4S )基因㊁糖蛋白Ⅲa (I T G B 3)基因]进行检测,然后进行基因多态性分析㊂结果 各基因分布频率符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律,G P 1B A c .482C >T 基因型分布频率C C>C T>T T ,I T G B 3c .176T>C 基因型分布频率T T>T C>C C ,P T G S 1c .-842A>G 基因型分布频率A A>A G>G G ,L T C 4S c .-444A>C 基因分布频率A A>A C >C C ;不同性别㊁年龄的各基因型分布比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论 对阿司匹林药物治疗患者进行阿司匹林药物相关基因检测,可以为临床医生对患者制订个体化治疗方案提供辅助性的指导,具有重要的临床价值㊂关键词:基因多态性; 阿司匹林; 血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽基因; 前列腺素内过氧化物合酶1基因;白三烯C 4合酶基因; 糖蛋白Ⅲa 基因; 个体化治疗中图法分类号:R 446.9文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)07-0929-05G P 1B A ,P T G S 1,L T C 4S a n d T G B 3g e n e p o l y m o r p h i s m t e s t i n g f o r g u i d i n g a s p i r i n u s e *F E NG C h u n 1,Y A O Y a n g 2,ZH E N S h u a n p i n g 1,WA N G H u i 1,Z HA O J i a j u n 3,WA N G H u a 1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,B a o j i M u n i c i p a l H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,B a o j i ,S h a a n x i 721001,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e p r o d u c t i v e M e d i c i n e ,B a o j i M u n i c i pa l M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h C a r e H o s p i t a l ,B a o j i ,S h a a n x i 721004,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o gi c M e d i c i n e ,B a o j i M u n i c i p a l H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,B a o ji ,S h a a n x i 721001,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e t h e d i s t r i b u t i o n ofg e n o t y p e s o f a s p i r i n d r u g -r e l a t e d g e n e s i n B a o j i a r e a o f Sh a a n xi ,a n d t o d e f i n i t e t h e m u t a t i o n r a t e o f a s p i r i n d r u g-r e l a t e d g e n e s .M e t h o d s A t o t a l o f 475i n p a t i e n t s r e c e i v i n g a s p i r i n t r e a t m e n t i n t h e c a r d i o l o g i c m e d i c i n e d e p a r t m e n t o f B a o j i M u n i c i p a l H o s pi t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e f r o m J a n u a r y 2022t o M a y 2023w e r e s e l e c t e d .T h e f o u r g e n e s r e l a t e d t o a s pi -r i n d r u g s (G P 1B A g e n e ,P T G S 1g e n e ,L T C 4S g e n e ,I T G B 3g e n e )w e r e d e t e c t e d b y t h e t i m e -o f -f l i gh t m a s s s p e c t r o m e t e r ,a n d t h e n t h e g e n e p o l y m o r p h i s m o f t h e d e t e c t i o n r e s u l t s w a s a n a l yz e d .R e s u l t s T h e d i s t r i b u t i o n f r e q u e n c y o f e a c h g e n e w a s i n l i n e w i t h H a r d y -W e i n b e r g e q u i l i b r i u m r u l e ,G P 1B A c .482C >T g e n o t y pe d i s t r i -b u t i o nf r e q u e n c y C C >C T>T T ,I T G B 3c .176T>Cg e n o t y pe d i s t r i b u t i o n T T>T C >C C ,P T G S 1c .-842A>G g e n o t y p e d i s t r i b u t i o nf r e q u e n c y A A>A G>G G ,L T C 4S c .-444A>Cg e n o t y p e d i s t r i b u t i o n A A>A C>C C .Th e r e w a s n o s t a ti s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n g e n o t y pe d i s t r i b u t i o n b e t w e e n t h e d if f e r e n tg e n d e r s a n d a -g e s .C o n c l u s i o n A s p i r i n d r u g -r e l a t e d g e n e t e s t i n g f o r th e p a ti e n t s w i t h a s p i r i n d r u g tr e a t m e n t c o u l d p r o v i d e t h e a u x i l i a r y g u i d a n c e f o r c l i n i c i a n s t o f o r m u l a t e t h e i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t r e gi m e n f o r t h e p a t i e n t s ,w h i c h h a s a n i m po r t a n t c l i n i c a l v a l u e .K e y w o r d s :g e n e p o l y m o r p h i s m ; a s p i r i n ; G P 1B A g e n e ; P T G S 1g e n e ; L T C 4S g e n e ; I T G B 3g e n e ; i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t心脑血管缺血事件二级预防的主要障碍是高血小板反应(H T P R ),而引起H T P R 的主要原因之一为㊃929㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .7*基金项目:陕西省宝鸡市卫生健康委员会科研项目(2021-42)㊂ 作者简介:冯淳,男,技师,主要从事生物化学与分子生物学相关研究㊂ ә通信作者,E -m a i l :1020329451@q q.c o m ㊂阿司匹林抵抗(A R )[1]㊂阿司匹林在临床作为经典的抗血小板聚集药物被广泛使用[2],临床发现部分血栓患者在服用常规剂量的阿司匹林后仍然不可避免地会再次出现血栓[3],从而引起预后不良,因而有必要对引起患者A R 的影响因素进行探讨,以期为临床提供完善的药物治疗方案㊂血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽(G P 1B A )基因㊁前列腺素内过氧化物合酶1(P T G S 1)基因㊁白三烯C 4合酶(L T C 4S )基因㊁糖蛋白Ⅲa (I T -G B 3)基因的异常表达会通过活性㊁功能等对血小板产生影响[4-5]㊂本研究将回顾性分析近年在宝鸡市中医医院接受阿司匹林抗血小板治疗的患者资料,探讨G P 1B A ㊁P T G S 1㊁L T C 4S ㊁I T G B 34种基因多态性检测对指导临床使用阿司匹林抗血小板治疗的意义㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选择2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J 20130087)治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,其中男322例㊁女153例,平均年龄(66.3ʃ10.7)岁㊂在医院信息系统收集患者相关资料并进行回顾性分析㊂本研究通过医院医学伦理委员会审批㊂1.2 方法 先对临床送检的患者全血标本进行核酸提取,然后利用聚合酶链反应(P C R )对目的基因进行体外扩增,最后采用飞行时间质谱仪对扩增产物中的药物基因位点进行检测㊂全血基因组D N A 提取:采集患者空腹状态下的乙二胺四乙酸(E D T A )抗凝血2m L ,利用西安天隆科技有限公司的N P 968-C 型全自动核酸提取仪和全血基因组D N A 提取试剂盒(20T /盒)提取全血基因组D N A ,并用T h e r m o F i s h e r 公司的N a n o D r o p On e 检测D N A 水平,将D N A 水平ȡ10μg /μL 的标本贮存于-20ħ冰箱待测㊂基因多态性检测:采用浙江迪谱诊断技术有限公司的D P -T O P 飞行时间质谱仪及其配套的飞行时间质谱检测试剂(心血管药物基因检测试剂盒,384T /盒),严格按照说明书进行实验操作,基因检测位点主要包括G P 1B A c .482C>T ㊁I T G B 3c .176T>C ㊁P T G S 1c .-842A>G ㊁L T C 4S c .-444A>C ㊂抽取随机标本对阿司匹林药物相关4个基因位点使用S a n g e r 测序技术进行验证:使用4组引物对4个位点进行P C R 扩增,外送至浙江尚亚生物技术有限公司进行测序㊂1.3 统计学处理 采用S P S S 21.0统计软件进行数据处理㊂计数资料以率或构成比表示,组间比较采用χ2检验,以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 飞行时间质谱平台与S a n ge r 测序法检测结果比较 分别利用飞行时间质谱仪与一代测序仪,抽取随机样本进行阿司匹林药物相关4个基因位点检测(G P 1B A c .482C >T ㊁I T G B 3c .176T>C ㊁P T G S 1c .-842A>G ㊁L T C 4S c .-444A>C ),两种方法检测结果完全一致㊂见图1㊂注:箭头所指为飞行时间质谱与一代测序检测结果一致处㊂图1 4个基因位点飞行时间质谱检测结果2.2 阿司匹林药物相关基因型分布频率 475例接受阿司匹林肠溶片治疗的患者,药物基因分布如表1所示,㊃039㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .7其中G P 1B A c .482C >T 基因型分布频率C C >C T >T T ,I T G B 3c .176T>C 基因型分布频率T T>T C >C C,P T G S 1c .-842A>G 基因型分布频率A A>A G >G G ,L T C 4S c .-444A >C 基因型分布A A >A C >C C㊂2.3 阿司匹林药物相关等位基因分布频率 475例患者各等位基因分布频率见表1㊂各基因分布频率符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律㊂表1 阿司匹林药物相关基因的基因型及等位基因分布频率[n (%)]基因位点分布频率G P 1B A c .482C >T基因型C C429(90.32)C T46(9.68)T T0(0.00)等位基因C 904(95.16)T46(4.84)I T G B 3c .176T>C基因型T T 469(98.74)T C 6(1.26)C C 0(0.00)等位基因T 944(99.37)C6(0.63)P T G S 1c .-842A>G基因型A A 470(98.95)A G 5(1.05)G G 0(0.00)等位基因A945(99.47)G5(0.53)L T C 4S c .-444A>C基因型A A 336(70.74)A C130(27.37)C C9(1.89)等位基因A 802(84.42)C148(15.58)2.4 不同性别阿司匹林药物相关基因分布情况 对322例男性患者和153例女性患者阿司匹林药物相关基因型分别进行分析,不同性别的阿司匹林药物相关基因型的分布频率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.5 不同年龄段阿司匹林药物相关基因分布情况 将475例患者按年龄分为3组,分别为<55岁(72例)㊁55~70岁(218例)和>70岁(185例),发现不同年龄组的阿司匹林药物相关基因型的分布频率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表3㊂表2 阿司匹林药物相关基因的基因型分布与性别的关系[n (%)]基因位点性别n 基因型分布频率χ2PG P 1B A c .482C >T男322C C 287(89.13)0.5570.456T T 35(10.87)女153C C142(92.81)T T 11(7.19)I T G B 3c .176T >C男322T T 320(99.38)0.2550.614T C2(0.62)女153T T 149(97.39)T C 4(2.61)P T G S 1c .-842A >G男322A A 319(99.07)<0.01>0.999A G 3(0.93)女153A A 151(98.69)A G 2(1.31)L T C 4S c .-444A >C男322A A 229(71.12)2.0090.366A C 90(27.95)C C 3(0.93)女153A A 107(69.94)A C 40(26.14)C C6(3.92)表3 阿司匹林药物相关基因的基因型分布与年龄的关系[n (%)]基因位点基因型基因型分布频率<55岁组(n =72)55~70岁组(n =218)>70岁组(n =185)χ2PG P 1B A c .482C >TC C64(88.89)195(89.45)170(91.89)0.6670.717C T8(11.11)23(10.55)15(8.11)I T G B 3c .176T>CT T 71(98.61)217(99.54)181(97.84)2.7930.247T C1(1.39)1(0.46)4(2.16)P T G S 1c .-842A>GA A 71(98.61)215(98.62)184(99.46)<0.01>0.999A G 1(1.39)3(1.38)1(0.54)L T C 4S c .-444A>CA A 46(63.89)155(71.10)135(72.97)4.2500.373A C 25(34.72)60(27.52)45(24.33)C C 1(1.39)3(1.38)5(2.70)㊃139㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .73讨论阿司匹林作为环氧合酶抑制剂可以通过乙酰化血小板C O X-1的丝氨酸529位点,阻止花生四烯酸进入酪氨酸385处酶的催化部位,进而抑制血小板依赖性血栓素A2的形成,从而发挥抗血栓作用[6-8]㊂阿司匹林作为抗血小板药物已经在心脑血管疾病一级和二级预防中广泛使用[9],但是有5%~45%患者存在A R[10],A R发生的作用机制复杂,目前尚未完全明确,但已有报道指出A R与细胞及遗传等因素有关[11]㊂G P1B A基因编码的血小板表面膜糖蛋白(G P1b)是由两个二硫键连接的α和β亚基组成的异二聚体[12]㊂G P1B A作为糖蛋白抗体可以对血小板细胞膜产生针对性作用,该基因异常会影响血小板的活性㊁免疫性及功能等[13]㊂G P1b是血管性血友病因子(VW F)和α-凝血酶的主要受体,其α和β亚基可以和血小板糖蛋白Ⅸ㊁血小板糖蛋白Ⅴ结合形成受体复合物(G P1b-Ⅸ-Ⅴ),该复合物与VW F结合促进血小板与血管内皮下膜的黏附,并且还启动血小板内信号传导,促进血小板活化㊁止血或形成血栓[14]㊂研究发现G P1B A基因145T h r突变为M e t(即5792C>T)后对阿司匹林敏感性增强,A R发生风险降低[15]㊂本研究结果显示,475例患者中,C C基因型429例(90. 32%)㊁C T基因型46例(9.68%),等位基因C占95.16%㊁T占4.84%,表明G P1B A基因在本地区人群中大多数为野生纯合型C C,即A R风险增加,临床应该关注患者G P1B A基因型进而实现精准用药治疗㊂I T G B3是一种跨膜糖蛋白受体,存在于血小板和巨核细胞表面,有调节细胞黏附㊁凋亡㊁迁移和介导细胞与胞外基质连接的功能[16],I T G B3可以诱导血小板生成素活化,激活造血干细胞(H S C)并维持其活性,促进血小板合成,当血小板受到活化刺激后,G PⅡb/Ⅲa复合物就会发生空间构型改变从而暴露纤维蛋白原受体结合部位,促进血小板聚集[17]㊂G PⅡb/Ⅲa 是血小板㊁血栓形成的共同通路,然而不同个体血小板表面受体表达存在差异,尤其是I T G B3基因突变后会导致A R㊂I T G B3基因r s5981(P1A)单核苷酸多态性与A R有关,基因突变后引起药效下降甚至无应答[18]㊂本研究中,I T G B3基因T T型有469例,占98.74%,T C型有6例,占1.26%,说明该基因位点在本地区人群中大多数是阿司匹林低抵抗型,对于少数药物高抵抗者建议临床选用不受I T G B3基因多态性影响的抑制血小板药物,如血栓通等㊂P T G S1活性部位第530位丝氨酸乙酰化后抑制花生四烯酸与乙酰位点结合,进而阻止血栓素A2合成,这是阿司匹林发挥抗血小板聚集作用的机制之一[19-20]㊂P T G S1单核苷酸多态性对其蛋白构象有所影响,其通过引起启动子连接部位变化及氨基酸替换,影响内显子和外显子功能,进而使其对阿司匹林产生抑制作用㊂P T G S1基因突变会催化前列腺素I2生成异常,导致血管收缩㊁血小板聚集,进而影响阿司匹林治疗效果[21-22]㊂本研究的475例患者中,A A基因型占98.95%,A G基因型占1.05%,说明本地区P T G S1基因突变率较低,但是单基因单核苷酸突变并不足以说明体内整个药物代谢过程,还应该对药物代谢过程中的其他基因从整体过程全面研究㊂L T C4S是半胱酰白三烯合成通路中的关键酶,半胱酰白三烯广泛参与多种炎症病理过程,是很强的炎症介质,半胱氨酰白三烯能激活半胱酰白三烯受体1和受体2,改变内皮细胞通透性以及影响血管内皮细胞的迁移,介导平滑肌痉挛㊁微血管渗透等㊂L T C4S c.-444A>C突变会增加冠状动脉的钙含量及颈动脉内膜厚度,该基因位点突变在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用[23]㊂研究表明L T C4S基因-1072A A 可以增加脑血管的患病风险,相反444C C可以降低脑血管患病风险[24]㊂本研究发现L T C4S基因C C型仅占1.89%,C等位基因频率为15.58%,说明本地区人群中低风险基因型占比很少,所以应该以基因检测作为精准诊疗的基础㊂本研究针对本地区阿司匹林药物相关4种基因进行了分型,发现基因存在一定的差异进而会导致药物代谢的个体化差异㊂因此,对患者进行药物基因检测可以为临床医生对患者使用阿司匹林进行相关治疗提供辅助性指导,具有重要的临床价值㊂而且本研究所涉及的阿司匹林药物相关4个基因的多态性分布与杨公强[25]报道的枣庄地区相关基因分布相似,但与刘少波等[26]报道的东莞地区以及钱剑宁[27]报道的肇庆地区基因分布有所不同㊂阿司匹林药物相关的这4种基因分布是否具有南北方差异需要进一步开展相关基因型分布的地区与种族差异性研究,并建立本地区相关基因数据库,为本地区的精准诊疗㊁精准用药提供参考㊂人体内药物代谢过程较为复杂,后续也需要更加完整㊁全面的关键基因来解释个体化用药差异,为精准医疗提供理论基础㊂致谢:浙江迪谱诊断技术有限公司朱雨晨女士对本文提供的帮助㊂参考文献[1]F I O L A K I A,K A T S A N O S A H,K Y R I T S I S A P,e t a l.H i g h o n t r e a t m e n t p l a t e l e t r e a c t i v i t y t o a s p i r i n a n d c l o p i-d o g re l i n i s c h e m i c s t r o k e:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-㊃239㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.7a n a l y s i s[J].J N e u r o l S c i,2017,376:112-116.[2]P O L Z I N A,D A N N E N B E R G L,S C HN E I D E R T,e t a l.M a l o n d i a l d e h y d e a s s a y i n t h e e v a l u a t i o n o f a s p i r i n a n t i-p l a t e l e t e f f e c t s[J].P h a r m a c o l o g y,2019,103(1/2):23-29.[3]F E R R E I R A M,F R E I T A S-S I L V A M,A S S I S J,e t a l.T h ee m e r g e n t p h e n o m e n o n of a s p i r i n r e s i s t a n c e:i n s igh t s f r o m g e n e ti c a s s o c i a t i o n s t u d i e s[J].P h a r m a c o g e n o m i c s,2020, 21(2):125-140.[4]楚明明,王强,张喆,等.西南地区动脉粥样硬化性心血管疾病患者阿司匹林抗血小板药效相关基因多态性分析[J].中国药业,2019,28(18):15-17.[5]李雪红.G PⅢa基因缺失/插入致血小板无力症家系调查并基因缺陷文献复习[D].南昌:南昌大学,2021.[6]F I N N E R A N M M,G O N Z A L E Z-B R OWN V M,S M I T HD D,e t a l.O b e s i t y a n d l a b o r a t o r 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阿司匹林的药物研究
阿司匹林的药物研究标签：阿司匹林;药物研究阿司匹林,学名又叫乙酰水杨酸(ASA),自问世以来是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药,也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
近年来,由研究发现它可以通过不可逆抑制环氧化酶-1(COX-1)的活性,抑制血小板的聚集的作用。
被付昂凡的应用到心脑血管疾病预防抗血小板。
它可以将各类栓塞和血栓形成发生率降低25%。
但是,经过长期访查,发现大多数患者即使接受了ASA的治疗,还是有血管事件复发,于是提出了ASA抵抗(AR)。
1AR的定义及相关研究阿司匹林主要通过不可逆地将脂肪酸环氧合酶-1(COX-1)活性部位附近的529位丝氨酸乙酰化,阻断花生四稀酸生成前列腺素H,从而减少血栓素A2(TXA2)的生成,抑制血小板聚集。
临床试验证明,仍有一部分患者服用阿司匹林后再发心脑血管缺血性事件。
因此,一些学者提出了“阿司匹林抵抗”这一概念。
通常从两方面来定义AR:①服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者,即ADP诱导的血小板聚集率≥70%,及以5×10-3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20%,有学者称为“生化阿司匹林抵抗”;②临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍发生血栓事件,称为“临床阿司匹林抵抗”。
临床阿司匹林抵抗有助于确定动脉栓塞高危患者,并随之采取某些干预措施来预防致死或致残,因而有更大的临床价值。
Weber等学者应用简单的生物化学方法和体外试验,将AR分型为:Ⅰ型抵抗(药动学型),阿司匹林在体内不能抑制血栓素生成,但体外加入100mmol/L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗(药效学型),阿司匹林在体内外均不能抑制血栓素生成;Ⅲ型抵抗(假性抵抗),非血小板依赖的血小板活化,指尽管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成,但低浓度的胶原(1mg/m1)便可引发血小板聚集。
2AR的可能机制虽然目前对AR的研究比较多,但是对AR的机制目前还不是很清楚,主要有以下几种:2.1剂量不足或患者依从性差这种情况目前被认为是产生AR的主要原因。
环氧合酶-2基因-1195〉A多态性位点与缺血性脑卒中患者阿司匹林抵抗的相关性
ｎｍ
ａ ｆ ｆ ｉ ｌ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ Ｐ ｅ ｋ ｉ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ４ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍｓ（ Ｓ Ｎ Ｐ ｓ ） ｏ ｆ － １ １ ９ ５ Ｇ ＞ Ａ ｏ ｆ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ 一 ２ （ Ｃ Ｏ Ｘ一 ２ ） ｇ ｅ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ Ａ ｓ ｐ ｉ ｒ ｉ ｎ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ（ Ａ Ｒ ） ｉ ｎ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ｓ ￣ ｏ ｋ ｅ（ Ｉ Ｓ ） ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ ：
GPIIIa PLA2、PEAR1、PTGS1、GP1BA基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性研究
GPIIIa PLA2、PEAR1、PTGS1、GP1BA基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性研究摘要】目的：探讨GPIIIa PLA2、PEAR1、PTGS1、GP1BA基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性。
方法：收集2016年12月—2019年7月就诊于上海市徐汇区中心医院，而且诊断为缺血性疾病并进行阿司匹林基因检测及血小板聚集率试验检测的患者，根据相关的标准进行筛选，最终选出1175例患者。
依据花生四烯酸（arachidonic acid, AA）诱导的血小板聚集率数值将患者分为两组，分别是阿司匹林抵抗（aspirin resistance AR）组和阿司匹林敏感（aspirin sensitive,AS）组，分析阿司匹林抵抗的相关基因多态性。
结果：AR者99例，发生率为8.43%，AS者1076例，发生率为91.57%；GPIIIa PLA2及PTGS1突变频率较低，突变率分别为0.85%和0.09%，GP1BA和PEAR1突变频率较高，突变率分别为9.28%和59.4%，且突变杂合型频率高于突变纯合型；通过基因检测结果的相关性分析发现PEAR1或GP1BA的基因多态性与AR有关，PEAR1突变型患者AR风险增加，GP1BA野生型患者阿司匹林抵抗的风险增加。
AR组男性患者的比例、2型糖尿病发生率以及低密度脂蛋白水平显著性高于AS组（P＜0.05）。
结论：PEAR1和GP1BA基因多态性与AR相关，性别、合并2型糖尿病以及较高的低密度脂蛋白水平是导致AR的风险因素。
【关键词】阿司匹林抵抗；基因测序；基因多态性；血小板聚集【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）16-0014-02Correlation between aspirin resistance and gene polymorphisms of GPIIIaPLA2,PEAR1,PTGS1,GP1BAChen Li1, Yan Hao2, Mao Shilong1(Corresponding author)1 Department of Pharmacy, Central Hospital of Xuhui District, Shanghai 200031, China;2 Pharmacy College, Shanghai University of Medicine & Health Sciences, Shanghai 201318,China【Abstract】Objectjve To investigate the relevance between GPIIIaPLA2,PEAR1,PTGS1,GP1BA gene polymorphisms and aspirin resistance(AR). Methods A total of 1297 patients who were diagnosed with ischemic disease, tested for aspirin related genes and detected the level of platelet aggregation rate induced by AA or ADP were selected retrospectively from December 2016 to July 2019 in Shanghai Xuhui District Central Hospital. GPIIIa PLA2 and PTGS1 gene polymorphisms were rare in Han Chinese population. Results There were 99 cases of AR (8.43%) and 1076 cases of as (91.57%). The frequency of GIIIa PLA2 and PTGS1 mutation were low, but the mutation frequency of GP1BA and PEAR1 was 9.28% and 59.4%, respectively. The mutation heterozygous frequencies were higher than mutant homozygotic types. The correlation analysis of gene sequencing results showed that the gene polymorphism of PEAR1 or GP1BA was associated with AR. The risk of AR increased in PEAR1 mutant patients and in GP1BA wild type patients. Compared with the clinical data of AS group, there were significant differences in the following three aspects(P<0.5): In AR group, the proportion of men was high, the incidence of type 2 diabetes mellitus was high, and the level of low density lipoprotein (LDL) was high. Conclusions PEAR1 and GP1BA gene polymorphism is associated with AR, in addition, sex, combined with type 2 diabetes as well as higher LDL levels are risk factors for AR.【Key words】Aspirin resistance; Gene sequencing; Gene polymorphisms; Platelet aggregation阿司匹林是用于防治心脑血管疾病的药物，然而，部分患者即便长期服用常规剂量的阿司匹林依然再次发生心脑血管事件，这一现象被称为阿司匹林抵抗（aspirin resistance, AR）[1]。
ABCB1基因多态性与甲基化对氯吡格雷和阿司匹林抵抗影响的研究进展
ABCB1基因多态性与甲基化对氯吡格雷和阿司匹林抵抗影响的研究进展赵坤;李新刚;赵志刚【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2016(019)006【摘要】氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗是预防介入术后缺血事件再发生的标准药物治疗方案.然而仍有部分患者会出现氯吡格雷抵抗和阿司匹林抵抗现象.两种药物产生抵抗存在很多方面的影响因素,如患者的依从性、给药剂量、遗传因素等.遗传因素为主要因素,相关研究较多.目前,已经发布了CYP2C19基因多态性的药物剂量调整指南,但ABCB1基因对两种药物抵抗影响的研究并未达成一致的结论.本文对AB-CB1基因多态性与甲基化对氯吡格雷抵抗和阿司匹林抵抗的影响进行综述,主要包括:氯吡格雷和阿司匹林抵抗的概念,ABCB1基因多态性与两药抵抗相关性,ABCB1基因启动子区域甲基化差异对药物抵抗的影响等.【总页数】4页(P777-780)【作者】赵坤;李新刚;赵志刚【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京100050;首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京100050;首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京100050【正文语种】中文【相关文献】1.PON1和ABCB1基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系探讨 [J], 哈斯朝鲁2.基因多态性与阿司匹林和氯吡格雷抵抗相关性的研究进展 [J], 孙春喜3.血府逐瘀汤对急性冠脉综合征心血瘀阻型患者氯吡格雷抵抗的预防及其与ABCB1基因多态性的关系 [J], 郁清琳; 苏嘉; 钟之洲; 吕文; 朱可奇4.ABCB1、CYP2C19、CES1基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗及疗效的关系 [J], 刘亚巍;赵小朗;姚璞;程林;孙凤军;曹秋婷5.ABCB1 C3435T基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性的荟萃分析 [J], 李剑钦;杨星辰;史蔚青因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
子痫前期高危孕妇阿司匹林抵抗与基因多态性相关性
子痫前期高危孕妇阿司匹林抵抗与基因多态性相关性张艳红，李洁，苏婧，李增彦△【摘要】子痫前期是妊娠期特有的高血压疾病，近年尤其是早发型子痫前期，是孕产妇和新生儿发病和死亡的重要原因。
低剂量的阿司匹林在国外已明确用于子痫前期的预防，可以减少子痫前期的发展，并降低早产和胎儿生长受限的发生率。
但部分患者不能达到预期效果，存在阿司匹林抵抗。
在阿司匹林预防血栓相关研究中同样存在阿司匹林抵抗现象。
目前基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性已成为研究热点。
研究较多的有ABC 转运蛋白家族基因、环氧合酶（COX ）基因（COX -1和COX -2）、TXA 2R 基因、ADP 受体基因、GP 受体等基因多态性及其相互作用。
由于其在孕妇中鲜有研究而在心脑血管疾病中研究较多，现重点从基因多态性角度阐述在心脑血管疾病中阿司匹林抵抗的可能机制，以指导阿司匹林在孕妇这类特殊人群的用药，改善妊娠结局。
【关键词】先兆子痫；阿司匹林；抗药性；基因；多态现象，遗传；心血管疾病Relationship between Aspirin Resistance and Gene Polymorphism in Pregnant Women with High Risk of Pre-Eclampsia ZHANG Yan -hong ，LI Jie ，SU Jing ，LI Zeng -yan.Graduate Student of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University ，Tianjin 300０７０，Ｃｈｉｎａ（ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｈｏｎｇ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００５２，Ｃｈｉｎａ（ＬＩＪｉｅ，ＳU Ｊｉｎｇ，ＬＩＺｅｎｇ－ｙａｎ）Corresponding author ：LI Zeng-yan ，E-mail ：li_zengyan@【Abstract 】Pre-eclampsia is a hypertensive disorder specific to pregnancy that remains a significant cause of maternal and neonatal morbidity and mortality,especially early onset pre-eclampsia in recent years.Low-dose aspirin has been clearly proved effective for pre-eclampsia prevention in foreign countries and it can decrease the development of pre-eclampsia and reduce the incidence of preterm birth and fetal growth restriction.However,some patients cannot achieve the expected effect and this phenomenon is called aspirin resistance (AR).AR also exists in studies related to the prevention of thrombosis by aspirin.The study of correlation between AR and genetic polymorphism has become a hot topic,including ABC transporter family genes,COX genes (COX -1and COX -2),TXA 2R ,ADP receptor,GP receptor and interaction between genes.However ，it is studied rarely in pregnant woman.We will expound the possible mechanisms of AR in cardiovascular disease from the perspective of gene polymorphism,to guide the use of aspirin in pregnant women and improve the pregnancy outcome.【Keywords 】Pre-eclampsia ；Aspirin ；Drug resistance ；Genes ；Polymorphism ，genetic ；Cardiovascular diseases（J Int Obstet Gynecol ，2019,46：407-411）基金项目：天津市卫生计生委科技基金（16KG121）作者单位：300070天津医科大学妇产科硕士研究生（张艳红）；天津医科大学总医院妇产科（李洁，苏婧，李增彦）通信作者：李增彦，E-mail ：li_zengyan@△审校者·综述·子痫前期严重危害母婴健康，目前治疗效果较差，预防其发病成为主要手段。
阿司匹林作用机制及抵抗研究进展
林产生的抑制效果的敏感性极不均，从而影响阿司匹林的抗 血小板作用。还有学者提出了３种方法：一是加大阿司匹林
的用量，二是用氯吡格雷等新型抗血小板药取代阿司匹林，三
是新型抗血小板药与阿司匹林同时使用［９｜。研究发现Ｌ一精
氨酸、Ｌ一门冬氨酸盐具有抗血小板作用，其作用机制不同于
阿司匹林，可能不影响血小板花生四烯酸代谢途径，而与促进
血管内皮细胞释放ＰＧＩ，和ＮＯ有关。Ｌ一门冬氨酸盐出血时
间延长作用不及抑制血小板聚集作用和抗血栓作用明显，预
示其出血不良反应可能会较轻，因此有希望作为口服血栓药
单独用于阿司匹林抵抗患者，或与阿司匹林合用加强其作
用【１ ０Ｊ。
抗５一羟色胺受体的作用，从而减少ＣＤ６２Ｐ信号系统传递作
用及其对组织因子途径凝血系统活化作用【４ Ｊ。但大剂量或长 期应用时可因抑制血管内皮细胞环氧酶活性，减少了血管壁
具有可比性。 １．２方法 治疗组黏膜下注射复方曲安奈德（按曲安奈德３ 生作用，本品能促进毛细血管再生，改善局部血液循环，加速 多功能细胞成长因子，对中胚层和外胚层细胞具有修复和再
痛，而维生素Ｂ１：能营养末梢神经，促进末梢神经功能恢复。
金因肽的活性成分是外用重组人表皮生长因子溶液，是一种
ｍＬ，维生素Ｂ１ ２ ２ｍＬ，２％利多卡因ｌ ｍＬ配制），每周１次，多
现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｍ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＴｒａｄｉｔｉｏｎａＪ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ ｗｅｓｔｅｍ Ｍｅｄｉｄｎｅ ２００９ ０ｃｔ，１８（２８）
・３５２７・
阿司匹林作用机制及抵抗研究进展
乔 华，贾兴平 （陕西省神木县医院，陕西神木７１９３００） ［关键词】 阿司匹林；作用机制；抵抗 ［文献标识码】Ａ ［文章编号】１００８—８８４９１２００９）２８—３５２７—０２
阿司匹林用药指导的基因检测
阿司匹林用药指导的基因检测（阿司匹林抵抗基因筛查）广泛应用阿司匹林是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，临床发现部分患者尽管长期低剂量服用阿司匹林仍不能有效于心脑血管疾病一级和二级预防。
且存在明显种族差异性。
研究表50%~60%抑制血小板的活性，即阿司匹林抵抗，其发生率约PAI-1 4G/5G、明，基因多态性在阿司匹林抵抗中起着重要作用，主要集中在GPIIIa P1A1/A2受GPIIb/IIIa基因多态性。
GPIIIaP1A2是阿司匹林抵抗主要基因，该基因突变使得和PEAR1体结构发生改变，使血小板之间发生交叉连接，导致血小板聚集。
研究发现，发生阿司匹林抵纯合突变型患者服P1A2/A2P1A2等位基因的频率明显高于阿司匹林敏感患者，且抗患者携带等位基因患者行支架术后，其亚急性血栓事件发用阿司匹林后疗效均不良。
携带突变型P1A2是5倍，需要更高剂量的阿司匹林才能达到抗凝效果。
PAI-1生率是P1A1纯合野生型患者的插入或缺失多PAI-1基因研究较多是PAI-1 4G/5G 血浆中组织纤溶酶原激活物的主要抑制剂，血浆水平升高有关，导致血小板聚集趋势增加，导致心肌梗死和等位基因与PAI-14G态性。
倍，需要更高剂量的心肌梗死风险高5冠心病发生风险增加，携带4G等位基因的患者比5G基因型患者支架植入术后服用或AG阿司匹林。
PEAR1 GG等位基因对阿司匹林应答好，AA阿司匹林（或结合氯吡格雷），其心肌梗死和死亡率高。
因此，建议在使用阿司匹林前检测，临床药师将针对患者基因型对患者进行疗效预测，PEAR1GPIIIa P1A1/A2、PAI-1 4G/5G和并对高风险患者提前干预，以降低患者用药风险，保障临床用药安全、有效。
次即可。
临床医生可1该项目收费为1200元（医保、新农合报销），每个患者只需检测2ml按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血个工作日内出具基因检测报（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2告，检测申请流程：一、进入“检测申请单分类”项下“按检验科室分类”中“药剂科——化学药物用药指导基因”检测”，可显示阿司匹林用药指导的基因检测，二、单击“药剂科——化学药物用药指导基因检测如患者需要进行阿司匹林基因检测，单击“阿司匹林用药指导的基因检测”，提交即完成检测申请。
阿司匹林抵抗的概念及其临床意义
阿司匹林抵抗的概念及其临床意义阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的应用。
抗血小板试验协作组（Antip latelet Trialists Collaboration）认为，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可分别使心脑血管病事件如死亡、心肌梗死（MI）或卒中降低25％，冠状动脉搭桥及动脉栓塞事件降低48％，肺栓塞减少67％，深静脉血栓形成减少23％。
然而阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异。
有的患者尽管长期服用常规剂量（75～325mg/d）的阿司匹林，但实验室检测发现其血小板聚集能力未被很好地抑制，有的患者仍发生血栓栓塞事件；这些患者可能存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），前者称为生化阿司匹林抵抗，后者称为临床阿司匹林抵抗。
临床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance）指阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件。
生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance）指服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：①延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响。
根据临床阿司匹林抵抗的定义，如果不发生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞；按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率≥75％（汇总分析显示，阿司匹林减少心血管病事件20％～25％），然而事实是心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只能减少、而不可能根绝心血管病事件，而且根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短，“临床阿司匹林抵抗”的发生率可以从0～100％不等。
因此临床阿司匹林的定义缺乏临床意义。
临床阿司匹林抵抗可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低、同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬、血小板加速更新、血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性、非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件等因素相关。
阿司匹林抵抗与COX-2基因G765C单核苷酸多态性临床研究
脑梗死
阿司匹 林 作 为 一 种 有 效 的 抗 血 小 板 聚集 药 广 泛应 用 于心 脑 血 管 事 件 的一 级 和 二 级 预 防 中 。最 近 的研究 表 明 ， 阿 司匹林 可 以分别 降低 ３ ３ ％和 ２ ５ ％ 的非 致命 性 心肌梗 死 和脑 卒 中 ， 同 时降 低 １ ６ ． ７ ％的 外周 血 管 疾 病 的死 亡 率 ＿ １ Ｊ 。 然 而 一 部 分 长 期 坚 持 服 用 阿司匹 林 的患 者 仍 然 不 能 避 免 缺 血 事 件 的 发 生， 于是 提 出“ 阿司匹 林 抵抗 ” 这 一 概 念 。阿 司 匹林
健康对照组 ３ ０ １ ６ ／ １ ４ ７ ０ ． ３ ±２ ． １ ７ １ ． ３ ± ４ ． ５ １ ６ ７ ． ５ ± ４ ． ４ ２ ７ ． ３ ± ３ ． １
１ ． １ 一般资料
梗死患者 １ ２ ６ 例作为急性脑梗死组 ， 诊断符合全 国 第五届脑血管病学术会议通过 的诊断标准［ ， 全部 病例均经头颅 ｃ Ｔ或 Ｍ Ｒ Ｉ 证实 。排除标准 ： 近１ 周 内使用抵克立得 、 传统非 甾体抗血小板 药及肝素 、
低分 子 肝 素 、 华 法 令 等 影 响 血 小 板 聚 集 功 能 的 药 物； 有家 族或 个人 出 血疾 病 史 ； 血 小 板 计 数 ＞４ ５ ０× １ ０ ９ ／ Ｌ或 ＜１ ０ ０×１ ０ ９ ／ Ｌ ； 骨髓 增 生 异 常综 合征 ； 近期 曾行 较大 外 科 手术 或有 严 重 外 伤 。选 择 本 院 同期 非脑 卒 中患者 ８ Ｏ例 作 为非 脑 梗 死 组 ， 包 括 高血 压 、 颈椎 病 、 神经症、 抑郁症等 ， 排 除标 准 同上 ， 并 通 过 头颅 Ｃ Ｔ排 除脑梗死 和出血 。另外 选择 同期 健康 志
中风预防：阿司匹林为何无效？
中风预防：阿司匹林为何无效？第二军医大附属长海医院黎佳思随着健康教育的普及，人们对脑血管病的危害性日益重视。
当年龄超过40 岁，有高血压、高血糖、高血脂等基础疾病，或者有吸烟饮酒等不良嗜好时，很多人担心是否会突发中风。
咨询神经内科医生，一般会建议口服阿司匹林进行预防。
确实，阿司匹林是目前世界公认在发病前预防和发病后治疗有效的药物，但是部分人在服用阿司匹林的过程中仍然出现了中风，或者在治疗过程中病情仍不断进展，这是怎么回事？首要考虑阿司匹林的剂量是否够。
对中国人而言，研究显示50~175 毫克阿司匹林可以有效预防中风而副作用很少。
市面上普通阿司匹林一般是25 毫克/ 片，很多人一日一次、一次一片的服用方法，达不到有效的抗栓剂量。
要咨询专业医师，根据个体情况确定剂量。
目前常用拜阿司匹林，100 毫克/ 片，一日一次，一次一片，固定时间每日坚持服用即可。
其次要考虑是否有“阿司匹林抵抗”。
它通常指阿司匹林未能引起预期的生物学效应（如抑制血小板聚集、使出血时间延长等），或未能预防动脉硬化血栓事件的现象，前者称为“生化阿司匹林抵抗”，后者称为“临床阿司匹林抵抗”。
这种现象的发生与血小板本身和血小板以外的因素均相关，前者如个体血小板基因多态性，后者如精神压力大、吸烟、高胆固醇血症以及口服非类固醇类抗炎药物（如布洛芬）等。
无论是哪种原因导致的“阿司匹林抵抗”，最后都会带来恶果。
我们可以通过血小板聚集试验、血小板功能检测等来初筛生化阿司匹林抵抗；通过加大阿司匹林剂量或换用其他抗血小板药物来避免临床阿司匹林抵抗。
目前市面上有六大类的抗血小板药物，常用的还有氯吡格雷、西洛他唑、双密达莫等。
因为加大阿司匹林剂量会导致出血、溃疡等副作用发生率增加，联合应用抗血小板药物预防中风利弊尚无结论，所以目前比较推荐换用其他种类的抗血小板药物。
有血管病高危因素正口服阿司匹林的人群，一旦出现一过性的肢体麻木、乏力，或持续头晕不能缓解等症状，要考虑到是否有阿司匹林未尽其效的原因，尽早去专科门诊就医，及时调整药物。
阿司匹林抵抗的现状及展望
一
治 疗 的 心 脑 血 管 病 患 者 产 生 了 明 显 的 不 良影 响 ， Ｒ者 再 发 Ａ
心脑 血 管病 的几 率 明 显 高 于 Ａ Ｒ敏 感 者 。 Ｓｏｐ等 在 回顾 Ｓ ｎｅ
总结 了 ｌ 论 文 及 １篇 会 议 摘 要 后 指 出 ， 验 室 所 体 现 的 ５篇 实
受 体 结 合 。 Ｇ Ⅱｂ Ｐ ／ｍａ复合 体 的 多 态 性 在 于 Ⅲａ 单 位 的多 亚
态性 ， 位 在 １ 染 色 体 上 的 血 小 板 糖 蛋 白 ｌａ亚 单 位 基 因 定 ７号 ｌ Ｉ 出现 单 核 苷 酸 变异 ， 致 二 等 位 基 因 Ｐ 的 产 生 。 Ｐ 阴性 导 Ｉ Ｉ 的患者 ， 易产生 Ａ 临床再发血栓事件几率增加 。 容 Ｒ，
１ 与基 因 多 态性 有关 （ ） 氧 化 酶 基 因 多 态 性 ， 致 ． １环 导
、
阿 司 匹林 抵 抗 的概 念 及 分 类
１ 阿司匹林抵抗的概念 及演 变 ．
在 规 律 服 用 治 疗 剂 量
Ａ Ｒ的 情 况 下 ， 有 心 脑 血 管 事 件 的 发 生 ， 目前 国 内 外 多 Ｓ 仍 是
事 件 的发 生 率 没 有 得 到 预 期 的 降 低 ” 故 有 学 认 为 Ａ 并 。 Ｒ
不 能完 全 承 担 服 用 Ａ Ｒ人 群 所 发 生 的 心 血 管 事 件 责 任 ， 是 Ｓ 于 提出了“ 治疗 反应 变异 ” “ Ｓ 、Ａ Ｒ治 疗 失 败 ” 概 念 。 等 ２ 阿 司 匹 林 抵 抗 的 定 义 目 前 比 较 公 认 的 １９ ． ９ ８年 Ｐ￣ ｎ 等 在 Ｃ ｅｔ 志上 撰 文 给 Ａ 的定 义 ， ３ 面 ：１ ａｏｏ ｈｓ杂 Ｒ 有 方 （）
脑梗死患者阿司匹林抵抗及相关基因多态性研究
（ Ａ Ｓ ） ４ ７ ７例 （ ７ ５ ． ２ ３ ％） 。Ｃ Ｏ Ｘ － １ Ｃ ５ ０ Ｔ和 Ｃ Ｏ Ｘ － ２ Ｇ ７ ６ ５ Ｃ基 因型及等位基 因在 Ａ Ｓ Ｒ＋Ａ Ｒ组 及 Ａ ｓ组的 比较差异无统计学意 义（ Ｐ＞０ ． ０ ５ ） ； 服用阿 司匹林后 ７—１ ０ 天， 脑梗死患者 Ａ Ａ诱 导 的血 小板 聚集 率及 Ａ Ｄ Ｐ诱 导 的血 小板 聚集 率分别 下 降
ｂ ｒ ａ ｌ ｉ ｆ ｎ ａ ｒ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ａ ｓ ｐ ｉ ｉ ｒ ｎ ｗ ａ ｓ ａ ｄ ｍ ｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｖ ｅ ｅ ｖ ｅ ｒ ｙ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｔ ｈ ｅ ｎ ｅ ｘ ｔ ｄ ａ ｙ ｏ ｆ ａ ｄ ｍ ｉ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ．Ｐ ｌ ａ ｔ ｅ ｌ ｅ ｔ ａ ｇ ｇ ｒ ｅ ｇ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ（ Ｐ Ａ Ｇ）ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｙ
Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ ３ ２ ５ ２ ０ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ｌ Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｊ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｃ ｉ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ａ ｓ ｐ ｉ ｒ ｉ ｎ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ（ Ａ Ｒ ）ｉ ｎ ｐ ａ ｉ ｔ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｈ ｔ ｃ ｅ ｒ ｅ ｂ ｒ ａ ｌ ｉ ｎ ｆ ａ ｒ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｎｄ ａ ｈ ｔ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｓ
阿司匹林代谢相关基因PEAR1的多态性在河南人群中的分布研究
阿司匹林代谢相关基因PEAR1的多态性在河南人群中的分布研究王米香1周建华2吴干斌21南阳医学高等专科学校第一附属医院临床药学科，河南473000；2郑州大学第二附属医院药学部，郑州450014通信作者：王米香，Email ：【摘要】目的研究河南地区人群中阿司匹林代谢相关基因血小板内皮聚集受体1（PEAR1）多态性的分布情况。
方法采用荧光染色原位杂交检测法对2019年1月至12月来南阳医学高等专科学校第一附属医院体检的115名健康体检者的PEAR1（rs12041331）基因型进行检测。
115名健康体检者中，男性69名，女性46名，年龄（40.0±3.5）岁。
结果共发现PEAR1有3种基因型，即AA 、GA 和GG 型，每种基因型的分布频率分别为12.17%（14/115）、46.09%（53/115）和41.74%（48/115）。
将试验结果进行Hardy-Weinberg 定律的吻合度测验，通过计算检测符合Hardy-Weinberg 平衡定律（χ2=1.24，P =0.362）。
结论河南地区人群中PEAR1具有基因多态性，其中GA 型为较常见的基因型。
【关键词】阿司匹林；血小板内皮聚集受体1；基因多态性；频率分布基金项目：河南省医学科技攻关计划联合共建项目（2018020151）Distribution of polymorphism of aspirin-metabolic gene PEAR1in Henan populationWang Mixiang 1,Zhou Jianhua 2,Wu Ganbin 21Department of Clinical Pharmacy,First Hospital Affiliated to Nanyang Medical College,Nanyang 473000,China;2Department of Pharmacy,Second Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou 450014,ChinaCorresponding author:Wang Mixiang,Email:【Abstract 】Objective To study the distribution of polymorphism of aspirin-metabolic gene platelet endothelial aggregation receptor-1(PEAR1)in Henan population.Methods The PEAR1(rs12041331)genotypes of 115healthy examinees taking physical examination at First Hospital Affiliated to Nanyang Medical College from January to December,2019,including 69males and 46females who were (40.0±3.5)years old,were determined by the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method.Results Three PEAR1genotypes were found,including AA,GA,and GG;and their distribution frequencies were 12.17%(48/115),46.09%(53/115),and 41.74%(48/115).The results'coincidence was tested according to the Hardy-Weinberg equilibrium law,and conformed to the law (χ2=1.24,P =0.362).Conclusion There is PEAR1polymorphism in Henan population,with GA as the common genotype.【Key words 】Aspirin;Platelet endothelial aggregation receptor-1;Genetic polymorphism;Frequency distributionFund program:Co-construction Project of Problem-tackling Plan of Medical Science and Technique in Henan Province(2018020151)DOI ：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2021.11.007收稿日期2021-01-11本文编辑吴琴娟引用本文：王米香,周建华,吴干斌.阿司匹林代谢相关基因PEAR1的多态性在河南人群中的分布研究[J].国际医药卫生导报,2021,27(11):1611-1613.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2021.11.007.··1611阿司匹林目前在临床中广泛用于心脑血管病的防治，尤其在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，其与氯吡格雷联用成为抗凝治疗的基石［1-2］。
血小板二磷酸腺苷受体基因多态性与阿司匹林抵抗关联研究
Ａｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ ｐ ｌ ａ ｔ ｅ ｌ ｅ ｔ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｓ ｉ ｎｅ ｄ ｉ ｐｈ ｏ ｓ ｐ ｈａ ｔ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｇ ｅ ｎｅ ｔ ｉ ｃ ｐｏ ｌ ｙ ｍｏ ｒ ｐｈ ｉ ｓ ｍ ａ ｎ ｄ ａ ｓ ｐｉ ｒ ｉ ｎ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎｃ ｅ
中华 老年 心 脑血 管病 杂 志 ２ ０ １ ３年 １ ２月 第 １ ５卷 第 １ ２期
Ｃｈ ｉ ｎ Ｊ Ｇｅ ｒ ｉ ａ ｔ ｒ Ｈｅ ａ ｒ ｔ Ｂ ｒ ａ ｉ ｎ Ｖｅ ｓ ｓ ｅ ｌＩ Ｎ ｓ ， Ｄ ｅ ｃ ２ ０１ ３ ， Ｖ ｏ ｌ １ ５ ， Ｎ ｏ１ ２
．
．
临床 研 究 ．
血小板二磷 酸腺苷受体基 因多态性 与 阿 司 匹林 抵 抗 关 联 研 究
李晓利 ， 王 沛华 ， 范利 ， 王强， 曹剑 ， 于丽伟 ， 石建 元 ， 刘晓庆 ， 李 思宾
摘要 ： 目的 分 析 血 小板 二 磷 酸腺 苷 （ Ａ Ｄ Ｐ ） 受体 Ｐ 司 匹 林 抗 血 小板 作 用 产 生 影
等 位基 因频 率 分 布 比 较 ， 差异无统计 学意义（ Ｐ＞ ｏ ． ｏ ５ ） 。２组 携 带 突 变 等 位 基 因 Ｔ 的 Ｔ Ｔ￣ Ｃ Ｔ 基 因型 与 野 生 型 纯
合子 Ｃ Ｃ 基 因型 比 较 ， 差异无统计 学意义（ Ｐ ＞Ｏ ． ０ ５ ） 。２组 Ｐ ２ Ｙ Ｈ１ ／ Ｈ２单 体 型 和 突 变 的 Ｈ２单 体 型 频 率 分 布 比 较， 差异无统计 学意义（ Ｐ＞ ０ ． ０ ５ ） 。２组 携 带 突 变 等住 基 因 Ｈ ２的 Ｈ２ ／ Ｈ ２ ＋Ｈ２ ／ Ｈ１基 因型 与 野 生 型 纯 合 子 Ｈ１ ／ Ｈ１
阿司匹林抵抗与血小板膜糖蛋白Ⅰbα基因多态性的关系
图 １ Ｇ ｂｔ ＰＩ ｃ基因 Ｖ Ｔ Ｎ Ｒ多 态性凝胶 电泳分析
Ｆｉｕｒ ＧＰ ＶＮＴＲ ｐ ｌｍｏｐ ｉｍ ｙｇｌｅｅ ｔ ｐ ｏｅｉ ｎ ｌｓｓ ｇ ｅ１ Ｉｂ ｏｙ ｒ ｈｓ ｂ ｅ ｌｅｒ ｈ ｒｓｓａ ａｙ ｉ ｏ
分布采用 Ｈ ｒｙ— ｉ ｅ ａｄ Ｗｅ ｂｒ ｎ ｇ平衡检验 。Ｐ＜ ５为 差异有统计 ００
分析 Ｐ Ｒ产物 。 Ｃ １５ 统 计学 方 法 ．
应 用 Ｅ ＩＩＦ Ｔ ｅｓ ｎ３ ４ ３统 计 软 件 Ｐ Ｎ Ｏ Ｍ Ｖ ｒ ｏ ． ． ｉ
注 ：Ｍ 为 标准 带 ，ｌ为 Ｃ Ｄ，２为 Ｄ Ｄ，３为 Ｃ Ｄ，４为 Ｃ Ｃ，５为
ＤＤ，６为 Ｂ Ｂ
进行统计分析 。计量 资料用 （ －Ｓ ４ ）表 示 ，组 间比较用 方差 － 分析或非参数 Ｋ ｕｋｌ ｒｓａ —Ｗａｉ Ｈ检 验 ；计数 资料用百 分率 表 ｌｓ ｌ 示 ，组 问比较用 ｘ 检验和 Ｆｓｅ ｓ ｉ ｒ 检验 。多态性基 因频率群体 ｈ
・
８２・ ２
者 ３ 例作 为健康对照组 ，其 中男 １ ，女 １ ，平 均年龄 １ ５例 ６例
（５ ２± ． ） 岁 。 ５． １５ １３ 仪 器 与 试 剂 ．
２ ４ｂ 、２ ３ｂ ３ ｐ ７ ｐ３种扩增片段 （ 图 １ ，分别 为等 位基 因 Ｂ、 见 ）
Ｃ、Ｄ。本次试 验 共检 测 出 ６种基 因型 ：Ｂ 、Ｂ 、Ｂ 、Ｃ Ｂ Ｃ Ｄ Ｃ、 Ｃ Ｄ、Ｄ Ｄ型 ，其 中 Ｃ Ｃ型所 占 比例 最高 ，其 次为 Ｃ Ｄ型 和 Ｄ Ｄ
生 工生 物 公 司 ） 。 １４ 方 法 ． １４ １ 标 本采 集 ．． 晨 起 用 ３ ８ 枸 橼 酸 钠 １ ９抗 凝 的 真 空 采 ．％ ：
注 ：与健 康 对 照组 比较 ， Ｐ＜０ ０ ；与阿 司 匹 林半 抵 抗 组 比 ．５
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