免疫抑制剂的研究进展

免疫抑制剂的研究进展

【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。

【关键词】免疫抑制剂;研究进展

免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。

1 常用免疫抑制剂分类

1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。

1.1.1 糖皮质激素:

此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用,包括防止和抑制中介的免疫反应,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1]

长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。

1.1.2 烷化剂:

环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而

异。一般而言,它可以抑制初次及再次免疫应答中的细胞免疫和体液免疫反应,对增殖快速的淋巴细胞、造血细胞、生殖细胞及毛发根部细胞都有很强的抑制作用,使淋巴组织中B细胞明显减少,因此它抑制抗体生成十分明显,对T细胞功能缺陷及B细胞功能亢进的自身免疫病有明显疗效。

1.1.3 抗代谢类免疫抑制剂

1.1.3.1 抗嘌呤代谢的免疫抑制剂:

嘌呤类中硫唑嘌呤具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用, 即具有嘌呤拮抗作用,能抑制D N A的合成,从而抑制淋巴细胞的增殖,产生免疫作用。对淋巴细胞的抑制作用最强,较小剂量即可抑制细胞免疫,抑制淋巴细胞的剂量要比抑制细胞的剂量大得多,长期应用易造成肝损害。[2]目前已成为防止器官移植排斥反应的有效药物, 应用于多种自身免疫病的治疗。受到了1988年诺贝尔生理学医学奖的青睐。硫唑嘌呤有一定的细胞毒性可能致畸, 此外尚可诱发癌变。[3]

霉酚酸酯(骁悉,麦考酚酸酯,MMF,RS61443)由美国加利福尼亚Palo AlTO的Svtex发展研究所合成,含有活性成分霉酚酸(MPA),MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物。1995年美国FDA批准MMF正式作为器官移植的免疫抑制剂。在目前新型抗代谢类免疫抑制剂中。MMF是替代Aza的首选药物。MPA是一种高选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。人体内淋巴细胞与其它细胞不同,不能利用嘌呤补救途径合成嘌呤,因此,PMPA可以高度选择性的抑制淋巴细胞活化,抑制机体的细胞免疫和体液免疫功能。

咪唑立宾(MZ):MZ免疫抑制药理作用与MPA相似,主要通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶活性阻止鸟苷酸合成,从而阻断淋巴细胞增周期S期中DNA合成,抑制机体细胞免疫和体液免疫反应,同时能干扰细胞因子受体表达拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。[4] 以MZ+CsA和激素三联用药与Aza组比较,1.5年人/肾存活率分别为96%和91%,且骨髓抑制和严重感染的发生率明显下降。MZ代替Aza,4年人/肾长期存活率分别为100%和94%,与Aza组比较,激素用量更少,许多患者甚至可停用激素。因MZ无肝毒性,故在肝脏有病变得移植患者使用MZ 更合适。

1.1.3.2 抗嘧啶代谢的免疫抑制剂:

布喹那(BQR) BQR通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHO-DH)进而抑制嘧啶核苷酸的经典合成途径,从而干扰淋巴细胞的DNA合成。由于只有增殖的淋巴细胞内有异型DHO-DH,而只有异型的DHO-DH对BQR特别敏感,所以BQR对淋巴细胞活化的抑制作用具有高度选择性,且这种抑制作用是可逆的。在免疫抑制效果的比较上,BQR药效是FK506的3倍,CsA的11倍,MMF的155倍。BQR与CsA、激素合用能显著降低术后排斥反应,与Aza组比较降低10%。但也发现其用于移植患者时免疫抑制治疗窗较窄,过量易出现血小板减少、胃肠道反应等。目前尚未在临床广泛推广,药理学家仍试图通过寻找半衰期更短的BQR类似药物

减少其毒副作用。

莱氟米特(LEF)和MNA:LEF又称雷抑素,是异噁唑的衍生物。MNA是LEF 的类似物。早在1985年LEF就作为消炎和免疫调节药物。目前LEF的免疫抑制效果已在动物移植的模型中被广泛认识。由于LEF在体内有很长的半衰期(可达10～16d),故其应用一直受到限制。而MNA的结构与LEF的活性代谢物结构相似,但具有更有利的药代动力学特点(半衰期短),故在应用前景上被看好。免疫抑制作用机制与BQR类似。MNA的临床资料目前尚缺。正在努力0寻找半衰期更短的MNA的类似物,以使其更加安全有效的用于临床器官移植。1.1.4 抗生素类:阿霉素,丝裂霉素。

1.1.5 抗炎类:阿斯匹林

1.2 微生物制剂

1.2.1 真菌代谢产物:

70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选持性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢菌素A和他克莫司。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。

环孢素(cyclosporin A,CsA):是从真菌Tolypocladium inJ ’latu mGa ms的代谢产物中分离纯化到的一个含有11个氨基酸的环肽。l976年Borel首次报道了CsA具有免疫抑制作用,1978年,CsA作为免疫制剂首次应于临床, 环孢菌素A对T细胞,尤其是对Th细胞有较好的选择性抑制作用。它抑制T细胞的细胞因子基因转录,阻断T细胞产生,干扰T细胞活化。它在G0/G1期交界处阻断T细胞激活,属于T细胞早期激活的抑制剂。[5][6] 自20世纪80年代起,CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植,获得了广泛成功,开辟了器官移植的新时代。直至今日,CsA仍位居各种临床移植抑制用药之首。环孢素是瑞士山德士药厂从真菌中提取出来,现已分离出9种,其中A、G、C都有免疫抑制作用,现使用的是A,已在开放研究G,近来报道,G的肾毒性虽比A小,但肝毒性大,且体外免疫抑制作用不及A,发展前景不明。

至此,器官移植免疫抑制剂领域由葛兰素史克、罗氏和诺华三强鼎立之势已经形成。由于诺华已拥有新山地明、麦考酚酸和Certican三大强势产品,免疫抑制剂市场王位归属崭露端倪。

3 今后发展方向

研制移植抗原特异性的免疫抑制剂或诱导移植抗原特异性的免疫耐受一直