经典：缓控释制剂
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一、溶出原理
与高分子化合物生成难溶性盐 如鞣酸与生物碱药物可形成难溶性盐，其药效比母体化
合物延长2-3倍。
13
一、溶出原理
控制粒径大小： 难溶性药物粒径增加，延缓吸收， 如胰岛素锌粗晶体（粒径10微米以上）制剂给药，其作用
延长达30小时，细晶体（粒径2微米以下）制剂给药，作用 时间约12小时。
14
一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc dt
V DLS(Cs
C)
dc/dt：溶解速率 药物在骨架材料中均匀分布，通过控制表面积，控制药物
释放处于恒速或非恒速
15
一、溶出原理
将药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶解调
整药物的释放。
制成乳剂； 对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。
22
三、溶蚀与扩散、溶出结合
药物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶涨扩散、药物 溶出的过程中，骨架逐渐变小，药物的释放过程。
23
四、渗透压原理
利用渗透压原理制备成的控释制剂，基本可达零级释放。
24
四、渗透压原理
原理：
片心由水溶性药物和水溶性聚合物及渗透压发生剂组成。 外面包上半透膜薄膜衣， 片面或双面用激光打孔仪打孔。
16
二、扩散原理
水不溶性膜包衣制剂： 如乙基纤维素包制的微囊或小丸、片等， 包衣膜中含有部分水溶性物质作为致孔剂。 符合Ficks第一定律，药物接近零级过程 水不溶性骨架片： 药物释放是通过骨架中弯曲的孔道。 符合Higuchi方程
17
二、扩散原理
利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括： 增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、 药树脂、乳剂。
20
二、扩散原理
制成植入剂： 植入剂为固体灭菌制剂。 药物释放可分为：膜通透控释、骨架扩散、骨架溶蚀等。 用外科手术，埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年，例如
孕激素的植入剂。
21
二、扩散原理
制成药树脂： 阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂 与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可 以包衣，制成混悬型缓释制剂。
指在规定释放介质中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物， 与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，控 释制剂血药浓度更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
5
二、缓/控释制剂的特点
对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高 患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
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二、扩散原理
包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
制成微囊： 微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内， 溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。
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二、扩散原理
制成不溶性骨架片剂： 以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙 烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。
增加粘度以减少扩散： 主要用于液体制剂和注射剂。
Cs： 药物的溶解度
C： 药物浓度
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一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒径大小： 将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶
解调整药物的释放。
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一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长； 醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯 油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效延长2-3倍。
1、剂量 一般认为上限为0.5-1.0g。 2、pKa、解离度和水溶性 药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。
29
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
4、生物因素 半衰 期: 生物半衰期太短、太长不宜制备成缓释/控释制剂。 半衰期太短，药物剂量必然太大， 药物半衰期太长，本身具有长效性，无须缓释，或缓释后造成
缓释与控释技术
张烜 北京大学 药剂学系
1
第一节 概述 定义
缓释制剂
指用药后能在较长时间内持续释放药物以 达到长效作用的制剂，药物释放主要是一 级速度过程。
控释制剂
控释制剂是指在预定的时间内药物以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。
2
缓释控释制剂
口服给药 经皮给药
固体制剂 液体制剂
注射给药
植入制剂 微球
3
缓释制剂 Sustained-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其 相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且 能显著增加患者的顺应性的制剂。
4
控释制剂 Controlled-release preparations
使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
6
三、缓释、控释制剂的类型
骨架型缓/控释制剂：亲水凝胶骨架片、腊质骨架片、不溶性骨 架片、丸等。
膜控型缓/控释制剂：微孔膜包衣片、丸，肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
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四、渗透压原理
原理：
水通过半透膜进入片心，使药物溶解至饱和，渗透压 约4000-5000kPa，
体液渗透压为760kPa， 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，
达到控释目的。
26
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
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第三节 缓/控释制剂的设计
28
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
吸收相吸收不完全，生物利用度下降。
30
一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
吸收 吸收较慢的药物，不宜制备成缓释制剂。 可考虑通过定位释放解决。 代谢 在胃肠道易被代谢的药物如被肠壁酶系统代谢的药物不宜制
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
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一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc/dt：溶解速率 D： 扩散系数
S：
dc dt
V DLS(Cs
C)
V： L：
药物粒子的表面积 介质体积 扩散层厚度
一、溶出原理
与高分子化合物生成难溶性盐 如鞣酸与生物碱药物可形成难溶性盐，其药效比母体化
合物延长2-3倍。
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一、溶出原理
控制粒径大小： 难溶性药物粒径增加，延缓吸收， 如胰岛素锌粗晶体（粒径10微米以上）制剂给药，其作用
延长达30小时，细晶体（粒径2微米以下）制剂给药，作用 时间约12小时。
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一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc dt
V DLS(Cs
C)
dc/dt：溶解速率 药物在骨架材料中均匀分布，通过控制表面积，控制药物
释放处于恒速或非恒速
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一、溶出原理
将药ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶解调
整药物的释放。
制成乳剂； 对于水溶性的药物，制成W/O型乳剂，有长效作用。
22
三、溶蚀与扩散、溶出结合
药物溶于聚合物骨架中，聚合物骨架在溶涨扩散、药物 溶出的过程中，骨架逐渐变小，药物的释放过程。
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四、渗透压原理
利用渗透压原理制备成的控释制剂，基本可达零级释放。
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四、渗透压原理
原理：
片心由水溶性药物和水溶性聚合物及渗透压发生剂组成。 外面包上半透膜薄膜衣， 片面或双面用激光打孔仪打孔。
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二、扩散原理
水不溶性膜包衣制剂： 如乙基纤维素包制的微囊或小丸、片等， 包衣膜中含有部分水溶性物质作为致孔剂。 符合Ficks第一定律，药物接近零级过程 水不溶性骨架片： 药物释放是通过骨架中弯曲的孔道。 符合Higuchi方程
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二、扩散原理
利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括： 增加粘度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、 药树脂、乳剂。
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二、扩散原理
制成植入剂： 植入剂为固体灭菌制剂。 药物释放可分为：膜通透控释、骨架扩散、骨架溶蚀等。 用外科手术，埋藏于皮下，药效可达数月甚至数年，例如
孕激素的植入剂。
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二、扩散原理
制成药树脂： 阳离子交换树脂与有机胺药物的盐交换，或阴离子交换树脂 与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂，药树脂外面还可 以包衣，制成混悬型缓释制剂。
指在规定释放介质中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物， 与其相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，控 释制剂血药浓度更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
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二、缓/控释制剂的特点
对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少给药次数，提高 患者的顺应性，使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次， 缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。
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二、扩散原理
包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。
制成微囊： 微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内， 溶解囊内药物，形成饱和溶液，然后向囊外扩散。
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二、扩散原理
制成不溶性骨架片剂： 以不溶性塑料例如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙 烯酸树脂、硅橡胶等制成不溶性骨架片。
增加粘度以减少扩散： 主要用于液体制剂和注射剂。
Cs： 药物的溶解度
C： 药物浓度
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一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒径大小： 将药物包藏于溶蚀或亲水性骨架中，调节药物释放。 将药物包裹在可溶解的包衣材料中，通过包衣材料的溶
解调整药物的释放。
11
一、溶出原理
制成溶解度小的盐或酯 如青霉素的普鲁卡因盐，药效比青霉素钾盐显著延长； 醇类药物经酯化后，水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯 油溶液，肌肉注射后水解成母体药物，药效延长2-3倍。
1、剂量 一般认为上限为0.5-1.0g。 2、pKa、解离度和水溶性 药物溶解度要求的下限为：0.1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低的药物，膜透性较差，应对吸收的影响。
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
4、生物因素 半衰 期: 生物半衰期太短、太长不宜制备成缓释/控释制剂。 半衰期太短，药物剂量必然太大， 药物半衰期太长，本身具有长效性，无须缓释，或缓释后造成
缓释与控释技术
张烜 北京大学 药剂学系
1
第一节 概述 定义
缓释制剂
指用药后能在较长时间内持续释放药物以 达到长效作用的制剂，药物释放主要是一 级速度过程。
控释制剂
控释制剂是指在预定的时间内药物以零级 或接近零级速度释放药物的制剂。
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缓释控释制剂
口服给药 经皮给药
固体制剂 液体制剂
注射给药
植入制剂 微球
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缓释制剂 Sustained-release preparations
指在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与其 相应的普通制剂相比，给药频率有所减少或减少一半，且 能显著增加患者的顺应性的制剂。
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控释制剂 Controlled-release preparations
使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
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三、缓释、控释制剂的类型
骨架型缓/控释制剂：亲水凝胶骨架片、腊质骨架片、不溶性骨 架片、丸等。
膜控型缓/控释制剂：微孔膜包衣片、丸，肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
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四、渗透压原理
原理：
水通过半透膜进入片心，使药物溶解至饱和，渗透压 约4000-5000kPa，
体液渗透压为760kPa， 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出，
达到控释目的。
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模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
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第三节 缓/控释制剂的设计
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
吸收相吸收不完全，生物利用度下降。
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一、影响口服缓/控释制剂设计的因素
吸收 吸收较慢的药物，不宜制备成缓释制剂。 可考虑通过定位释放解决。 代谢 在胃肠道易被代谢的药物如被肠壁酶系统代谢的药物不宜制
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
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第二节 缓/控释制剂释药的原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
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一、溶出原理
Noyes－Whitney方程
dc/dt：溶解速率 D： 扩散系数
S：
dc dt
V DLS(Cs
C)
V： L：
药物粒子的表面积 介质体积 扩散层厚度