3种不同剂量的帕洛诺司琼在术后72小时内防止恶心呕吐的有效性和安全性的随机双盲研究

与安慰剂相比较评价3种不同剂量的帕洛诺司琼在术后72小时内防止恶心呕吐

的有效性和安全性的随机双盲研究

背景：我们设计了这个多中心的、随机、双盲研究以评估3种不同剂量的帕洛诺司琼与安慰剂相比，对于术后72小时内术后恶心呕吐（PONV）的发生及严重程度影响的有效性和安全性。

方法：选择行妇科或者乳腺外科手术的女性患者，根据另外2个PONV危险因素（不吸烟和PONV和/或运动病病史）进行分层。544名有以上1个或2个危险因素的患者紧临麻醉诱导前随机静脉注射一种剂量的帕洛诺司琼(0.025 mg、0.050 mg或0.075 mg)或安慰剂。在术后0-24小时和24-72小时两个时间段评价的主要效能指标为完全有效（CR：没有呕吐并且没有使用缓解药物）。

结果：安慰剂和0.075 mg的帕洛诺司琼在术后0-24小时的CR率分别为36%和56% (P = 0.001)，24-72小时的CR率为52%和70% (P = 0.002)，0-72小时的CR率为36%和52% (P = 0.010)。帕洛诺司琼0.075 mg组与安慰剂相比，在0-24小时内(P < 0.001)的恶心程度较小（例如，接近“轻度”或“无”），而且呕吐出现时间(P = 0.002)和治疗失败时间(P = 0.004)的中位数显著延迟。尽管统计学上0.025 mg和0.050 mg剂量的帕洛诺司琼的CR率在0-24小时和24-72小时两个时间段上并不优于安慰剂，但是这两个较低剂量可以在0-24小时内缓解恶心的严重程度(P = 0.040和P = 0.004)。

结论：单次静脉注射0.075mg的帕洛诺司琼能有效地缓解入院手术患者术后恶心的严重程度，并且推迟呕吐和治疗失败的时间；低剂量就不是那么有效。

帕洛诺司琼是一种新型的5-HT3受体拮抗剂，与旧的5-HT3受体拮抗剂相比，具有更强的亲和力和更长的半衰期。最近的受体结合研究提示帕洛诺司琼进一步区别于其他的5-HT3拮抗剂，还在于它与5-HT3受体有正性的变构协同作用，其作用部位不同于昂丹司琼和格拉司琼的结合部位。1另外，这一独特的与受体相互作用形式可能与配体受体结合的长效作用以及受体对5-羟色胺的功能反应性有关。这些药理学的不同加上临床证据显示，帕洛诺司琼在化疗后的5天期间比旧的5-HT3药物（包括昂丹司琼）能提供更好的保护作用来预防化疗后诱发的恶心呕吐，这些促进了对帕洛诺司琼作为潜在的长效止吐和止恶心药物在危险病人中抑制术后恶心呕吐（PONV）的研究。2，3 本研究将帕洛诺司琼用于接受妇科或乳腺外科手术后计划住院至少72小时的妇女，以评价帕洛诺司琼静脉给药预防术后3天的PONV的安全性和有效性。主要的效能指标

是完全有效（CR），定义为在0-24h和24-72h时间段无呕吐和无援救性给药的使用。早期的剂量范围研究为这一临床试验帕洛诺司琼的剂量选择提供了了理论基础。4,5

方法

经IRB批准和签署了试服志愿书之后，我们在欧洲的28个中心招募了病人：13个中心在德国，10个在波兰，5个在捷克共和国。符合条件的病人为女性，ASA身体状况为1-3，至少18岁，计划住院接受妇科手术（例如，腹式子宫切除术或经阴道子宫切除术）或乳腺手术（美容/整容整形手术除外）。手术预计至少持续1小时，病人计划手术后住院至少72h。病人除是女性外，至少还需要具备下列两个PONV危险因素之一：1）有PONV史和/或当前易患运动病；和2）不吸烟（从来都不抽烟或戒烟已有12个月）。在加入研究前4周内接受了癌症化疗或8周内接受了致吐性放疗的病人应排除在研究之外。

病人随机分配于3个积极治疗组(0.025, 0.05, 或0.075 mg)和一个安慰剂组。由于援救性给药缓解PONV是允许的，所以对于随机分配于安慰剂组的病人来说预先未给积极处理并不认为是有害的。为使四个研究组中的PONV危险度达到同质，根据手术类型，PONV史，吸烟状况对治疗随机化进行了分层。采用一种动态的自适应随机分层方法在整个研究层面来平衡四个处理组，而非在各个站点内部。

在每个研究站点，帕洛诺司琼和安慰剂由参与研究的知情药剂师或指派人员准备好为病人投药，这些人员并不参与这项研究的其他方面。单次静脉剂量的帕洛诺司琼(0.025 mg, 0.050 mg, 或者 0.075 mg)加入适当体积的盐水溶液使总注射量达到2 mL，麻醉诱导前即刻（不超过5分钟）10-s静脉推注。安慰剂组的受试者以相似的方式接受单次剂量的生理盐水2-mL静脉推注。

咪达唑仑或芬太尼麻醉前使用是允许的。麻醉诱导使用异丙酚或巴比妥酸盐。麻醉维持由任何吸入性麻醉剂加一氧化二氮组成（浓度50%-70%)。神经肌肉阻滞药的使用由麻醉师自行决定，其恢复使用新施得明(≤2.5 mg)和格隆溴铵。在麻醉诱导前的24小时内以及整个研究期间禁止给予其他预防恶心呕吐的药物以及任何其它有止吐性的药物（丙泊酚除外）。然而，援救性给药治疗手术后恶心呕吐，除帕洛诺司琼或氟哌利多以外，可由研究者自行处理。

手术前1周对病人参与研究的资格进行基本的评价，随后的评价在手术后病人醒来能够对口头问话进行应答时进行。最后的研究访谈在手术后的第6-10天进行。

参照以前观察期间症状的发生情况，分别在时间点2、6、24、48和72小时时测量呕吐事件、恶心程度（根据四点式分类量表的“无”到“严重”）、以及援救治疗的使用情况。这些结果由病人每天汇报的日志卡获得，并由此来确定完全有效（CR），此定义为无呕吐和没有使用援救性给药。

分别在手术后的0-24h和24-72h时间段上测定CR，作为在两个独立的主要时间点来进行评价的效能指标。由于住院病人手术后变得越来越不再卧床，所以添加了另外的时间段0-6和6-72h来进行评价，在病人最少走动的一段时间（包括麻醉后时间：0-6h）和较多走动的时间段（允许下地走动以后：6-72h）来研究呕吐恶心的控制程度。

主要的效能假设是在0-24h和24-72h时间段上至少有一种剂量的帕洛诺司琼在CR率上优于安慰剂。为了说明处理组间的多重比较（安慰剂vs 0.025 mg, 0.050 mg, 和0.075 mg），我们采用了Holm-Bonferroni方法来控制多重I类错误的水平。为确保显著性差异，对3个双侧比较的P值采用不同的标准，其中最小者不得超过0.017（0.05/3）。如果达到这一条件，则第2个最小的P值不得超过0.025（0.05/2）才判定为有显著性差异，如果这一条件也得到满足，那么第3个P值的显著性界限是0.05。如果任何一个条件不能满足，则中断该系列的比较过程。这一方法确保多重I类错误控制在0.05的水平。在次要时间段上治疗组与安慰剂组之间的比较，只要P值＜0.05就认为差异有意义。

样本含量是根据帕洛诺司琼组55%的应答率和安慰剂组33%的应答率来计算的。对于差异性的双侧检验，每个比较采用α=0.017（由错误类型Ⅰ/比较次数而得=0.05/3）和β=0.2，样本大小估计每组要有131名可评价病人，总计每组需136名病人。

就CR的主要和次要指标以及呕吐发生率建立了多元逻辑回归，帕洛诺司琼的每个剂量都与安慰剂进行了比较，并就分层标准和危险因素对多元逻辑回归进行了调整。恶心发生率的整体和配对比较分析采用χ2检验。恶心严重度的分布使用Cochran-Mantel-Haenszel检验进行分析，并就分层标准进行调整。呕吐和治疗失败时间使用对数秩检验进行分析。所有次要指标在0.05的显著性水平上进行检验。对不良反应的发生率进行了总结；但没有进行正式的统计比较。

在这一研究中，开始招募了130名病人，一个有关临床供应品标签的潜在非盲事件被主办方代表所发现。如果对标签进行仔细的审查，就会发现存在这种极小的可能性，帕洛诺司琼与安慰剂的非盲信息可能会暴露给药剂师。然而既无病人也无调查者可能知道，所以帕洛诺司琼的剂量不可能透露出去。已做了决定将这130名病人排除在外，而另招130名病人替代他们。由于这一原因，开始的130名病人被包括在安全性分析之中