NDM-1诊疗指南(肖永红)解读

耐药组
对照组
33.3 9.1 11.7 3.4/3 5485.8±7143.3 /2820.5 74511.7±121406.8 /29052.5 33.9±39.2/21.0 22.1±21.1/15.0
45.4 4.0 5.4 2.2/2 1849.0±3278.9 /802.5 19852.9±38268.4 /7445.5 18.1±23.7/12.0 11.9±12.5/9.0
抑制剂
CA EDTA
-
-
+-
+-
+-
青霉素
+/- -
青霉素，羧苄西林
+-
青霉素素，苯唑西林
+/- -
头孢菌素
+-
青霉素、头孢、碳青霉烯 + -
碳青霉烯类
-
+
青霉素
-
-
代表酶
AmpC 青霉素酶 TEM1,2、SHV1 TEM3-26,SHV26,CTX-M TEM30-36 PSE1,3,4 OXA1-11,PSE2 诱导头孢菌素酶 KPC IMP、VIM、NDM 洋葱假单胞菌青霉素酶
• 这株细菌携带一种新型金属β-内酰胺酶，研究人员根据患 者感染地命名这种酶为NDM-1。
南亚和英国流行情况
www.thelancet.com/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2
产NDM-1细菌种类
药物
MIC50 MIC90 敏感率% 耐药率%
替加环素
0.5 1
100
0
多粘菌素B
<1 >4 88.1 11.9
阿米卡星
8
32 73.3 8.3
庆大霉素
4
>8 50
33.3
亚胺培南
8
>8 37.5 37.5
四环素
4
>8 35.6 19.2
美洛培南
8
>8 32.7 50
环丙沙星
4
>4 32.1 60.7
22231
1.71
0.04
Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S82–9
细菌耐药的危害
项目
感染结局：% 治愈 恶化
病死率% 抗生素使用种数 抗生素药费合计(元) 均数/中位数 总费用合计（元） 均数/中位数 住院时间（天） 感染治疗时间（天）
粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌
变形杆菌属 奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌
志贺菌属
志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌
沙门菌属
伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌
哈弗尼亚属 蜂房哈弗尼亚菌
耶尔森菌属 鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌
产NDM-1细菌敏感性
患者结局
57岁实体器官移 植受体 69岁糖尿病女性
49岁女性，胃造 瘘后多发感染
HAP/肺化脓 症 医院肺炎
医院肺炎/肺 化脓症
ESBL/KPC+肺炎克雷 伯（TG MIC 1mg/L）
MDR肺炎克雷伯菌 （TG MIC 0.75）
KPC+肺炎克雷伯菌 （TG MIC 0.75）
标准剂量 16天
标准剂量 11天
– 跨国医疗旅游
诊疗指南
1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 实验室诊断； 5. 抗菌治疗; 6. 预防与控制; 7. 其他.
产NDM-1细菌感染临床特点
• 产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏 感细菌没有差别；
• 主要引起医院感染；有社区感染报道； • 感染危险因素：
细菌耐药的危害
产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较
结果
耐药菌感染 敏感菌感染 RR(95%CI)
P值
(33例)
（66例）
病死率（Biblioteka Baidu）
15
9
-
-
住院时间
11
（天）
矫正住院时
11
间（天）
医疗费用（$） 66590
7
1.73
0.01
（1.14-2.65）
7
1.23
0.34
(0.81-1.87)
– 危重患者，入住ICU； – 长期住院患者； – 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物； – 插管或侵袭性操作； – 免疫抑制； – 呼吸机应用; –……
产NDM-1细菌感染临床特点
• 主要感染类型：
– 泌尿道感染； – 伤口感染； – 医院肺炎；呼吸机相关肺炎； – 血流感染； – 导管相关感染；
哌拉/他唑 32 >64 19
42.9
头孢吡肟 >16 >16 9.5
85.7
厄他培南 >8 >16 8.3
12.5
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573
替加环素治疗产碳青霉烯酶细菌感染
患者
感染类型
病原情况
替加环素 合并用药
肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008
为什么需要关注产NDM-1细菌
• 泛耐药导致的治疗挑战； • 多种肠杆菌科细菌发现； • 快速从南亚地区传播到欧美国家； • 不仅在医院感染这种发现，同时社区感染
这种发现。
诊疗指南
1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 实验室诊断 5. 抗菌治疗; 6. 预防与控制; 7. 其他.
产NDM-1泛耐药肠杆菌 科细菌感染诊疗指南
肖永红 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室
诊疗指南
1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 实验室诊断； 5. 抗菌治疗; 6. 预防与控制; 7. 其他.
产NDM-1细菌
• 产NDM-1细菌：全称“产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶 （New Delhi Metallo-β-lactamase 1, NDM-1）肠杆菌科 细菌”，简称“产NDM-1细菌”，是一种对多种抗菌药物 广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌；
0.5）
50mg, bid 4天
66岁男性，搭桥 术后
标准剂量5 周
46岁男性，心肌 梗死后搭桥术
肺炎
碳青霉烯耐药肺炎克雷 标准剂量
伯菌
29天
53岁糖尿病男性， 败血症（血 KPC+大肠埃希菌（TG 标准剂量
慢性心衰，血透 栓性静脉炎） MIC 0.75）
133天
74岁男性，糖尿 病，慢性肾衰，机 械通气
软组织感染， MBL+粘菌素耐药肺炎
败血症
克雷伯菌（TG MIC
• 对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考 虑这类细菌感染可能；
• 诊断主要依据实验室检查结果； • 实验室检查分为三步：
表型筛查-表型确认-基因确证
诊疗指南
1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 实验室诊断 5. 抗菌治疗; 6. 预防与控制; 7. 其他.
治疗基本原则
产NDM-1细菌的发现
• 2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯 耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药， 对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感；
• 该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之 间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞 典，因尿路感染再度入院；
• 特点：
– 属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别； – 由于产生NDM-1导致广泛耐药，为“泛耐药菌”； – 主要导致医院感染； – 源于南亚地区，已在全球播散。
细菌耐药概念
• 多重耐药（multiple drug resistance, MRD）: 指细菌同时 对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如 头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；
替加环素 0.25 0.5 100
0
阿米卡星 2
16 95.2 4.8
多粘菌素B <1 <1 95.2 4.8
四环素 4
>8 70.8 20.8
环丙沙星 0.5 >4 61.9 33.3
亚胺培南 4
>8 54.2 17.7
庆大霉素 8
>8 42.9 38.1
美洛培南 8
>8 33.3 41.7
氨曲南 >16 >16 28.6 57.1
• 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的 所有药物耐药；
• 超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部 分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：
– MRSA/VRSA; – VRE; – MDR-PA,PDR-AB; – ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 – 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）
细菌耐药机制
抗菌药物钝化酶
IV主动外排
ABAB
PBP
I 抗菌药物钝化
g
g
g PBP
II 抗菌靶位变异
PBP
plasmid
III通透性降低
β-内酰胺酶分类
BJM分类
1
2
2a
2b
2be
2br 2c 2d 2e 2f 3 4
分子 分类
C A A A
A A D A A B ND
水解底物
头孢菌素 青霉素 青霉素、窄谱头孢 青霉素、头孢菌素
• 感染表现没有特别之处。 • 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感
染可能，需要及时进行检查。
诊疗指南
1. 定义与简介; 2. 病原与流行病学; 3. 临床特点; 4. 实验室诊断 5. 抗菌治疗; 6. 预防与控制; 7. 其他.
实验室诊断
• 产NDM-1细菌感染临床表现与敏感菌没有 差异，临床诊断困难；
替加环素
• 四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1 细菌MIC90值为2-8mg/L，敏感率56%-67%。临 床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感 染有一定疗效。
四环素
米诺环素
替加环素
替加环素体外抗菌活性比较
替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（104株）体外抗菌活性比较
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
阿米卡星 16 >32 53.3 13.3
亚胺培南 8
16 21.7 46.7
美洛培南 >8 >8 20
61.7
头孢吡肟 >16 >16 18.8 64.6
环丙沙星 >4 >4 14.6 79.2
氨曲南 >16 >16 10.4 87.5
厄他培南 >8 >32 5
83.3
哌拉/他唑 >64 >64 0
95.8
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573
替加环素体外抗菌活性比较
替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌（24株）体外抗菌活性比较
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
药物
MIC50 MIC90 敏感率% 耐药率%
β-内酰胺酶
青霉素 1st 头孢 2ed菌素 3rd 头孢菌素 4th 头孢菌素 碳青霉烯类
青霉素酶 广谱β-内酰胺酶 超广谱β-内酰胺酶 碳青霉烯酶
金属碳青霉烯酶：活性部 位需要有锌离子结合，包 括：NDM-1、IMP、VIM、 GIM、SIM、SPM等型别。
非金属碳青霉烯酶：活性 部位不需要金属离子存在， 包括OXA(D类)、KPC（C 类）代表酶。
www.thelancet.com/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2
全球产NDM-1细菌流行情况
传播方式
• 医院内感染
– 污染的医疗器械; – 污染的医疗用品; – 污染的手
• 跨国传播
头孢吡肟
>16 >16 26.2 59.5
氨曲南
>16 >16 15.5 78.6
哌拉/他唑
>64 >64 10.7 73.1
厄他培南
8
32 7.7
73.1
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573
替加环素体外抗菌活性比较
埃希菌属
大肠埃希菌
枸橼酸菌属 弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌
克雷伯菌属 肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌
肠杆菌属
阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌
摩根菌属
摩根摩根菌
肠 泛菌属
成团泛菌、弥散泛菌
杆 普罗威登菌属 产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌
菌
科 沙雷菌属
替加环素对产碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）体外抗菌活性比较
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
药物
MIC50 MIC90 敏感率% 耐药率%
替加环素 1
2
100
0
多粘菌素B <1 <1 93.3 6.7
四环素 4
>8 66.7 13.3
庆大霉素 <2 >8 58.3 31.2
• 依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。 • 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，
包括更多的非β-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、 喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘 菌素等），为临床用药提供参考。 • 去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操 作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发 疾病。