线粒体

线粒体与疾病

线粒体广泛分布于各种真核细胞中，其主要功能是通过呼吸链(电子传递链和氧化磷酸化系统)为细胞活动提供能量，并参与一些重要的代谢通路，维持细胞的

钙、铁离子平衡，以及参与其他生命活动的信号传导。

此外，线粒体还与活性氧(ROS)的产生及细胞凋亡有关。组成线粒体的蛋白质有1000多种，除呼吸链复合体蛋白受mtDNA与核基因双重编码，其他蛋白均由核

基因编码。mtDNA突变或核基因突变都能引起线粒体功能紊乱。早在1963年，Nass

等人就发现有遗传物质DNA的存在。1981年，Anderson等发表了人类mtDNA全序

列。1988年，Holt和Wallace分别在线粒体脑病和Leber's遗传性视神经病(LHON)

患者的细胞中发现了mtDNA突变，从此开辟了研究mtDNA突变与人类疾病的新领域。

随着对mtDNA研究的深入，人们对mtDNA的突变和人类疾病的相关性日益重视。动

物模型和人类研究证据均证明，mtDNA突变是引起人类多因素疾病，部分遗传性疾

病以及衰老的重要原因之一。

●线粒体DNA的遗传学特征

⏹母系遗传

有研究表明，在受精过程中，精子线粒体会被卵子中泛素水解酶特异性识别而降解，

这很好地解释为什么父源性mtDNA不能传播给后代。

⏹异质性和突变负荷

人们将细胞或组织同时拥有突变型和野生型mtDNA的状态称为异质性;将细胞或组

织只拥有一种mtDNA的状态称为均质性。

突变负荷指发生突变mtDNA占全体mtDNA的百分比，是衡量mtDNA突变体异质性程

度的重要指标。

⏹阈值效应

当异质性mtDNA突变体的突变负荷较低时, 与突变型mtDNA共存的野生型mtDNA

会发挥足够的补偿作用, 以维持线粒体呼吸链的功能。然而, 当突变负荷超过一定

范围, 使得野生型mtDNA的数量不足以维持呼吸链的功能时, 组织或器官就会出

现异常, 这种现象被称为阈值效应

⏹“瓶颈”和随机分配（导致线粒体DNA有组织和器官的差异性）

异质性mtDNA突变体的突变负荷高低在不同的世代交替间变化显著, 这种效应即

为线粒体遗传的“瓶颈”。“瓶颈”的产生并不是因卵子发生早期mtDNA数量急

剧减少造成, 而是由卵母细胞经历了多次分裂使得最终分配到每个卵子中的

mtDNA的有效数量较少所致。在有丝分裂时(包括卵子发生), mtDNA被随机分配

到子代细胞中。存在于卵母细胞中的mtDNA分子约有150 000个, 经过卵子发生,

只有部分mtDNA进入初级卵母细胞中, 形成了异质性水平相差很大的卵母细胞群;

受精后受精卵经历卵裂和胚胎发育, 最终仅有几个拷贝的mtDNA分子进入新生儿

的组织细胞中[20~22]。因此, 同一母系家族成员间的疾病表型和同一患者组织间的

突变负荷时常会迥然不同。体细胞每经历一次有丝分裂, mtDNA会随着线粒体一起

被随机分配到子代细胞中, 由此, 组织中mtDNA的突变负荷会随组织细胞分裂而

变化, 进一步说, 同一患者的疾病表型也能随时间推移而表现出变异性。

●mtDNA疾病的特征

线粒体是真核细胞重要的细胞器，由于缺乏蛋白保护并且没有完整的突变修复功能，以及线粒体内部极高的氧分压，mtDNA突变率非常高。

⏹致病性mtDNA突变一般具有以下特点：

突变位点在进化上比较保守；

突变导致的生化损伤和疾病的临床表型能够分离;

当突变是异质性突变时，组织损伤程度与突变负荷呈正相关;

同一突变可以从遗传上相互独立的患者中发现。

⏹mtDNA突变与表型之间的关系复杂

相同的突变可以引发不同的疾病表型，如，tRNALleu(UUR)基因上的A3243G突变既

能出现在MELAS患者中，也能出现在CPEO、线粒体肌病、糖尿病伴耳聋患者中;

同一疾病表型也可以由不同的突变引起，例如，MELAS可以由20多个点突变(位于

编码tRNAS或呼吸链复合体蛋白亚基的线粒体基因上)引起，也可以由重组突变引起。

⏹一些彼此独立的因素可以影响mtDNA疾病的临床表现：突变体的异质性水平、组织

分布、器官对呼吸链的依赖程度、核背景和环境因素等。

●线粒体突变与疾病

从遗传学角度可以将mtDNA突变分为两大类：点突变和重组突变。

⏹点突变

◆LHON(Leber 遗传性视神经病变)

LEON是第一个被鉴定出与mtDNA点突变有关的母系遗传疾病，临床上以两侧连续急

性或亚急性视力衰退为特征，主要累及青少年男性。

◆MELAS（线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作）

MELAS是一组具有高度临床变异性和遗传异质性的mtDNA疾病，与MELAS相关的

mtDNA点突变已经超过20个，它的主要特征有：1)脑顶枕叶局灶性损害及由此引起

的卒中样发作;2)乳酸性酸中毒和破碎红纤维（RRF);3)其他中枢神经表现，如痴呆、

反复头痛和呕吐、癫痫发作、色素性视网膜炎和耳聋;

◆MERRF(myoclonic epilepsy and ragged red fibers)

MERRF是一种母系遗传的神经肌肉紊乱症，它的主要特征：1)肌阵挛、癫痫、肌无

力和消瘦伴破碎红纤维;2)耳聋和痴呆;3)小脑齿状核和次级小叶出现神经元丧失与

神经胶质过多症;4)一些病人躯干部有对称性脂肪增多的表现;5)生化上，线粒体复

合体I常有缺损，而复合体Ⅳ不易受累，出现的破碎红纤维为COX阴性。

◆NARP MILS

NARP是一种母系遗传综合征，主要特征有：1)共济失调、色素性视网膜炎和外周神

经病：2)M病人的小脑和大脑有轻度弥漫性萎缩，严重者可出现基础神经节损害;3)

肌肉活检往往检查不到破碎红纤维。

◆线粒体耳聋

⏹重组突变

主要分为：大片段缺失和倍增。缺失突变可以单独存在于患者中，也能与倍增同时

出现。这种大片段重组突变通常与一些典型的疾病表型有关，如Pearson氏综合征、

CPEO慢性进行性外眼肌麻痹)和Pearson氏骨髓-胰腺综合征。重组突变并不只限于

上述几种疾病表型，也能涉及糖尿病、听力丧失和几乎所有线粒体脑肌病[4]。

●体细胞mtDNA突变在衰老和肿瘤中的作用

⏹体细胞mtDNA突变与衰老

◆体细胞mtDNA突变会随着衰老而逐渐积累。在40岁以下人群中的骨骼肌中基

本检测不到异常mtDNA，而在50岁以上人群骨骼肌中可以发现大量mtDNA重组

突变，这些突变可能与肌肉组织的老化有关。