无菌药品生产
无菌药品生产培训资料 (2)
06
案例分析与实践操作演练
典型案例分享与剖析
案例一
某制药企业无菌药品生 产过程中的污染事故
案例二
某制药企业无菌药品生 产线的清洁与消毒不彻
底问题
案例三
某制药企业无菌药品生 产过程中的设备故障及
• 详细描述：无菌药品生产是一个复杂的过程，主要包括原料的筛选与处理、配 置、灌装、灭菌、质量检测等环节。在原料筛选与处理环节，必须对原料进行 质量检查，确保符合规定标准。在配置环节，必须遵循无菌操作规程，在洁净 环境中进行。灌装环节是将药品灌装到容器中，这一环节也必须在洁净环境中 进行，并确保容器密封性良好。灭菌环节是对灌装好的药品进行灭菌处理，以 杀死微生物，确保无菌保证。最后是质量检测环节，必须对生产的药品进行严 格的质量检测，确保符合规定标准。在整个生产过程中，每个环节都必须严格 控制，确保无菌保证。
详细描述
无菌药品是医疗领域中非常重要的药品，因为它们通常用于直接接触人体组织或血液的治疗操作。无菌药品必须 确保不含有任何活菌、微生物或微生物组分，以避免感染和不良反应。根据无菌保证水平，无菌药品可分为不同 级别，如灭菌级和无菌级。
无菌药品生产的重要性与法规要求
总结词
无菌药品生产必须符合严格的法规要求，以确保药品的安全性和有效性。生产过程中必须遵循无菌操 作规程，并采取有效的质量控制措施。
安全生产规定
确保无菌药品生产过程中的安全操作 ，遵循国家和行业的安全生产法规， 制定符合企业实际的安全管理制度和 操作规程。
操作规程
针对无菌药品生产的各个环节，制定 详细的操作规程，包括设备操作、工 艺控制、清洁消毒等方面的规定，确 保生产过程的规范性和安全性。
药品生产质量管理规范(2010年修订)附录1无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
无菌药品生产控制措施技术指南最新版
无菌药品生产控制措施技术指南最新版The latest version of the Technical Guidelines for Aseptic Manufacturing Control Measures in Pharmaceutical Production.With the advancement of pharmaceutical manufacturing and technology, ensuring the safety and quality of aseptic products has become increasingly important. The Technical Guidelines for Aseptic Manufacturing Control Measures in Pharmaceutical Production provides valuable guidance on how to effectively control the production process and maintain product sterility.The guidelines cover various aspects of aseptic manufacturing, including environmental monitoring,personnel training and qualification, equipment validation, and process controls. These measures are essential for minimizing contamination risks and maintaining product sterility throughout the entire production process.Environmental monitoring plays a crucial role in aseptic manufacturing. Regular monitoring of critical areas such ascleanrooms helps identify potential sources of contamination. Airborne viable particle counts, surface sampling, and microbial monitoring are some key methods used to assess the cleanliness of production environments. Through continuous monitoring and analysis, manufacturers can take necessary corrective actions to prevent contamination before it affects product quality.Personnel training and qualification are equally important in maintaining proper aseptic techniques. All personnel involved in aseptic manufacturing should receive thorough training on aseptic practices, gowning procedures, hand hygiene, and other relevant topics. Only trained personnel should be allowed to work in critical production areas to minimize the risk of introducing contaminants into the environment.Validation of equipment used in aseptic manufacturing is another essential aspect covered by the guidelines. Equipment used for processing sterile products must undergo validation processes to ensure its capability to maintain sterility during operation. This includes assessing factorslike temperature control, filter integrity testing, leak testing, and proper equipment cleaning procedures. Routine maintenance and periodic revalidation are also recommended to ensure continued equipment reliability.Process controls are critical for maintaining product sterility throughout manufacturing operations. The guidelines outline recommended measures such as line clearance procedures, effective disinfection techniques, proper use of sterile filters during filling processes, container closure integrity testing (CCIT), and effective labeling and storage practices. These controls help minimize the risk of contamination at each step of the production process.In summary, the Technical Guidelines for Aseptic Manufacturing Control Measures in Pharmaceutical Production provide comprehensive recommendations on how to ensure the safety and quality of aseptic products. By implementing these guidelines, pharmaceutical manufacturers can effectively control contamination risks and maintain product sterility throughout the production process,ultimately providing patients with safe and effective medications.这本无菌药品生产控制措施技术指南的最新版为制药生产过程提供了宝贵的指导，以确保无菌产品的安全性和质量。
无菌药品生产工艺-验证
清洗介质－水（溶解度较大物质）
－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。
－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素
－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素 清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质）
配制工艺设备与管道系统的清洁验证
运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度
01
02
洗涤与干热灭菌验证
工艺与设备验证确认
标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝
01
减少量>3（对数单位） 洗涤内包材的主要目标为去除热原
02
玻璃瓶洗涤效果验证
03
工艺与设备验证确认
01
原理：使微生物氧化分解
02
除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻
2
器械灭菌，湿热，干热灭菌
3
液体原料的除菌：0.22微米滤膜。关键在于过滤器完整性。
4
灭菌工艺确认
工艺与设备验证确认
去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸附等
无菌药品细菌内毒素控制
工艺与设备验证确认
洗瓶有强排风除湿，预热段有若排风除湿，影响洁净室压差
洁净（无菌）衣的洗涤与消毒灭菌确认
液体消毒剂灭菌 －室内地面、墙面、天棚、门窗 －设备、用具、操作台、桌椅表面 －设备搬入过程的消毒
无菌1万级区域灭菌方法
01
02
卫生管理系统的验证
气体消毒剂灭菌（无菌室内空间） －甲醛气体 －石碳酸与乳酸混合气体（1：1） －戊二醛气体 －气化双氧水 －臭氧 －紫外线
无菌药品生产过程中无菌控制建议
无菌药品生产过程中无菌控制建议摘要：无菌药品的无菌控制至关重要，其直接影响着药品的安全性以及药品生产的质量水平。
本文将重点阐述在无菌药品生产活动中，如何做好无菌控制，减少无菌药品生产活动中的污染问题，进一步提高无菌药品的生产质量，为人们的用药安全提供保障。
关键词：无菌药品；无菌控制；无菌操作引言：无菌药品是法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂以及原料药。
无菌药品本身作为一种高风险产品，如若不能做好无菌控制，便很难保障其最终质量，如若不慎流入市场，则会造成严重危害，甚至危及患者生命。
因此，必须要重视起无菌药品生产过程中的无菌控制，尽可能的减少无菌药品生产活动中的污染问题。
1违反无菌控制的行为表现随着生产需求的不断提升，无菌生产规模的不断扩大，其工作人员也越来越多，部分工作人员可能会忽视无菌控制方面需要展开的工作流程，导致其进入生产活动时，污染到整个无菌操作区[1]。
另外，部分生产无关的工作人员可能也会误入无菌操作区，带来污染风险。
整个无菌生产活动主要由人为完成，人为因素是影响无菌生产的主要因素。
通常情况下，工作人员需要更换生产必须的服装进入操作区，如若工作人员并未严格按照更衣程序更换衣物直接进入到无菌操作区，就有可能直接影响到其产品的质量。
另外，如若洁净服出现松动，也有可能导致生产活动受到影响。
在生产活动前后，需要工作人员进行细致消毒[2]。
在工作人员使用消毒液之后，并未等待其完全挥发便直接进入操作区进行操作，便有可能造成污染。
另外，在生产活动中，也需要工作人员进行定期消毒，在进行关键操作之前，未提前进行消毒便展开相关活动也有可能带来污染问题。
即便工作人员在操作区内并未进行任何生产活动，也应当定期进行消毒。
在一整个生产活动中，需要尽可能的减少不必要的动作，如若工作人员出现倚靠设备等动作，则有可能带来污染。
整个无菌操作区应当尽可能的减少人员之间的交流。
2无菌生产过程质量控制方法2.1构建完整管理制度拥有一套完整可行的管理制度，能够进一步保障工作人员的工作质量，减少人为因素所导致的污染问题，满足无菌药品生产的无菌需求[3]。
生产管理-无菌药品
通过净化空调系统等手段，控制生产区域内的温湿度、压差等环 境参数，保证生产环境的稳定。
生产过程控制
工艺验证
对无菌药品的生产工艺进行验证，确保工艺的可靠性 和稳定性。
过程监控
通过自动化控制系统等手段，对生产过程中的各项参 数进行实时监控和记录。
批次管理
实施严格的批次管理，确保每个批次产品的可追溯性 和质量控制。
03
无菌药品生产的质量控制
质量控制标准与要求
01
药品生产质量管理规范（GMP）
确保无菌药品的生产过程符合法规要求，保证产品质量。
02
质量标准
制定无菌药品的质量标准，包括微生物限度、无菌保证水平等指标。
03
生产过程控制
对无菌药品的生产过程进行严格控制，确保生产环境、设备、物料等符
合要求。
质量检验与检测
05
无菌药品生产的未来发展
新技术与新工艺的应用
生物技术
利用基因工程、细胞工程等技术，开发新型无菌药品，提高药品 疗效和安全性。
纳米技术
将纳米技术应用于无菌药品的生产，提高药物的生物利用度和稳定 性。
连续制造技术
采用连续制造技术，提高生产效率，降低生产成本，确保产品质量。
智能化生产与管理
自动化生产线
的生产要求。
物料存储
02
建立严格的物料存储管理制度，确保物料在存储过程中不受污
染。
物料追溯
03
实施物料的追溯管理，确保物料来源清晰、质量可控。
卫生与环境管理
卫生制度
制定严格的卫生制度，规范生产区域的清洁卫生和消毒工作。
环境监测
定期对生产环境进行微生物和尘埃粒子等指标的监测，确保环境 符合无菌药品的生产要求。
无菌药品生产质量管理
无菌药品生产质量管理无菌系指经灭菌后产品中没有活的微生物存在的状态。
无菌药品系指不含任何活的微生物的药品。
要求药品是否必须是无菌，取决于药物应用的途径和微生物污染对人体的危害程度。
无菌药品往往在使用时直接注入血液循环、体内或直接用于创面、粘膜等，一旦药物受到微生物污染则会引起严重感染，直接危害病人的身体健康甚至危及生命。
无菌药品是药物制剂中的一大类，主要包括以下几个方面。
注射用药品如注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
眼用药品如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等。
植入性药品如植入片等。
创面用药品如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等。
手术用药品如止血海绵剂和骨蜡等。
注射剂按照其生产工艺可分为最终灭菌药品（小针剂、大输液）和非最终灭菌药品（无菌粉针剂、冻干制品）两大类。
非最终灭菌生产工艺又称作“无菌生产工艺”。
以下介绍的是注射用药品中的注射用无菌粉末管理体系是建立方针和目标并实现这些目标的体系。
一个组织的管理体系可包括若干个不同的管理体系，如质量管理体系、财务管理体系或环境管理体系等。
质量管理体系是在质量方面指挥和控制组织的管理体系，也是为保证产品、过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素构成的有机整体。
也就是说，为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来，所形成的一个有机整体，称为企业的质量管理体系。
制药企业质量管理体系的核心是实施GMP。
在欧盟GMP(2005年版）质量管理一章中指出：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并且不让患者承担安全、质量和疗效的风险。
达到这一质量目标是高级管理层的责任，但是企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的义务。
为切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证（QA）系统。
药品生产质量管理规范(2010年修订)附录1无菌药品
无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
无菌药品生产管理
消毒灭菌设备： 消毒柜、灭菌 器、消毒剂等
消毒灭菌效果 评价：微生物 检测、消毒剂 残留检测等
生产设备与设施
洁净室：无菌药品生产的核 心设施，需要达到一定的洁
净度要求
生产设备：包括灌装、包装、 灭菌等设备，需要满足无菌药
品生产的特殊要求
空气净化系统：用于控制洁 净室内的空气质量，包括过
滤、消毒等环节
风险
生产管理的主要内容
01
生产计划：制定生产计划，包 括生产时间、生产数量、生产 质量等
03
生产设备管理：对生产设备进 行维护和管理，确保生产设备 正常运行
05
生产环境管理：对生产环境进 行控制和管理，确保生产环境 符合要求
02
生产过程控制：对生产过程进 行监控，确保生产质量符合要 求
04
生产人员管理：对生产人员进 行培训和管理，确保生产人员 具备相应的生产技能和素质
检测设备：用于检测无菌药 品的质量和稳定性，包括微 生物检测、理化检测等设备
无菌药品生产管 理法规与标准
4
法规要求
1
药品生产必须符合GMP （Good Manufacturing
Practice）标准
2
药品生产必须符合国家药品 监 督 管 理 局 （ N M PA ） 的 相
关法规
3
药品生产必须符合国际药品 生产规范（ICH）
法规依据： 《药品生产质 量管理规范》 （GMP）
标准依据： 《无菌药品生 产管理规范》 （GMP）
合规要求：生 产过程符合法 规和标准要求， 确保药品质量 和安全
合规检查：定 期进行合规检 查，确保生产 过程符合法规 和标准要求
谢谢
06
生产质量管理：对生产质量进 行控制和管理，确保生产质量 符合要求
无菌药品生产发生微生物污染的原因与对策
MEDICAL HEALTH医学健康无菌药品是指不含任何微生物，或者经过灭活处理的药品，广泛应用于医疗领域。
然而，在无菌药品的生产过程中，微生物污染是一个常见的问题。
一旦发生微生物污染，药品的质量就会受到影响，甚至可能引发医疗事故。
因此，对无菌药品生产过程中微生物污染的因素进行分析和控制，对于保障药品质量和安全具有重要意义。
本文在分析无菌药品生产发生微生物污染的原因之后，提出了相应的控制策略。
1 微生物污染对无菌药品的影响微生物污染是指在生产、加工或储藏过程中，外源性微生物侵入药品中，导致药品失去原有的无菌性质。
微生物污染对无菌药品的影响非常严重，会导致药品质量下降和药效受损，甚至对患者的健康造成威胁。
在无菌药品中存在大量的微生物，如果这些微生物侵入到药品中，会引起细菌或真菌的污染。
这些微生物在药品中不断繁殖生长，产生代谢产物，使药品中的活性成分发生变化，可能导致药品的药效下降或失去治疗效果。
微生物在药品中产生代谢产物，会导致药品的气味、颜色和口感发生变化，使其失去原有的特征，不仅会影响患者的用药体验，还可能影响药品的稳定性和保存期限，降低药品的有效性和安全性。
在药品生产和使用过程中，如果无菌药品被微生物污染，患者在使用过程中易受感染，导致交叉感染的发生，特别是对于免疫系统较弱的患者，微生物污染可能带来严重的健康风险[1]。
2 无菌药品生产发生微生物污染的因素2.1 人员因素在无菌药品生产中，操作人员的卫生习惯直接影响着无菌环境的维护和药品生产的质量。
如果操作人员没有良好的卫生习惯，比如不经常洗手、不穿戴干净的工作者简介： 李炯彬，助理工程师，主要研究方向为制药工程与质量管理。
无菌药品生产发生微生物污染的原因与对策李炯彬1 刘兴婷21.广西田七家化实业有限公司，广西 梧州 543000；2.广西梧州中恒集团股份有限公司，广西 梧州 543000科技视界SCIENCE & TECHNOLOGY VISION作服和手套，就会增加微生物污染的风险。
新版GMP无菌药品生产要求
第十三章 第十四章
自检（4条） 附则（4条 42术 语）
无菌药品
• 什么是无菌药品？
• 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包 括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、 无菌混悬剂等。
人员
• 从事无菌药品生产的人员接受哪些 特别的培训？
• 对从事无菌药品生产的人员有哪些 卫生要求？ • 从事无菌药品生产的人员怎样做才 能保持物品和表面无菌？
新版GMP无菌药品生产要求
目录
• 新版GMP简介
• 人员 • 设施与设备 • 生产管理
新版GMP简介
Part 1 Part 2 Part 3
我国GMP的 发展历程
新版GMP的 修订过程
新版GMP与 98版之间 的主要变 化
新版GMP简介
1982 1982
1984 1984 1988
中国医药工业公司制定了我国第一部行 业性GMP 国家医药管理局制定了我国第一部由 政府部门颁布的GMP 卫生部颁布了我国第一部法定的GMP 卫生部修订了GMP 国家药品监督管理局再次修订了GMP 卫生部颁布新版GMP
厂房设施
• 规范附录1：无菌药品 • 第七章 厂房 • 第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避 免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区 的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察 到内部的操作。 • 第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁 净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部 位。门的设计应当便于清洁。 • 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止 设臵水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地 漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易 于清洁且带有空气阻断功能的装臵以防倒灌。 同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生 物的侵入。
无菌药品制造过程控制
无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制是保证无菌药品质量的重要环节。
无菌药品是指在制剂过程中没有经过热灭菌处理的药品，因此其无菌性的控制显得尤为重要。
本文将从无菌药品制造过程的准备工作、环境控制、操作流程、设备清洁等方面，详细介绍无菌药品制造过程控制的要点。
无菌药品制造过程的准备工作是保证药品质量的基础。
在准备工作中，首先要对制造环境进行严格的检查和清洁，确保无菌制剂制造区域没有空气中的微生物污染。
此外，还要准备好必要的设备、工具和试剂，以确保制造过程的顺利进行。
环境控制是无菌药品制造过程控制的核心。
在制药厂中，制造无菌药品的区域通常被称为无菌区域。
无菌区域应具备以下条件：一是空气中微生物数量应低于一定标准；二是控制温度、湿度和空气流动等因素，以保证药品制造过程中的微生物污染可以控制在可接受的范围内；三是控制工作人员的行为，防止人为因素对药品质量产生影响。
操作流程是无菌药品制造过程控制的关键。
操作流程应严格遵循制定的标准操作规程，包括严格控制工作人员的行为、使用无菌器具和容器、准确称量试剂、正确操作设备等。
在无菌药品制造过程中，还需要对原辅材料进行检验，并且在制造过程中进行临时检查，以确保药品的质量和无菌性。
设备清洁是无菌药品制造过程控制的重要环节。
设备在制造过程中的清洁程度直接影响到产品的无菌性。
因此，设备在使用前和使用后都应进行彻底的清洁和消毒。
此外，设备的维修和保养也是无菌药品制造过程中的关键步骤，以确保设备的正常运行和无菌性。
在无菌药品制造过程控制中，还要进行必要的记录和文档管理，以便追溯产品质量和过程控制的有效性。
记录内容包括制药人员的操作记录、设备清洁和维修记录、试剂使用记录等，并应保存一定时间。
总之，无菌药品制造过程控制是保证药品质量的重要环节，需要从准备工作、环境控制、操作流程、设备清洁等多个方面进行严格控制。
只有严格按照相关要求进行操作，才能保证无菌药品的无菌性和药品质量的稳定性。
无菌药品的无菌生产工艺指南
无菌药品的无菌生产工艺指南本文档旨在提供无菌药品生产工艺指南的目的和背景介绍。
本节将阐述无菌药品生产工艺必须遵循的基本原则，包括无菌操作要求、环境要求等。
本部分描述了无菌药品生产工艺中所需的设备和设施要求。
这些要求包括洁净区设计、过滤器选择、灭菌设备等。
洁净区设计要求为确保无菌药品生产的质量和安全性，洁净区的设计应符合以下要求：洁净区设计要求为确保无菌药品生产的质量和安全性，洁净区的设计应符合以下要求：洁净区应有良好的风流动力学，确保空气流通，并通过适当的过滤器去除可悬浮的微粒。
洁净区应有良好的风流动力学，确保空气流通，并通过适当的过滤器去除可悬浮的微粒。
洁净区内的温度和湿度应根据药品的具体要求进行控制。
需要投入流通状态的洁净区域应有恰当的压力梯度，以防止无菌区域受到外界的污染。
洁净区的墙面、地板和天花板应易于清洁和消毒，表面应光滑无裂缝。
过滤器选择要求过滤器在无菌药品生产中起到关键作用，因此应根据以下要求来选择过滤器:过滤器选择要求过滤器在无菌药品生产中起到关键作用，因此应根据以下要求来选择过滤器: 过滤器应具有足够的微生物保持能力，确保产品不受到细菌和其他微生物的污染。
过滤器应具有足够的微生物保持能力，确保产品不受到细菌和其他微生物的污染。
过滤器的孔径和材料应与产品的特性相适应，以确保有效的过滤效果。
过滤器的使用寿命应根据产品的要求进行评估，并及时更换。
灭菌设备要求灭菌是无菌药品生产中十分重要的步骤，因此灭菌设备应满足以下要求：灭菌设备要求灭菌是无菌药品生产中十分重要的步骤，因此灭菌设备应满足以下要求：灭菌设备应具备足够的容量，以满足生产需要。
灭菌设备应具备足够的容量，以满足生产需要。
灭菌设备应能提供可靠的灭菌效果，确保产品无菌。
灭菌设备的操作应简单可靠，并具备必要的安全措施。
以上是无菌药品生产工艺中设备和设施要求的概述。
本节将详细介绍无菌药品生产工艺中的各个操作步骤，包括准备工作、原材料处理、操作流程等。
无菌药品生产
(一) 定义无菌产品的制造涵盖广泛的无菌产品类型（活性物质，辅料，内包装材料和成品制剂），包装规格（单剂量到多剂量），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（例如生物技术，经典小分子制造系统和密闭系统）(二) 原则无菌产品的制造须遵守特定要求，以尽量减少微生物、微粒和内毒素/热原污染的风险。
应考虑以下关键领域：1. 设施、设备和工艺应按照良好生产规范（GMP）指南的相关章节进行适当的设计、确认和/或验证，并在适用的情况下，进行持续确认。
应考虑使用适当的技术（例如限制进入屏障系统（RABS）、隔离器、机器人系统、快速/替代方法和连续监测系统），以加强对产品的保护，使其免受潜在的外来内毒素/热原、颗粒物和微生物来源（如人员、物料和周围环境）污染的影响，并支持快速检测环境和产品中的潜在污染物。
2. 人员应具有足够的资质和经验、培训和行为规范，并特别关注在制造、包装和运输过程中无菌产品保护的原则。
3. 无菌产品制造的工艺和监测系统应由具有适当工艺、工程和微生物知识的人员进行设计、调试、确认、监测和定期回顾。
4. 应充分控制和测试原辅料和包装材料，以确保生物负荷和内毒素/热原水平满足使用要求。
(三) 厂房1. 无菌产品的制造应在适当的洁净室进行，（人员、设备、物品等）应通过changerooms进入，这些change rooms充当人员、设备和物料的气闸。
洁净室和change rooms应保持适当的洁净度标准，并提供通过适当效率过滤器的空气。
控制和监测应科学论证，并应有效评估洁净室、气闸和传递窗的环境条件的状况。
2. 组分制备，产品配制和灌装的各种操作应在洁净室或设施内采取适当的技术性和操作性隔离措施，以防止混淆和污染。
3. 限制进入屏障系统（RABS）或隔离器有助于确保所需条件并最大限度地减少与关键区域直接人为干预相关的微生物污染。
在CCS中应考虑它们的使用。
任何替代RABS或隔离器的方法都应进行论证。
无菌药品生产企业现状
二、2010年飞行跟踪检查情况-对策
强化质量保证体系：药品生产需要可靠的质量保证体系，企业自上而下的每个员工都要融入到质量保证体系中，自觉维护质量保证体系不出差错，自觉做好各自工作，要坚定树立企业是产品质量第一责任人的意识，始终绷紧质量管理这根弦，不能有丝毫松动；
而良好的文件质量保证体系是不可或缺的基本部分，企业应结合GMP要求和实际情况，建立具有规范性、系统性、适用性和可操作性的文件系统，保证所有执行人员均能获得详细指令并遵照执行，并保证相关记录的可追溯性。
04
三、无菌实验室调研情况-总体情况
三、无菌实验室调研情况-存在不足
人员培训:培训针对性不强，还需进一步加强，尤其是实验操作方面的培训，培训效果未进行考核或考核情况未纳入培训档案，对检验人员从事无菌检验工作的实际技能缺少再次的确认或考核。
三、无菌实验室调研情况-存在不足
培养基管理：大部分企业未进行培养基供应商质量评估；部分企业对培养基灭菌程序未做验证；近半数企业培养基配制灭菌后不测pH值；多数不是每次配制培养基都做灵敏度检查，部分企业不做培养基灵敏度检查。
生产一定周期后未进行再验证（5801）。 其中5701出现2次，其他各1次，共5次。
二、2010年飞行跟踪检查情况-总体情况分析
二、2010年飞行跟踪检查情况-存在不足
对验证的认识不足 验证是保证药品质量均一、稳定性的重要手段。通过验证证明药品生产操作控制可行性和稳定性，工艺参数规定的合理性，检验方法的可靠性，保证产品质量。而多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。
无菌药品生产企业现状
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目 录
一、简介 二、2010年飞行跟踪检查情况 三、无菌实验室调研情况
无菌药品生产质量管理
无菌药品生产质量管理嘿，朋友们！咱们今儿来聊聊无菌药品生产质量管理这档子事儿。
您想想，这无菌药品，那可是关乎人命的东西啊！就好比咱们出门旅行，要是路线没规划好，那不就容易迷路甚至遇到危险嘛。
这无菌药品生产要是质量不过关，那后果简直不堪设想！咱先来说说这生产环境。
无菌药品的生产车间，那得像个超级干净的密室，一点儿灰尘、细菌都不能有。
这要求得多严格呢？就好比你家里的厨房，要是有一粒灰尘掉在刚做好的蛋糕上，那这蛋糕你还敢吃吗？所以啊，这车间的空气过滤系统、清洁消毒流程，每一个环节都得做到极致。
再讲讲人员管理。
生产无菌药品的工作人员，那可不能是随随便便的。
他们得像训练有素的特种兵，一举一动都得有规矩。
进车间前，得全副武装，穿好特制的工作服，洗手消毒那更是不能马虎。
这就好比你去参加一场超级重要的考试，不做好充分准备能行吗？还有原材料的把控。
这原材料就像是盖房子的砖头，要是砖头质量不行，房子能牢固吗？所以每一批原材料都得经过严格筛选，一丁点瑕疵都不能放过。
这就像给公主选驸马，得方方面面都挑不出毛病来。
生产过程中的监控也是重中之重。
得有一双火眼金睛，时刻盯着每一个步骤，稍有不对劲，立马就得采取措施。
这就跟开车一样，你得盯着路况，稍有危险就得赶紧打方向盘。
说到质量检测，那更是不能有丝毫马虎。
每一批产品都得像接受殿试的考生，经过层层严格的考核，才能过关。
不合格的产品，那坚决不能流入市场，这是原则，也是底线！总之，无菌药品生产质量管理可不是闹着玩儿的，这是一份沉甸甸的责任。
咱们得把每一个细节都当成大事儿来对待，才能保证生产出的无菌药品安全可靠，让患者用得放心，您说是不是这个理儿？。
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无菌药品制造过程控制
前提条件
更衣室
• 应有气锁 • 足够经过过滤的空气 • 进出口最好分离 • 洗手设施 • 联锁系统 • 声光报警系统
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无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－I
隔离的区域 通风系统和气锁 衣服 密闭的工艺系统 清洁和降低污染
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无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－II
过滤除菌 无菌制备
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无菌药品制造过程控制
无菌药品的GMP要求
比普通的合成反应有额外的要求 降低污染方面有特殊的要求
• 微生物 • 颗粒物质 • 热原（内毒素）
5
无菌药品制造过程控制
总的要求
洁净区内进行生产 进口应有气锁
• 人员 • 物品
不同操作应有分离的区域
• 组分的制备 • 产品的制备 • 分装 等
无菌药品生产
2020年5月24日星期日
无菌药品制造过程控制
目的
评价无菌药品生产中最基本的GMP要求 评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别 评价不同类型的灭菌方法 评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容 分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题 本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基
environment) Grade C: 药膏，悬浮剂的分装 etc
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无菌药品制造过程控制
不同区域洁净级别表示方法
9
无菌药品制造过程控制
名词解释
静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装 完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不 应超过2人
动态条件（in operation)：洁净区处于规定好的操作 状态下，有一定数量的人员和操作活动。
所有计划性的维护保养不应该超出正常的操作时 间
在工作区紧急的维修工作后，再次生产前，应进 行全面的清洁和消毒
应有质量人员进行清场
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无菌药品制造过程控制
洁净区消毒
洁净区 • 频率 • SOP
消毒剂 • 周期性替换 • 监测微生物污染 • 稀释、贮存和传送系统
Fumigation 监测 影响消毒效果的几个因素：PH值、温度、湿度、使用稀
子 • 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP）
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无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－VI
清洗／清洁和去除污染
• 除去污物的程序 • 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 • 必须除去或降低微生物
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无菌药品制造过程控制
卫生设施 – I
工作流程
• 通过设计避免潜在的污染
进入
• 生产区应限制未经授权的人进入 • 直接操作人员,质量人员,仓储人员,维护保养人
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无菌药品制造过程控制
卫生设施 –VI
水系统 水系统的监控项目，监测及测试方法 水是大部分产品中主要的要素 水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分
配管路 重新使用前消毒剂的去除和验证
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无菌药品制造过程控制
卫生设施 –VII
维护保养和维修 • 生产区中不可避免的活动 • 应确认对产品没有污染的风险
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无菌药品制造过程控制
如何使消毒剂能对微生物进行有效控制
为接受过培训而信得过的人员制定培训责任。要让他们知 道，要做什么，如何做，并懂得为什么必须实施该规程的 要点
强化物料输送传递途径的有关规定 制定一个行动计划应对一旦发生的异常情况 用文件清楚的规定消毒剂的配制、测试、使用和纠正措施 实施适当的控制以消除消毒后再污染的发生 得到供应商对产品的书面描述 使用稀释液一旦在化学和微生物方面进行了验证，应该而
最多允许的尘埃粒子数（a)
0.5微米(d) 3,500 3500
350 000 3 500 000
5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000
0.5微米(d) 3500
350 000 3 500 000
未定义(f)
5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
13
无菌药品制造过程控制
本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方 法
2
无菌药品制造过程控制
主要内容
无菌药品基本的GMP要求 无菌药品公用设施及验证 工艺过程要求及验证 环境控制 人员卫生及设施 洁净区管制 消毒灭菌方法及验证 质量控制方法
3
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
最终灭菌
• 制备、分装和灭菌
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无菌药品制造过程控制
影响消毒剂评估的因素
菌种 接种 培养基的组份 测试基质的温度和培养温度 接触时间 基质的PH 中和剂的挑选 渗透压 表面张力 回收技术 样品的多少 基质的性质 在表面试验方法中的表面类型和干燥技术
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无菌药品制造过程控制
消毒系统验证
实验室确定 验证用菌种 验证方法 保留时间的建立 消毒剂无菌水平的保证 消毒剂的输送系统 消毒剂残留的净级别定义（WHO ）
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无菌药品制造过程控制
最终灭菌药品的生产
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无菌药品制造过程控制
无菌制备的生产 通过过滤除菌
• 起始原料的处理 Grade C Grade D: 密闭化的容器 无菌过滤后进入容器中: Class A (in Class B environment) or Class B (in Class C environment)
且必须用书面来规定使用稀释液的配置方法
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无菌药品制造过程控制
人
室外更衣 与空气级别适应
• Grade D
头发，胡须和工作鞋
• Grade C
头发和胡须 衣服包裹手腕和脖颈 没有纤维产生
• Grade B
面罩和手套
衣服的清洗和更换
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无菌药品制造过程控制
理想消毒剂的特点
能广谱的杀灭微生物 对人体无毒 无腐蚀性，对设备无污染 具有洗涤剂作用 具有稳定性 作用迅速 不因有机物的存在而失去活性 产生所期望的后效作用 廉价
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无菌药品制造过程控制
消毒剂的选择
所要处理的表面特点（材质、平滑、多孔、粗糙 ）
产品残余物的类型和数量 使用消毒剂的方法（喷洒、烟雾、浸润法） 消毒剂与被消毒区域的接触时间 温度、PH 产品是否与被处理的表面相接触 消毒剂残留存在的风险
17
无菌药品制造过程控制
除菌过滤的产品
18
无菌药品制造过程控制
无菌原料得到无菌品
19
无菌药品制造过程控制
无菌制备
无菌制备
• 物料的处理 • 所有的工艺 • A级洁净区处在B级下或者 • B级处在 C级环境中
20
无菌药品制造过程控制
洁净区级别
A级：高风险操作的区域，比如：分装区，胶塞 封盖区，开瓶区，无菌连接。通常应有均匀风速 的层流空气提供，对工作台面的风速应有要求。 维护保养应被描述和记录。非单向流和较低的风 速可以用在密闭的隔离器和手套箱中。
应记录在批生产文件中
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无菌药品制造过程控制
卫生设施 –V
清洗和清洗验证 • 清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是 生产不同的产品
检查清洗剂是否完全被去除 如果可能，单独使用热水进行清洗
• 所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期 最终使用纯化水或注射用水进行漂洗 (对于无菌产品） 整个过程记录应被保存
洁净度水平 过滤的空气
6
无菌药品制造过程控制
总的要求 (续)
空气级别（A,B,C,D） 层流:
• 空气速度 (垂直流／水平层流) • 换气次数 • 空气取样 与标准的符合性 工作状态和环境 屏蔽技术和自动化技术
7
无菌药品制造过程控制
无菌制备
最终灭菌
• 制备:
Grade C: 制后进行过滤或灭菌 Grade D: 密闭的容器 Grade A: 注射剂的分装 (Grade C
注释
a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续 的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A 、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标 准。
b: 静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产 生时动态条件下超过标准是可以接受的。
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无菌药品制造过程控制
如何使消毒剂能对微生物进行有效控制
控制空气和水的质量，在稀释消毒剂时只使用注射用水 确认用于配置稀释液的每批化学试剂原液的微生物浓度 在设备使用后作彻底清洁，在使用后对设备作彻底的消毒 应把环境分离菌列入周期性的挑战性试验的范畴 轮流使用不同的化学消毒剂 在使用消毒剂后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面
每一个洁净区应定义他的静态和动态状况
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无菌药品制造过程控制
洁净区级别
空气级别（FDA）
ISO
沉降菌行动标准
>0.5微米粒 浮游菌行动标准
（
子/m3
（cfu/m3) 4h,90mm,cfu/
m3)
100
5
3,520
1b
1b
1000
6
35,200
7
3
10,000
7 352,000
10
5
100,000
B级：无菌的制备和分装，作为A级的背景区域。 C级和D级：无菌产品中非关键阶段的操作。
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无菌药品制造过程控制
基本条件
设计
• 避免多余的进口
洁净区
• 平滑, 密封, 完整的表面 • 可以进行清洁 • 没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备 • 没有推拉门 • 天花板 • 管道 • 水池和地漏
C: 为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人 员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端 过滤（HEPA）进行处理