肺癌ALK靶点检测研究进展讲义
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TM
1620
NMP-ALK
2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合类型，并证实为肺癌的驱动基 因。并且越来越多的研究表明ALK融合在NSCLC当中以较为稳定的频率出现，
大约5%。
Nature 2007;448:561–7
ALK融合突变在蛋白水平的变化
细胞外
正常ALK 信号
ALK受体
配体
ID
患者数
ORR(%)
PFS（月）
所有
亚裔 (%)
所有 非亚裔 亚裔 中国
所有 非亚裔 亚裔
中国
PROFILE1001 149 41(28) 60.8 54.8 76.9 -
9.7
-
-
-
PROFILE1005 259 93(36) 59.8 54 70 73.9 8.1
-
-
-
PROFILE1007 347 157(45) 65
肺癌ALK靶点检测研究进展
1994年ALK基因异常首次在 淋巴瘤中被发现
ALK基因异常首次在间变性大细胞淋巴瘤 中被发现 (ALCL), 并因此而得名“ALK” （anaplastic lymphoma kinase）间变性 大细胞淋巴瘤激酶
ALK融合到核磷蛋白（NPM）的N-末端 部分 (NPM-ALK)导致ALK基因组成性激 活。
2009, Alice T. Shaw
首次出现EML4-ALK阳性 非小细胞肺癌的称谓，并将其
定义为NSCLC的独特亚型
NSCLC临床病理分型的演变
组织分型
驱动基因分型
Adenocarcinoma
Squamous-cell carcinoma
Large cell carcinoma
NSCLC 分型现状
Non-squamous
Squamous 早期
EGFR Mu
EGFR WT
2010
Squamous
NCCN
EGFR Mu
ALK+
KRAS Mu
Other nonsquamous WT
Squamous
2012 NCCN
EGFR Mu
ALK+
KRAS Mu
ROS1 +
Other nonsquamous
WT
低年龄组ALK阳性率高于EGFR
在低于51岁的人群中，ALK阳性率高于EGFR阳性率，可达18.5%，所以
对于年轻患者来说，在标本限制的情况下建议先检测ALK靶点。
Scientific Reports; Li Zhang,2014
不同人种中克唑替尼的疗效的差异
亚裔或者中国患者，ORR维持在70%以上；克唑替尼 一线治疗亚裔患者，中位PFS达到13.6个月
ALK ROS/RET b-raf
K-ras
K-ras
Adeno
Chemotherapy and PCI
LCC/NOS SCC
SCLC
ALK阳性非小细胞肺癌有哪些特点？
ALK阳性NSCLC具有鲜明的临床及病 理特征
特征 组织学 亚型 吸烟状态 人种 发病年龄 性别
EGFR突变 腺癌 TTF1+
非粘液型 不吸烟 东亚 66岁 女性
首次发现EML4-ALK基因
Soda M, et al. Nature 2007; 448(7153):561-566. Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253. Kwak EL, et al. N Engl J Med 2010; 363:1693-1703.
规范诊断：标准NSCLC 诊断需尽可能注明EGFR & ALK基因状态（如： 右肺上叶腺癌T3N2M1 （骨）---IV期 ALK融合 基因阳性）
Squamous
2014 NCCN
Current Standard of NSCLC Care
NCCN Guidelines, NSCLC, Version 4. 2014 Horn L, et al. Clin Oncol. 2009
NSCLC分子分型与治疗决策密切相关
HER2
EGFR mutants
Science 1994;263:1281–4 Blood 1997;89:1678–85
2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合基因
1 HELP 496
981
EML4
Basic
WD
EML4-ALK
1 EML4–ALK variant 1
496
1059
1 ALK
1058
Kinase
多效蛋白?
肝素结合细胞因子?
病理性 ALK信号
细胞外
由于与EML4融合，ALK激酶区 异常激活
克唑替尼 作用模式
细胞外
细胞内
Proliferation & 配体与sAuLrvKi结va合l 后， upon扩li增ga和nd存b活inding
to ALK
Permanent
永久pr扩oli增fe和ra凋tio亡n 抑& 制 inhibition of
apotosis
EM克L4唑-A替LK尼f抑us制ion EML4-pArLoKtei融n 合蛋白
silenced by
crizotinib
随着ALK靶向抑制剂的发现，ALK基因越来越 多的受到重视
2010, Kwak EL:
证实克唑替尼治疗有效， 但仍沿用EML4-ALK阳性
非小细胞肺癌的称谓
2007, Soda & Mano
- 74.7 75 7.7 7.1 8.1
-
PROFILE1014 343 157(46) 74
72
70
- 10.9
- 13.6 -
Fei-Yu Niu, Yi-Long Wu. Onco Targets and Therapy 2 May 2015
什么样的人群需要进行ALK检测？
非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略更新要点
Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253.
EML4/ALK 腺癌TTF1+
粘液型 不吸烟 所有人种 52岁 无差异
85.4%的ALK阳性
NSCLC年龄<65岁 (PROFILE1007)
与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻
ALK阳性患者的中位年龄比EGFR阳性患者中位年龄小15岁
更 新 2011 内容 版
2015版
P69
对临床实践影响
病理 报告 内容
未提及 分子病 理诊断 结果
诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围 （支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺 内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的特 殊染色、免疫组化结果或分子检测结果。包含的信 息应满足临床分期的需要，并给出pTNM分期。
1620
NMP-ALK
2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合类型，并证实为肺癌的驱动基 因。并且越来越多的研究表明ALK融合在NSCLC当中以较为稳定的频率出现，
大约5%。
Nature 2007;448:561–7
ALK融合突变在蛋白水平的变化
细胞外
正常ALK 信号
ALK受体
配体
ID
患者数
ORR(%)
PFS（月）
所有
亚裔 (%)
所有 非亚裔 亚裔 中国
所有 非亚裔 亚裔
中国
PROFILE1001 149 41(28) 60.8 54.8 76.9 -
9.7
-
-
-
PROFILE1005 259 93(36) 59.8 54 70 73.9 8.1
-
-
-
PROFILE1007 347 157(45) 65
肺癌ALK靶点检测研究进展
1994年ALK基因异常首次在 淋巴瘤中被发现
ALK基因异常首次在间变性大细胞淋巴瘤 中被发现 (ALCL), 并因此而得名“ALK” （anaplastic lymphoma kinase）间变性 大细胞淋巴瘤激酶
ALK融合到核磷蛋白（NPM）的N-末端 部分 (NPM-ALK)导致ALK基因组成性激 活。
2009, Alice T. Shaw
首次出现EML4-ALK阳性 非小细胞肺癌的称谓，并将其
定义为NSCLC的独特亚型
NSCLC临床病理分型的演变
组织分型
驱动基因分型
Adenocarcinoma
Squamous-cell carcinoma
Large cell carcinoma
NSCLC 分型现状
Non-squamous
Squamous 早期
EGFR Mu
EGFR WT
2010
Squamous
NCCN
EGFR Mu
ALK+
KRAS Mu
Other nonsquamous WT
Squamous
2012 NCCN
EGFR Mu
ALK+
KRAS Mu
ROS1 +
Other nonsquamous
WT
低年龄组ALK阳性率高于EGFR
在低于51岁的人群中，ALK阳性率高于EGFR阳性率，可达18.5%，所以
对于年轻患者来说，在标本限制的情况下建议先检测ALK靶点。
Scientific Reports; Li Zhang,2014
不同人种中克唑替尼的疗效的差异
亚裔或者中国患者，ORR维持在70%以上；克唑替尼 一线治疗亚裔患者，中位PFS达到13.6个月
ALK ROS/RET b-raf
K-ras
K-ras
Adeno
Chemotherapy and PCI
LCC/NOS SCC
SCLC
ALK阳性非小细胞肺癌有哪些特点？
ALK阳性NSCLC具有鲜明的临床及病 理特征
特征 组织学 亚型 吸烟状态 人种 发病年龄 性别
EGFR突变 腺癌 TTF1+
非粘液型 不吸烟 东亚 66岁 女性
首次发现EML4-ALK基因
Soda M, et al. Nature 2007; 448(7153):561-566. Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253. Kwak EL, et al. N Engl J Med 2010; 363:1693-1703.
规范诊断：标准NSCLC 诊断需尽可能注明EGFR & ALK基因状态（如： 右肺上叶腺癌T3N2M1 （骨）---IV期 ALK融合 基因阳性）
Squamous
2014 NCCN
Current Standard of NSCLC Care
NCCN Guidelines, NSCLC, Version 4. 2014 Horn L, et al. Clin Oncol. 2009
NSCLC分子分型与治疗决策密切相关
HER2
EGFR mutants
Science 1994;263:1281–4 Blood 1997;89:1678–85
2007年首次在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合基因
1 HELP 496
981
EML4
Basic
WD
EML4-ALK
1 EML4–ALK variant 1
496
1059
1 ALK
1058
Kinase
多效蛋白?
肝素结合细胞因子?
病理性 ALK信号
细胞外
由于与EML4融合，ALK激酶区 异常激活
克唑替尼 作用模式
细胞外
细胞内
Proliferation & 配体与sAuLrvKi结va合l 后， upon扩li增ga和nd存b活inding
to ALK
Permanent
永久pr扩oli增fe和ra凋tio亡n 抑& 制 inhibition of
apotosis
EM克L4唑-A替LK尼f抑us制ion EML4-pArLoKtei融n 合蛋白
silenced by
crizotinib
随着ALK靶向抑制剂的发现，ALK基因越来越 多的受到重视
2010, Kwak EL:
证实克唑替尼治疗有效， 但仍沿用EML4-ALK阳性
非小细胞肺癌的称谓
2007, Soda & Mano
- 74.7 75 7.7 7.1 8.1
-
PROFILE1014 343 157(46) 74
72
70
- 10.9
- 13.6 -
Fei-Yu Niu, Yi-Long Wu. Onco Targets and Therapy 2 May 2015
什么样的人群需要进行ALK检测？
非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略更新要点
Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253.
EML4/ALK 腺癌TTF1+
粘液型 不吸烟 所有人种 52岁 无差异
85.4%的ALK阳性
NSCLC年龄<65岁 (PROFILE1007)
与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻
ALK阳性患者的中位年龄比EGFR阳性患者中位年龄小15岁
更 新 2011 内容 版
2015版
P69
对临床实践影响
病理 报告 内容
未提及 分子病 理诊断 结果
诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围 （支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺 内播散灶、淋巴结转移情况等）、切缘及必要的特 殊染色、免疫组化结果或分子检测结果。包含的信 息应满足临床分期的需要，并给出pTNM分期。