抗血小板治疗出血风险控制

*普拉格雷 *替格瑞洛
当代抗血小板药物治疗的发展：缺血与出血风险的平衡
Reduction in Ischemic Events
Increase in Major Bleeds
抗血小板药物单药治疗
双联抗血小板药物
更强的血小板聚集抑制剂
Adapted from Gibson, AHA 2007
氯吡格雷+ASA双联治疗12个月，显著降低NSTEACS患者缺血风险达20%
安全性：波立维®组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
NSTE-ACS患者应用氯吡格雷+ASA 安全性良好
CURE研究表明，与安慰剂+ASA相比，氯吡格雷+ASA导致危及生命出血或出血导致死亡的发 生率无明显增加
4
RRI=
32%
氯吡格雷 普拉格雷
(P=0.03) 2.4
2 1.8
0 TIMI大出血
RRI= 52%
(P=0.01) 1.4
0.9
(P=0.23) 1.1
0.9
RRI= 319%
(P=0.002)
0.4 0.1
(P=0.74) 0.3 0.3
危及生命 非致命性 致命性
出血
出血
出血
（非CABG相关出血）
颅内出血
替格瑞洛显著降低ACS患者 心血管事件发生危险达16%
• PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天， • 替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%
累积发生率 (%)
13 12 11 10
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
0
Clopidogrel
11.7
9.8 Ticagrelor
出血后过早停用抗血小板治疗 是影响临床结局的重要因素
N=26,451，入选自PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY
32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后 停用任何抗血小板药物：
出院后停用抗血小板药物显著增加6个月 死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者7.8% ，P<0.0001)
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001;345(7):494-502.
TRITON-TIMI 38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性
事件率(％) 出血率(％)
RRR=19% (P<0.001)
RRR=24% (P<0.001)
(P=0.31)
(P=0.93)
PCI亚组分析：
过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长 期预后更具危险性 双联抗血小板治疗显著减少死亡等主Leabharlann Baidu 临床终点事件
Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.
出血风险与临床不良预后密切相关
按不同出血危险分层，30天的Kaplan－Meier生存分析
GUSTO IIb, PARAGON A, PARAGON B, 和PURSUIT等研究，N=26,452 ACS患者,
Ticagrelor Clopidogrel
一旦出血，无论大小，都很麻烦
小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性
ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1个月
1个月内总体出血发生率13.6%
令人惊恐的出血 3.7%
滋扰性出血
63%
内出血
33.3%
1个月内普拉格雷总停药率6%*
P=0.03
log rank p-value for all four categories <0.0001 log-rank p-value for no bleeding vs. mild bleeding = 0.02 log-rank p-value for mild vs. moderate bleeding <0.0001 log-rank p-value for moderate vs. severe <0.001
疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死亡
/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19%；获
益主要源于非致死性MI的降低。
CV死亡 /MI/卒中
CV死亡
非致死性MI 非致死性卒中
出血：普拉格雷显著增加非CABG相关
TIMI大出血风险(主要安全终点)达32%；
包括危及生命、致命性出血等。
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.
抗血小板治疗出血风险 控制
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林
第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
Rao SV, et al. Am J Cardiol. 2005
对ACS患者远期结局的持续影响 大出血/输血的影响更甚于缺血
4
3.8
3 2
1
0 Non-CABG PLATO major bleeding
NS
7.9 7.4
p=0.03 2.8
2.2
Non-CABG TIMI major bleeding
CABG PLATO major
bleeding
NS 5.8
5.3
CABG TIMI major bleeding
Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.
15.3%
采用Roy’s出血分类及定义： • 令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。 • 内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出
血、血尿及呕血。 • 滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。
小出血=滋扰性或内出血
4%
因滋扰性出血或 内出血停药
* 79%为患者自发停药
其他原因 停药
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
60
120
180
240
300
360
Days after randomisation
K-M estimated rate (% per year)
然而，代价是非CABG相关的 大出血风险明显升高。。。
9
8
7
6
p=0.03
5 4.5