磷酸钙骨水泥作为药物缓释载体的研究进展

万方数据库，ＣＮＫＩ．ＰＵＢＭＥＤ １９９８年１月一２００８年１２月期间的相关文章，检索词为“药物载体，药物缓 释，磷酸钙骨水泥”，并对资料进行提炼与分析。结果：磷酸钙骨水泥是一种自固化、生物陶瓷璎骨水泥， 与周围组织相容性高，具有大量的微孑Ｌ结构，不改变药物的特性。结论：磷酸钙骨水泥所载药物释药稳 定，具有可注射性、低温自固化，以及良好的生物相容性和骨传导性，有望成为治疗多种骨骼系统疾病 理想的药物载体。 【关键词】缓释；药物；载体；磷酸钙；骨水泥 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７１６３．２００９．０４．０２８
ａｓ ｇｏｏｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ
ｉｄｅａｌ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｏｕｓ ｃａｒｒｉｅｒ ｉｎ
ｂｏｎｅ
ｃｅｍｅｎｔ ｉｓ ｅｘｐｅｃｔｅｄ
ｔｏ
ｂｅｃｏｍｅ
ａｎ
ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｎｙ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｓｙｓｔｅｍ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｄｏｅｓ
ｎｏｔ
ｃｈａｎｇｅ
ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ
Ｃａｌ＇－
ｄｒｕｇ．Ｃｏｎｄｎｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ
ｄｒｕｇｓ ｗｈｉｃｈ ｈａｄ ｂｅｅｎ ｃａｒｒｉｎｔ ｈａｖｅ
ａｄｖａｎｔａｇｅｓ
ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ，ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ，ｓｅｌｆ—ｃｕｒｉｎｇ ｕｎｄｅｒ ｌｏｗ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ａｓ ｗｅｌｌ ｂｏｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
【中图分类号】
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ＷＵ Ｓｈｅｎｇ－ｘｉａｎｇ，ＬＩＵ
Ｒ４５３【文献标识码】Ａ【文章编号】
Ｃａｌｃｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｃｅｍｅｎｔ
ａｓ
１６７１－７１６３（２００９）０４－０２９７－０３
Ｄｒｕｇ Ｄｅｆｉｖｅｒｙ Ｃａｒｒｉｅｒ ｏｆ Ｂｅｎｇｂｕ
Ｑｕａｎ，ＮＩＵ
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磷酸钙骨水泥作为药物缓释载体的研究进展
吴胜祥刘泉牛国旗
作者单位：２３３０００安徽蚌埠，蚌埠医学院第一附属医院骨科组织移植安徽省重点实验室 作者简介：吴胜祥（１９７６一），硕士研究生．研究方向：关节外科 通信作者：刘泉，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｑｕａｎｂａｎｇｂｕ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
【摘要】
目的：探讨磷酸钙骨水泥的优良性质，以作为骨骼系统理想药物载体的应用。方法：检索
ａ
Ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．
ｓｅｌｆ—ｃｕｒｉｎｇ，ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃ ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｈｉＳｈ ｈｉｓｔｏｃｏｍ－
ｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｔｉｓｓｕｅｓ，ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ ｌｏｔｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ｌｉｅｄ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
述如下。
１
ＣＰＣ的理化性质 力学强度是评价骨修复材料的一个重要指标，ＣＰＣ的力
学强度取决于其微孔大小、孔隙率、颗粒大小及固化时受压 大小等。ＣＰＣ的脆性大，强度低，限制了其在临床上的应用。 目前ＣＰＣ研究蓖点主要在于：（１）如何促进新骨的长入和爬 行替代；（２）作为药物载体的研究；（３）增加其抗压强度。 良好的生物相容性和生物安全性是作为药物载体的材 料必备的两基本条件。相关实验证明，ＣＰＣ在人体生理环境 下最终转化为与人体骨结构相似的ＨＡ，具有高度的组织相 容性。动物实验表明，在动物体内ＣＰＣ与周围组织相容性良 好，不引起周围组织的变性坏死，未发现脏器出现病理情况 也没发现正常生理过程出现紊乱，证明了其生物安全性心Ｊ。 新骨首先从ＣＰＣ表面的微孔长入，逐步向深部推进，与自体 骨和异体骨替代过程非常吻合，这说明ＣＰＣ的生物降解的同
ｌｏｏｋ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ａｒｔｉｃｌｅｓ
ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｆｒｏｍ Ｊａｎ．
Ｄｅｃ．２００８ ｉｎ ｔｈｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｗａｎｆａｎｇ，ＣＮＫＩ，ＰＵＢＭＥＤ，ｔｈｅ ｗｏｒｄｓ”ｄｒｕｇ ｃａｒｄｅｒ，ｄｒｕｇ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅ—
ｌｅａｓｅ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ”ａｃｔｅｄ鹊ｄｏｃｕｔｅｒｍｓ．Ｔｈｅ ｏｂｍｉｎｅｄ ｄａｔａ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｅｍｅｎｔ ｉｓ
Ｇｕｏ—ｑｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｏｇｅ，Ａｎｈｕｉ ｋｅｙ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｂｅｎｇｂｕ，Ａｎｈｕｉ ２３３００４，Ｃｈｉｎａ
（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ｍａｔｒｉｘ ｓｙｓｔｅｎｘ），其所载药物的释药过程是通过弥
散机制从微孔内释放，药物释放速率与ＣＰＣ厚度无关而与药 物在ＣＰＣ内的弥散度和复合量有关。 除高度的生物相容性外，ＣＰＣ还有随意塑形和在体内填 充骨缺损时自固特化，同化过程恒温性等特点，而且ＣＰＣ呵 在令部材料内结合药物，随着材料的缓慢降解更长久地释放 药物，具有修复和治疗的双霞功效。这些特点在很人程度上 符合一个理想的药物载体的特点。 ２．１抗牛素 ２０世纪８０年代以来，由于开放性创伤、高能量创伤急骤 增加．骨折修复术、假体植入术以及脊柱手术等的术后感染 率和慢性骨髓炎发病率逐渐增高，早期应用大剂虽的敏感抗 生素是其他治疗的前提”Ｊ。抗牛素的应用有全身和局部用 药，局部应用可不需通过血液循环系统代谢及重分布，而是 将抗生素直接用于需要部位而起作用。而采用抗生素ｕ服 或静脉等全身给药来预防和治疗感染，很少能在局部可以持 续长时间抗感染，并且增加＿ｒ全身的副作用。 Ｓａｓａｋｉ等∞１在彻底清除病灶的基础Ｉ：将含有抗生素的 ＣＰＣ植入兔股骨中，用以治疗慢性骨髓炎，骨髓炎得到有效 控制并有新生骨组织形成。Ｊｏｏｓｔｅｎ等…采用同样的方法治 疗兔股骨慢件骨髓炎，也取得ｒ同样的疗效。金黄色葡萄球 菌是人工关节置换术后继发感染的主要致病菌，万占霉素是 唯一能够有效治疗金黄色葡萄球菌感染的药物。千茂源 等博１将万古霉素ＣＰＣ复合体（ＶＣＭ－ＣＰＣ）应用于全髋置换术 后感染一：期翻修术，术后感染复发率明显降低，提高ｒ翻修 成功率。张进军等一１将分别含头孢哌铜钠０％、０．２％、２． ９％、４．８％、７．４％质量比的头孢哌铜钠一ＣＰＣ复合体进行力学 实验和超微结构观察，发现ＣＰＣ承载头孢哌铜钠药域在０— ４．８％之间对其理化特性无显著影响，复合体存在自然孔隙， 并具有较强的抗压性能。 将万古霉素载入ＣＰＣ中制成标准试件进行力学测试，发 现手动搅拌下万古霉素和骨水泥质鼍配比不超过５．０％时不 影响骨水泥的压缩强度，配比时手动与真空下搅拌相比ＣＰＣ 具有更高的强度。更多研究表明，载抗生素ＣＰＣ不仅能治疗 骨感染，也可充填和修复骨质缺损Ｈ…。 ２．２化疗药 过去２０年中，骨肿瘤在治疗上发生了深刻的变化，从上 世纪７０年代开始的大剂量综合化疗，到现在的新辅助化疗，
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ；Ｄｒｕｇ；Ｃａｒｒｉｅｒ；Ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；Ｂｏｎｅ ｃｅｍｅｎｔ
随着老龄化社会的到来，骨质疏松症、骨关节病、骨肿瘤 和炎症等的发病率不断提高，给患者带来了巨大的痛苦，于 是预防和治疗这些疾病的药物受到广泛重视。目前这些疾 病的早期阶段有一些药物町以有效治疗，但这些药物如抗炎 镇痛类、化疗类等全身用药有很大的毒副作用，并且到达病 变部位的药物浓度也很低，因此治疗效果受到一定影响，在 治疗疾病的同时又带来新的损害。如何将治疗药物只针对 靶目标而且能有效控制药物释放，从而达到局部的有效药物 浓度，全身副反应又很少…，就成为一个重要的课题。２０世 纪８０年代中期，美国的Ｂｒｏｗｎ和Ｃｈｏｗ发明了一种新型的自 固化生物活性骨缺损修复材料—磷酸钙骨水泥（Ｃａｌｃｉｕｍ
ｃｅｍｅｎｔｓ，ＣＰＣ）。这种材料在人体生理环境下最终
转化为与人体骨结构相似的羟基磷灰石（Ｃａ，（ＰＯ。），ＯＨ， ＨＡ）。ＣＰＣ的出现，可能使上述目标有望变成现实。本文就 ＣＰＣ作为药物缓释载体参阅了近年来国内外相关文献，综
万方数据
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鲤剖兰蝤压！Ｑ塑生！旦筮！璺鲞筮垒羽△！型！堡！婴４堡！迎！！，叁竖：呈Ｑ盟，ｙ！！：！垒盟！：兰 已使骨肉瘤的五年生存率从以前的１０％一２０％提高到现在 的５０％～８０％…Ｊ，大部分患者叮选择瘤段切除与莺建的保 肢手术来取代传统的高佗截肢术。 肿瘤化疗效果依赖药物刹量的观点已得到普遍认同。 目前临床上恶性骨肿瘤的化疗主要有静脉给药和局部动脉 化疗等。但大剂鼍全身性化疗困严蕈毒副反应而限制其在 临床的应用。同时，恶性肿瘤，包括部分良性肿瘤，即使在广 泛手术和系统性辅助化疗下，仍可能局部复发。骨肿瘤术后 形成骨缺损，应用既能充填缺损又能长时ｆ＇日Ｊ在局部缓慢释放 药物以保持局部高水平的药物浓度的生物材料修复，是最理 想的治疗方法。 Ｔａｈａｒａ等１１２１对顺铂．ＣＰＣ复合体研究表明，载药１０％载 体有较高的临床应用价值。同样将顺铂与ＣＰＣ制成植入体， 以家兔为实验对象，第１６周时局部骨组织中药物含量仍有 较高浓度Ｈ“。 对分别载入０．１％，０．２％，０．５％质量比甲氨喋呤 （ＭＴＸ）的ＣＰＣ进行力学和显微结构观察，发现ＣＰＣ中加入 适量ＭＴＸ，其基本晶体结构不会发生变化，ＣＰＣ凝固时间无 明显影响。质量比为０．１％、０．２％组与对照组力学强度尤统 计学差异，质量比为０．５％组的力学强度与对照组有统计学 差异，但其压缩强度位于松质骨与皮质骨之间，符合临床应 用条件¨“。吴芳等¨副以ＣＰＣ混合阿霉索制备的载药系统 进行体外释约试验，发现早期有释约冲击效应，３天体系的每 日释药量随时问的增长而缓慢减小，溶出速率趋于稳定，且 释药冲击鼍及药物溶出速率随药物包埋量的增大而增大。 观察至３２天时释药百分率仍维持在３．５％～３．８％，释放规 律基本符合Ｈｉｇｕｃｈｉ提出的一维假稳态释药模型。后期可能 因骨水泥微孔结构改变，导致释药率与模型存在一定偏差。 本体系释药曲线较平稳，据此预计有较长的释药周期。 ２．３生长因子 动物模型和Ｉ临床实验已经证实许多成骨因子、肽和小分 子可以促进骨愈合。它们大都是多肽，通过信号传递影响细 胞内的活动。重组技术使得Ｔ业化生产出大量高纯度的生 长因子，单独将牛长因子植入体内由于缺少载体的支撑作用 易被血液冲刷掉而不能最大限度地发挥诱导成骨作用，因为 蛋白质在植入点弥散非常快。体外实验研究用ＣＰＣ结合这 些生长因子，因其所载成骨因子可以渐进释放促进骨生 长‘１ ６１。 Ｒｕｈｅ等¨７３利用固化后ＣＰＣ载ｒｈＢＭＰ－２复合体修复兔 颅骨缺损处，定馈分析显示２周后材料外即有显著新生骨形 成。在不同的大型动物模型中进行了复合成骨因子的注射 式载体的一系列试验，均证实ＣＰＣ是复合ｒｈＢＭＰ－２的最佳载 体¨“圳。刘洪等【２１ ３将ＣＰＣ与外源性神经生长因子复合移 植修复兔桡骨缺损，分别于２，３，４，８周４个时间点观察并取 标本，发现实验组２周即见到新骨长入，４周骨缺损修复基本 完成，材料被部分吸收，剩余材料与新骨结合紧密；而对照组 成骨鼍明显少于实验组，成骨速度缓慢。对于“ＣＰＣ＋生长 因子”的临床应用及远期疗效还有待进一步研究。 ２．４抗炎药及其他药物 黄粤等Ｈ。在将３％、５％和１０％萘普生钠载入ＣＰＣ制成 药物缓释体系的研究时发现药物的引入未影响材料的操作