靶向给药系统的现状与未来PPT概要

• 又称为空间稳定免疫脂质体, 是一种将特异性 单抗通过聚乙二醇 (PEG)连接到脂质体表面,以 BBB为靶点的空间稳定免疫脂质体。. • 特点：可将治疗神经疾病的药物通过单抗主动 靶向 BBB 并透过 BBB 进入脑内 , 从而提高脑内药 物浓度,降低毒副作用。
对抗体的要求：
(1)抗体能够识别BBB特异性表达的某一结构 ； (2)抗体能够通过主动转运机制(如受体介导的胞 吞转运作用)穿过BBB； (3)抗原决定簇所对应的抗体结合部位最好没有 种属特异性 ； (4)有高质量的抗体来源 。
靶向制剂（targeting drug delivery，TDS）
靶向制剂又称为靶向给药系统，是指载体 将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性 浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 结构的给药系统。
靶向制剂可提高药效、降低毒副作用、提高 药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从 性。
靶向制剂分类
• 被动靶向制剂：即自然靶向制剂。载药微粒被单
核－巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细 胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过 程运送到肝、脾等组织。
• 主动靶向制剂：采用修饰的药物载体为“导弹”，
将药物定向运送到靶区浓集而发挥药效。如载药微粒 表面修饰后，使之不被巨噬细胞识别，或连接特异性 的配体或抗体等，能够改变微粒在体内的自然分布而 到达特定的靶部位。
目前使用较多的是针对大鼠转铁蛋白受体的鼠源单抗OX26、 针对小鼠转铁蛋白受体的大鼠单抗8D3以及针对人胰岛素受体 的鼠源单抗83-14等。
• 脑靶向免疫脂质体转运机制
先通过表面的单抗与受体介导的转运体特 异性结合ຫໍສະໝຸດ Baidu通过受体介导的胞吞转运穿过脑毛 细血管内皮细胞屏障,再以类似的过程穿过靶 细胞的细胞膜屏障。
3.载体导入
• 脂质体和纳米粒 —— 被动靶向性 • 胆酸盐 • 腺病毒
（四）肿瘤靶向制剂
• 脂质体靶向制剂 • 纳米粒淋巴示踪制剂 • 单克隆抗体药物偶联制剂
1. 脂质体靶向制剂
• 以多相脂质体为载体，将化疗药包埋其中, 利 用脂质体的靶向作用将药物导向靶标而发挥抗 肿瘤作用,以达到提高疗效,降低毒副作用的目 的。 • 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团 等, 达到高度定向的作用。 • 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
2.纳米粒淋巴示踪制剂
• 商品名为卡纳淋 • 组成：由使用纳米炭(平均粒径150ｎｍ)、聚 烯吡咯烷酮和生理盐水制备而成的混悬注射液 。 • 作用原理：纳米炭注射于肿瘤周围组织间隙后, 巨噬细胞迅速吞噬纳米炭粒进入引流毛细血管, 最终到达并部分滞瘤引流淋巴结(黑染)。另一 部分继续移动到时下一站引流淋巴结,并到达 区域内各级引流淋巴结形成黑染。
3.脂质体
• 肾靶向障碍:脂质体具有天然的靶向性 • 措施：脂质体表面修饰。 • 常用的表面修饰剂如poloxamer407、PEG。
举例：含poloxamer407的多柔比星脂质体
• 结果： 含poloxamer407的多柔比星脂质体组在非 网状内皮系统器官(如肾脏、胃、大肠、小肠、 肺等)的含量要比游离多柔比星组高。 以单克隆抗体修饰的免疫脂质体亦具有特 异性,能将药物定向运载到靶细胞。
靶向给药系统的现状与 研究进展
中国药科大学药剂教研室 姚 静
一、概述
• 靶向制剂发展概况 • 定义与分类 • 药物制剂靶向性评价指标
靶向制剂的发展
• 1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。 • 70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂， 包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及 药效与毒理。 • 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了 医药界对靶向制剂的重视和深入研究。 • 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学 项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国 对靶向制剂研究的重视。
1.具有脑部靶向性的嵌合肽技术
• 即利用ＢＢＢ上具有受体介导的转运系统,能 够与特异的配体结合(如胰岛素、转铁蛋白等), 实现内源性极性物质和大分子物质通过ＢＢＢ 的转运。 • 目前研究较多的抗体：针对大鼠转铁蛋白的单 克隆抗体ＯＸ26和抗小鼠转铁蛋白受体(ＴＦ Ｒ)的单克隆抗体8Ｄ3
2.ＰＥＧ偶联的免疫脂质体
1.前体药物 • 磷脂(酰)化前体药物
将抗肝病毒药物靶向性地导入肝脏,可显著 增强其抗病毒作用,减轻非肝毒性,将药物进行 直接或间接磷酸(酰)化,制成前体药物,可显著提 高药物的肝摄取率。
• 聚合物前体药物
通过化学键将前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）与 酰肼半乳糖苷聚合谷氨酸结合,经静注后, Ｐ ＧＥ1共扼物可快速聚集于肝脏实质细胞中， 另外，ＰＧＥ1共扼物可有效抑制血浆中丙氨 酸转氨酶的增加 。
（3）靶向效率te te＝(AUC)靶/(AUC)非靶 表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性， te 大于 1 表示药物制剂对靶器官比非靶器 官有选择性，te越大，选择性越强。 药物制剂的te与药物溶液的te相比，说明 药物制剂靶向性增强的倍数。
二、靶向制剂的研究现状
• • • • • 肾靶向制剂 脑靶向制剂 肝靶向制剂 肿瘤靶向制剂 淋巴靶向制剂
淋巴靶向给药的设计机制
• 药物从血液向淋巴系统转运 • 药物从组织间隙向淋巴系统转运 • 药物从消化道向淋巴系统转运。
淋巴靶向给药系统的要求：
• （1）局部刺激性小； • （2）药物易被包裹或偶联，做成制剂后疗效 不会降低； • （3）理化性质稳定； • （4）具有缓释作用； • （5）具有良好的生物相容性，无抗原性，毒 副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
举例：卡托普利－溶菌酶复合物
• 机制： 卡托普利属于含巯基的药物,可以先与间隔 基形成二硫键再与溶菌酶LZM以酰胺键结合。 在肾脏,二硫键发生断裂释放出有药理活性的卡 托普利。 • 结果： 给予复合物后肾脏中卡托普利二硫化物的 总量是单独给予同等剂量卡托普利的6倍。
2.微粒载体
• 理论基础 通常粒径>12μ m的微粒,可被阻滞于毛细血 管床,到达肾荷瘤器官中;>15μ m的微粒,可被肾 完全摄取，故可采用脂质、类脂质、蛋白质、 生物材料等作为载体材料,将药物包裹或嵌入其 中制成各种可被肾阻留或摄取的胶体或混悬微 粒制剂 。 • 常见微粒类型：微球、微囊、毫微粒等
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
（一）肾靶向制剂
实现肾靶向的生理条件 ①肾血流量大 ②肾小球毛细血管内压较高 ③具有转运系统。 ④具有代谢功能，为前体药物的应用创造了有利的 条件。
实现肾靶向给药的方法
• • • • 药物载体转运靶向 主动靶向 基因治疗 其他
药物载体转运靶向
利用药物载体,使药物被生理过程自然吞噬而 实现肾靶向。 基本思路： 根据药物的性质选择合适的载体,将药物 运送到肾脏,实现定向给药,从而降低药物的 不良反应; 同时将药物载体系统设计成药物的贮库, 则可以实现药量的控制释放,在较长时间内维 持平稳的血药浓度。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
三、新型靶向载体研究进展
举例：肾靶向微球
• 机制： 微球作为肾靶向的载体主要是利用了其栓塞性,可 在体内特异性分布。栓塞的目的是阻断对靶区的供血 和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死;如果栓塞制剂含有 抗肿瘤药物,则具有靶向性化疗与栓塞的双重作用。 • 目前国内外已报道的用于肾动脉血管栓塞化疗的微球 制剂有: 丝裂霉素白蛋白微球、多柔比星白蛋白微球、磁 性明胶微球、聚乳酸微球、5 Fu白及微球和红细胞微 球等。
2.糖蛋白复合物
• 聚赖氨酸复合物 采用药物的聚-L-赖氨酸共扼复合物可增 加抗肝药物对慢性丙型肝炎的治疗指数。如利 巴韦林与乳糖酰胺化聚Ｌ-赖氨酸共扼形成复 合物,该复合物对小鼠无毒性作用,且易被肝脏 选择性摄取。
• 血清白蛋白（ＢＳＡ）共扼物
将药物与不同的半乳糖基牛血清白蛋白复 合，血浆中毒性小,可在肝脏发挥明显的治疗作 用；同时半乳糖基ＢＳＡ具有较强的肝细胞导 向性，对于肝脏疾病的治疗是较好的肝靶向载 体。 如氨甲蝶呤 、阿拉伯糖苷腺嘌呤磷酸盐、 萘普生等药物的血清白蛋白共扼物。
3.单克隆抗体药物偶联制剂
• 如紫杉醇与单克隆抗体制成复合物，该复合物 能明显抑制肿瘤生长,延长小鼠生命。
（五）淋巴靶向制剂
恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一就是淋 巴转移，癌以淋巴道转移为主，而肉瘤以血道 转移为主，如胃癌中，胃周淋巴结转移占65.5%。 治疗方法主要是手术切除，但可能引起严 重的后遗症和功能障碍，所以药物的淋巴靶向 研究十分重要。
• 经三硝基苯修饰的生物素结合蛋白载体 抗生物素蛋白及链霉抗生物素蛋白为生物 素结合蛋白,对蛋白水解具有极强的抑制作用, 以三硝基苯对其进行修饰后,可使其在肝脏中 的聚集水平在数日内达到每克组织40%～50%的 水平 。 如将抗癌药物顺铂与三硝基苯修饰生物素 结合载体羧甲基葡聚糖形成复合物，给药15ｈ 时肝中铂的浓度仍较高。
• 如柔红霉素空间稳定脂质体
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。 最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
4.糖复合物载体
• 如精氨酸加压素与转葡糖基、甘露糖基和2-去 氧转葡糖基形成糖复合物,经体内外研究均显 示出特异的肾摄取性能。
主动靶向
• 前体药物 ：主要包括γ -谷氨酰-L-多巴和N－ 酰基－谷氨酰磺胺甲恶唑前药。 • 抗体 • 其他 ：基因治疗和生物力学的方法
（二）脑靶向技术
促进药物透过BBB的策略:
• 物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使
靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药 物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通 过血管到达并定位于特定靶区。
靶向性评价指标
（1）相对摄取率re re＝(AUCi)p/(AUCi)s re大于1表示药物制剂在该器官或组织中有 靶向性， re 越大靶向效果越好，小于 1 表示无 靶向性。 （2）峰浓度比Ce Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
1.低分子质量蛋白质（LMWP）载体 • LMWP一般是指分子质量较小,在循环系统具有 生物活性的一类蛋白质,其中包括酶(如溶菌 酶)、免疫蛋白(如轻链的免疫球蛋白)、肽类 激素(如胰岛素、生长因子)等
• 肾靶向的理论基础： LMWP分子质量比药物大,所以能够控制所 结合药物的动力学性质;可以经肾小球滤过,并 被肾近曲小管细胞重吸收。因此,药物与LMWP 形成的复合物能够很快离开循环系统,而浓集 于近曲小管细胞。在这些细胞中,LMWP被转运 到具有蛋白水解活性的溶酶体中,被水解代谢 为短肽和小分子氨基酸,所载药物可能被活化 和释放出来。
• (1)增加药物分子的脂溶性; • (2)设计药物传递体的某个部分,使其成为载体 介导转运体的底物; • (3)设计药物传递体某个部分,使之能与受体介 导转运体特异性结合; • (4)减少多药耐药蛋白对药物的外向转运。
脑靶向新技术
• 具有脑部靶向性的嵌合肽技术 • ＰＥＧ偶联的免疫脂质体法 • 纳米粒子技术