慢性粒细胞白血病发病机制

TKI治疗CML干细胞能有效地抑制BCR-ABL激酶活性 ，这表明额外的激酶依赖的机制有助于LSC存活。人 骨髓间充质干细胞（MSCs）的共培养显著抑制TKI 暴露下的CML干/祖细胞的细胞凋亡并且使其保存下 来，维持其克隆形成能力和植入免疫缺陷小鼠的潜力 。研究发现，N-钙粘蛋白受体在充间质干细胞介导 的TKI治疗CML祖细胞保护中起着重要的作用。N-钙 粘蛋白–介导的对间充质干细胞粘附和增加的细胞质 N-钙粘蛋白–β-连环蛋白复合物的形成以及增强的β连环蛋白的核转位和转录活性相关。增加的外源性 Wnt信号介导的β-连环蛋白信号通路在MSC介导的 TKI治疗CML祖细胞的保护中发挥了重要作用。
BCR-ABL 融合基因
CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷 使其摆脱了在正常情况下通过细胞因子 信使从微环境细胞中接收的控制信号的 控制。这些信号维持细胞的存活、死亡、 细胞增殖和细胞分化的平衡。可能不依 赖酪氨酸激酶的细胞骨架蛋白的异常磷 酸化，被认为是引起CML细胞的整合功 能紊乱的关键因素。
最近的研究表明，FoxO因子是维持 CML启动细胞的关键; FOXO的活性被 BCR-ABL1-AKT信号负调控，被TKI治 疗和Pten正调控。但是，通过该 FOXO3A介导自我更新和CML起始细胞
的维持机制，目前仍不清楚。最近有研 究确定了BCL6原癌基因作为在CML-起 始细胞自我更新信号的FOXO下游的关 键效应物。 BCL6抑制 CML细胞中Arf 和p53，并且其是白血病起始和集落形
许多抗凋亡蛋白是在CML中高表达，促 进细胞耐药。静止期CD34+细胞表达过 多Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1和XIAP。
造血干细胞的细胞的特点是细胞表面表达 ABC转运蛋白，特别是ABCB1（P-糖蛋白） 和BCG2(BCR-P)，能泵出特异性药物。上面 2种转运蛋白均在CP CML患者的原始细胞被 发现与正常细胞相比过表达。在CP CML患 者原始细胞和正常细胞相比Oct-1的表达减少
Notch信号是造血干细胞的自我更新和生存的 关键。有研究对BCR-ABL和Notch信号的关 系及Notch的表达模式及其下游靶基因Hes1 在慢性期CML患者以及和正常人的骨髓中（ NBM）CD34+干细胞和祖细胞进行了评估。 发现在原始的CD34 +Thy+亚型CML CD34 + 细胞Notch1、Notch2和Hes1显著升高，提示 Notch信号在慢性粒细胞白血病原始细胞的活 性。数据表明，伊马替尼诱导的BCR-ABL的 抑制导致了显著Notch活性上调。同样， Notch的抑制导致BCR-ABL过度活化。因此
9号染色体上ABL基因和22号染色体上 的BCR基因突变是为慢性粒细胞白血病 的发病关键
V-ABL是正常细胞ABL基因的同源病毒 癌基因。该基因（v-abl）可在体外培养 中诱导细胞恶性转化，并在易感小鼠体 内诱发白血病。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
上图显示的是正常的ABL和BCR基因 BCR-ABL融合基因。图中上半部分垂 直箭头表明在ABL可能断点位置。注意 上游紧随的ABL 8604 met基因位。 BCR基因含有25个外显子，包括第一 （e1）和第二（e2）外显子。三个断点 簇区域的位置显示为，m-BCR，MBCR，μ-bcr。该图的下部显示BCRABL信使RNA融合转录的结构。μ-bcr 断点导致BCR-ABL转录带有e19a2连接
胞白血病干细胞的维持至关重要的，相
关的机制和信号转导途径仍然不好定义 。最近的研究表明，Wnt /β-连环蛋白信 号是维持正常和CML干细胞必不可少的 。Hedgehog（Hh）信号已被证明为 CML干细胞的扩增和维持是必要的；早 幼粒细胞白血病蛋白（PML）在HSC维 持中被证明起到关键作用。
CML患者干细胞和祖细胞的表型与正常 个体不同。例如，与正常祖细胞不同， 血液循环大部分白血病的粒单核细胞集 落形成单位（CFU-GMS）表达高水平 的黏附受体CD44和低水平L-选择素。 白血病CD34 +细胞过度表达多药耐药 表型的P糖蛋白。
慢性粒细胞白血病发病机制
干细胞的定义和性质
如造血干细胞，干细胞特性是慢性粒细 胞白血病干细胞的基本属性。CML干细 胞来源于获得BCR-ABL突变的造血干 细胞，能够自我更新和保持惰性的CP 。在这个阶段，CML干细胞和分化的 CML细胞功能、形态和表型几乎没有区 别。
虽然自我更新的能力被认为是慢性粒细
其他最近的研究表明，肿瘤抑制基因PTEN在 CML干细胞被bcr-abl表达下调，PTEN缺失 加速小鼠CML白血病发展，证明了PTEN在 白血病中调节干细胞的关键作用。CD34 +原 始CML细胞的系统基因分析显示多个信号通 路的激活，伴随DNA修复的减少，异常的黏
附和归巢，以及激活的蛋白酶体蛋白信号通 路。
正常的9号染色体中ABL基因位于q34和 qter之间，22号染色体的BCR和SIS的 基因位于q11和qter之间。图右为t（9; 22）。9号染色体的ABL被换位到22号 染色体的M-BCR序列，22号染色体的 末端部分被转换到9号染色体长臂上。 22q-就是Ph染色体。
BCR，断裂点集群区域; C-SIS，细胞 病毒猿猴肉瘤病毒转化基因; IGL，免疫
，其是一种负责特定药物吸收的转运蛋白， 包括伊马替尼。ABCB1、ABCG2的表达增加 和Oct-1表达下降的组合可能造成CML祖细胞 对治疗的反应差。
花生四烯酸5-脂氧合酶基因（Alox15/15-LO ）是近年来发现的一个由BCR-ABL诱导的调 节器，对伊马替尼无反应，其对CML干细胞 功能很重要。在缺乏 Alox15情况下，BCRABL不能诱导小鼠形成CML。此外，Alox15 的缺失通过影响细胞分裂和细胞凋损伤LSC 的功能，导致LSCs最终耗尽。在人类慢性粒 细胞白血病细胞和CD34+细胞，Alox15的敲 除或抑制15-LO均能显著减少生存。Alox15 的缺乏改变PTEN，PI3K/Akt和转录因子 ICSBP这些已知的癌症发病介质的表达。