经典文献阅读报告一

经典文献阅读一

最近读了一篇文献，文献的名字是：药理学药剂对转基因果蝇帕金森病模型的影响，于2010年10月16日发表于药理学和实验治疗学杂志，影响因子为3.891。

摘要简介：人类编码α-共核蛋白的基因已经被转移到果蝇基因组中。转基因果蝇涵盖帕金森病的一些本质特征。这些特征包括大脑中多巴胺能神经元的退化同时也存在与年龄相关的异常活动行为。在最近的研究中，以转基因果蝇作为模型，用目前治疗帕金森病的主要药物来测试运动响应。第一次课程的研究首先确定了与正常野生型果蝇比较出现了受损伤的运动。采用攀爬或负趋地性试验测量生物体的攀爬能力，即爬上一个塑料瓶壁的能力。基于获得的结果，正常和转基因果蝇在它们的培养基里分别用药13后进行检测。转基因果蝇用L-DOPA后可以恢复正常。类似的多巴胺受体激动剂“培高利特”，“溴隐亭”，和2,3,4,5 - 四氢-7,8 - 二羟基-1 - 苯基-1H-3-苯并吖庚因（SK＆F38393）都十分有效。阿托品---典型的M胆碱受体拮抗剂，也有效但低于其他的抗帕金森化合物。丙氯酸-5羟色胺合成抑制剂，没有有利的影响，是α-甲基 - 对 - 酪氨酸---酪氨酸羟化酶的抑制剂，酪氨酸羟化酶是儿茶酚胺生物合成的限速步骤。这种行为的研究为进一步证明这一模式的效用在研究帕金森氏症和强化这一概念，作为多巴胺D1受体激动剂抑制α-共核蛋白的作用可能是其治疗有用的。

结果简介：

1．野生型果蝇与转基因果蝇攀爬能力的对比。野生型果蝇的攀爬测试结果表明即使超过19天，攀爬能力几乎没有发生变化，这个时间评估过程与Feany 和Bender（2000年）的类似报道基本上是相符合的。在本研究中转基因果蝇的攀爬反应在第1天和第4天与野生型果蝇是完全相同的，这有利地表明，Canton S果蝇作为正常参照组是有科学意义的。然而，从第7天起，转基因组果蝇的攀爬能力逐渐低于Canton S的果蝇。基于以上研究结果，我们选择13天作为治疗的标准时间来进行我们后续的抗帕金森药物研究。

2．左旋多巴等药物对果蝇攀爬能力的影响。L-DOPA没有影响实验组果蝇的攀爬活动，这表明L-DOPA不是控制中枢神经系统的兴奋剂。似的效果，在直接作用在与多巴胺受体药物培高利特和溴隐亭中出现，其优先作用于哺乳动物D2受体家族得到的（ Standaert和Young， 1996 ），并且SK＆F 38393是典型的D1受体兴奋剂（Pendleton et al,1978 ）这是存在于啮齿动物帕金森病模型中，包含在黑质单侧6 - 羟基多巴胺损伤（ Setler等人， 1978 ）。与L- DOPA一样，实验组正常果蝇也是没有效应的。颠茄生物碱，其中主要包含阿托品（Brown and Taylor，1996），和其它毒蕈碱受体拮抗剂已长期被认为是有效的抗帕金森氏病的药物，然而其效力低于多巴胺能药物（ Standaert 和Young， 1996）。使用阿托品于转基因果蝇模型中得到的结果表明部分转基因果蝇的攀爬能力没有恢复而野生型果蝇的攀爬能力也没有得到提高。

我们先前的研究已经表明aMT是多巴胺生物合成中的限速酶的抑制剂，aMT可以降低野生型果蝇的活动能力。因为它在哺乳动物中，并且这种作用可被防止伴随 L-DOPA治疗（Pendleton等，2000）。在本研究中还可以观察到MT对实验组和转基因果蝇运动的抑制作用。除多巴胺外，5-羟色胺是果蝇大脑（Budnik和White，1987）中的主要生物胺。 PCPA是色氨酸羟化酶的抑制剂，色氨酸羟化酶是5-羟色胺生物合成中的限速酶（Sharma等，2000）。

在本研究中PCPA也可以减少了转基因型和野生型群体性能。

讨论部分分析：

1.本文研究验证了Feany(2000)的结果：多巴胺能神经元的损失是与时间有关的—具体表现在运动能力的减弱。

2.温度敏感型纯合子，pale突变体， MT（酪氨酸羟化酶抑制剂）和利血平都能得到在羽化7天后运动能力开始减弱。

3.最初，转基因果蝇与野生型果蝇攀爬能力是相同的。但在19天后转基因果蝇的攀爬能力明显下降。在小鼠中也有类似的报道。

4.转基因果蝇模型模拟运动能力损伤与帕金森病是相关的。并得到通过恢复多巴胺能神经元的活性或者减少乙酰胆碱的活性可以在不同程度上增加果蝇的趋地性。

本文的优点在于使用多种药物和转基因果蝇，验证了运动能力的变化并确定了果蝇攀爬能力发生退化的天数—13天。为后续的研究做了强有力的奠定。与此同时，本文中也存在着一些不足之处。文中并没有对病态果蝇攀爬能力的原理进行分析，同时也没有说明攀爬能力的下降与单胺类物质量的变化关系。

主要参考文献：

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