药物动力学在新药研发中作用

受试药物的要求
受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
药物在生物样品中的分离与测定
建立一个专属性强、准确、重现性好、




灵敏的测定方法 (一)专属性 (二)精密度(重现性) (三)标准曲线 (四)回收率(准确度) (五)灵敏度 (六)生物样品稳定性
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三 种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间 点分布 , 先做预试 , 摸索各自范围。 334 血 管外给药,吸收相、平衡相和消除相。 实验观察期不小于3个半衰期 3. 口服给药 , 一般在给药前禁食 12 h 。研究口 服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4. 最好从同一动物多次采样 , 尽量避免用多只 动物合并样品。
分离及测定方法
1. 根据实验室条件 , 首选先进的 HPLC 、 GC 等
分离方法,以及紫外、荧光等测定方法 2. 用放射性核素标记药物 , 在用前要进行纯 度检查 , 放化纯度要 >95% 。定位标记要指明 标记位置。 3.放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性 , 灵敏度高 , 但原药与其代谢产物或内源性物 质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。 4. 生物检定法常能反映药效学本质 , 一般特 异性较差 , 最好用特异性高的方法予以对比、 证明,否则要加以说明。
单剂量给药计划
如受试制剂与参比制剂两种进行比较则采用
两制剂双周期随机交叉试验设计 两周期间称洗净期 , 一般不小于药物 7 个半衰 期,通常一周 给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致 , 且被受试制剂与标准制剂总剂量应相等。如 非临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因 对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进 行试验
药物的分布
拟通过改进剂型而增加组织分布
的药物，应该提供改进剂型与原 剂型比较的组织分布研究，以支 持其立题依据。
药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法很多 ,
如平衡透析法、超滤法、超速离心法、 凝胶过滤法等 其中以平衡透析法最简单、经济,但较 费时 , 一般约需 24 h 方达平衡 , 最好置 冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。
药物的代谢
转化类型、代谢途径、代谢物结构及 量、代谢酶等 对药物代谢酶的影响 应观察药物对细胞色素 P450 同功酶的 诱导或抑制作用 应用肝微粒体技术 ，了解代谢相互作 用或种族差异。
药物的排泄
1.尿和粪的药物排泄试验 2.胆汁排泄:
1、尿和粪的药物排泄试验
要将动物放入代谢笼内,给药后不同时
血浆蛋白结合的百分数计算
如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物
与血浆蛋白结合的百分数。 结合百分数={1-（滤出液(自由形)浓度/总浓 度）}×100％
注意事项
(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响 ,



如血浆 pH 、血浆浓度、药物浓度等。血浆 pH 应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有 效浓度在内)进行实验。 (2) 必须证明药物与半透膜本身有无结合 , 应 做对照予以校正。 (3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂, 以终止其转化。 (4)建议进行比较试验 (5) 蛋白结合率高于 90% 以上的药物，建议开 展体外药物竞争结合试验。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精密、
灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于 70%, 日内、日间相对 标准偏差 (RSD%) 小于 10%, 浓度很低 ( 如 ng 水 平),也可小于15%或20% 并提供分析方法的最低检测浓度。
研究对象
一般在人体内进行。应选择健康自愿者,受试
日内、日间精密度
用RSD%表示
药物加入生物样品中反复测定的相对
标准偏差 , 在实际所用标准曲线 ( 至少 三个浓度 ) 范围内 , 日内变异系数争取 达到 5% 以内 , 但不能越过 10% 或 20%(ng 水平)。
标准曲线及回收率
1.要指明药物的化学纯度。
2. 要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织
第二节 生物利用度 与生物等效性评价
生物利用度(bioavailability,BA)是指
药物吸收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对 生物利用度。 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参 比标准,通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂 型不同制剂之间的比较研究,一般是以吸 收最好的剂型或制剂为参比标准。
具体方案
受试者禁食10 h后,早晨空腹时以200 ml水将
药时曲线及数据处理
1. 要提出描述血 - 药时程的数学表达式 , 并


确定其参数,对线性房室模型,一般要提供: 静脉注射:T1/2、k、V、Cl、AUC... 血管外给药:ka、Tmax 、Cmax、Tl/2、AUC、 非线性过程 :常以Michaelis-Menten 式表达 , 要提供Vm及km值。 2.如用电子计算机处理数据 ,应指出所用程 序名称。
必须采用成年、健康动物。常用动物为大
鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
动物选择与注意事项
必须采用成年、健康动物。常用动物为大
鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
第十六章、药物动力学 在新药开发中的应用
《药物研究技术指导原则》 《化学药物非临床药代动力学研
究技术指导原则》
一 临床前药物动力学基本要求
试验药品
质量稳定、与药效学和毒理学研究所 用试验药品一致 实验动物 给药途径和给药剂量 取样时间点安排 药时曲线数据处理
动物选择与注意事项
物 6.有特殊理化性质的药物如多晶型药物,溶剂化物、
粒度影响吸收的药物
7.赋形剂比例高的产品
免做生物等效性试验的药物
有些国家市售非处方药物:其中包括 维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验的新非 处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物转变为 非处方药物
2 评价(测定)生物利用度的方法
的药代动力学特点做综合性论述。 包括吸收、分布、代谢、排泄的特点 , 自 尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合, 结合百分数,有无蓄积,在什么器官或组织 蓄积,蓄积程度等。 如首次发现的新药 , 应对药物的主要去向 做探讨,以免积蓄中毒。
三 新药临床药物动力学的基本内容与要求
临床药物动力学研究的GCP要求
间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体 积,混匀,取一部分样品,测定药物浓度。 尿、粪应每隔一定时间收集1次,以测定 药物经此途径排泄的速度
2、胆汁排泄
一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流 ; 待动物清醒后 , 以各种途径给药 , 并以 合适的时间间隔分段收集胆汁 ,进行药 物测定。
总
结
通过全面实验观察 , 要对该药在动物体内
绝对生物利用度和相对生物利用度
绝对生物利用度 F
AUC(T ) / Dose(T ) AUC(iv) / Dose(iv) 100%
相对生物利用度 F AUC(T ) / Dose(T ) 100%
AUC( R ) / Dose( R )
生物等效性
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂等效
制剂,它们吸收的速度与程度没有明显差别的 产品叫生物等效产品。 当吸收速度的差别没有临床上的意义时 ,某些 药物制剂其吸收程度相同而速度不同 ,也可认 为生物等效。
药剂等效性
药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一
剂型,但非活性成分不一定相同,在含量、纯 度、含量均匀度、崩解时间、溶出速率符合 同一规定标准的制剂。
匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用 浓度范围内 , 最少包含六个药物浓度 ; 并指 出其相关系数。 3. 要注意不同组织的空白干扰及回收率可 能不同，绝对回收率不低于50％。
Байду номын сангаас敏度
一般以ng(或µ g/ml)生物样品表示。
要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度
或者能检测出Cmax的1/10浓度。
实验报告材料
1. 每只动物、每个时间点的原始数据、
均值及标准差。 2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合 程度。
药物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择一个剂量(一般为治疗剂量)后,、至少测
定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生 殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特 别注意药物在靶器官 / 靶组织 ( 包括药效学与 毒理学)的分布。 取样的代表性。 以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表 分布相 ( 或吸收相 ) 、平衡相和消除相的药物 ( 分布消除相组织分布必须包括在内 ) 。每个 时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。
要求进行生物利用度的药物
(1) 新开发的药物产品 , 特别是口服制剂。
(2)改变剂型的产品
(3)改变处方与工艺的产品(仿制产品)。
有必要进行生物利用度研究
1.预防与治疗严重疾病的药物
2.治疗指数窄的药物治疗指数是毒性浓度与有效浓 度的比值
3.水溶性低的药物水溶解度低于5mg/ml 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药
血药浓度法
尿药浓度数据法
(7个半衰期)
F
X u ( 试剂) / 剂量试剂 X u ( 标准品）/ 剂量标准品
*生物利用度(生物等效性)的实验设计
研究单位 分析方法的指标与要求
研究对象
受试制剂与参比制剂 试验设计 洗净期 给药剂量与方法 采样点的确定 结果处理
供试制剂与参比制剂
受试制剂应是中试以上规模生产出来的 , 国
外规定为大生产批量的 10% 或 10 万片以上的 规模。 绝对生物利用度研究 , 需选择静脉注射剂作 为参比制剂。 选用已批准上市的、质量优良的同类剂型或 相关剂型产品为参比制剂。应该说明 ,上述 已批准上市系指国内经批准上市与国外产品 经我国卫生部门批准在我国上市的产品
者应在各种条件一致的情况下进行。(个别毒 性大的药物如抗癌药,可以采用动物) 受试者选择条件 :年龄一般 18~40岁,男性,体 重为标准体重 , 受试者应经过肝、肾功能及 心电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验 期间,禁忌烟酒。 受试者人数,可考虑18例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布指导原则的规定确定,不得随意制订。
给药途径
给药途径 要选择拟在临床上用的
途径(如有特殊情况,要加以说明）
给药剂量
高剂量：接近最大耐受剂量
中、小剂量：动物有效剂量的上、下限
考察药代过程是否线性 解释药效和毒性
二 临床前药物动力学研究具体研究项目
血药浓度-时间曲线 吸收
单次、多次给药 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情 况 生物利用度或生物等效性的研究 , 反映了 药物制剂的生物学标准 , 对临床疗效提供 直接的证明
意
义
它是药物制剂质量的重要指标 , 是新药
开发与研究的基本内容 药典及部颁标准收载的药物 , 改变剂型 而不改变给药途径 , 测定生物利用度有 更重要的意义,可以免作临床验证。 有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tm ax Cm ax
血药浓度 - 时间曲线下面积 AUC 与药物吸收总
量成正比,因此它代表药物吸收的程度。 达峰Tmax表示吸收的速度。 峰浓度 Cmax 是与治疗效果及毒性水平有关参 数 , 也与药物吸收数量有关。 Cmax 太大 , 超过 最小毒性浓度 ,则导致中毒。若Cmax达不到有 效浓度,则无疗效。