药明康德酰胺的合成ppt课件
医学课件酰胺的合成
CONH 2 CH 3
混合酸酐法 (二)
• 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得 到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的 稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用 分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺； 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到 的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更 好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应 得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 当量。
ClCOOEt, NEt3 Ph CHCl3 , -20~5 oC, 1.5h COOH
NH3 ( gas) rt, 30min 91% Ph O NH2
O BnO O
COOH CH 3
ClCOOC2 H5 , TEA, THF, then NH3 (g) -20'C to rt. 65% BnO
O O
另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有 时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂。
应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率:
O Ph2 PCl (DPP-Cl) COOH Et3 N, AcOEt, -10oC O O O P Ph Ph
O NH4 HCO3 O R
O NH 2 + BuOH + CO2
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中 应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳 二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
N N N HO
O R O
N N N
胺的合成-MA070818
4.6 硝基保险粉还原示例
NH2 N N BrN N Na2S2O4, 0.2N NaOH EtOH, 40oC, 24 h 65% NO2 N
NH N N N -p-H2NC6H5CH2OH N N NH2 NH2 N N
经典有机合成反应讲座(六)
第一部分:胺的合成
化学合成部执行主任:马汝建
药明康德新药开发有限公司
药明康德版权所有
1
胺的合成(概述）
胺作为一类非常有效的药物官能团, 存在于大多数药物结构之上。 上世纪的两类重要药物：青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或 磺化的胺基作为核心药效基团。 药效基团是药物化学中的重要概念. 药效团的基本意义在于当一 个化合物的一部分结构发生变化时, 生物活性产生相应改变, 而 其余部分结构发生变化时, 生物活性发生微小变化或者不变。现 代药物化学研究与设计已经把胺类结构定位为最重要药效基团之 一。除了对化合物生物活性的影响之外, 我们知道胺类结构对于 改善化合物的整体水油分配系数(即logP)亦有重要作用, 此外游 离的胺可以制备成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或有机盐等各种盐类 结构以改善药物在生物体内的吸收和代谢。从化学合成的角度来 说, 氨基的存在有利于多样性的产生, 有利于优化过程的快速进 行。
14
5.酰胺还原合成胺
5.3.2 NaBH4-AlCl3 体系还原酰胺
Cl NaBH4-AlCl3 O NH2 S O O DME H2N N H S O O Cl
N H
5.2.3 DIBAL 还原酰胺
O H2N NH N N O O DIBAL-H O H2N NH O
氰转化为酰胺-060123
经典化学合成反应标准操作氰基转化为酯和酰胺目录1．前言 (2)2．氰基转化为酯 (2)3．氰基转化为酰胺 (2)3.1丙稀酰胺的合成 (2)3.2苯乙酰胺的合成 (3)6. 从氰基合成酰胺6.1氰基水解腈加水可以分解为伯酰胺。
由于伯酰胺会继续水解为羧酸，一般要控制水解的条件。
目前有许多方法报道，有时需要根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。
作为中性的条件，也有文献报道使用镍或钯催化剂的方法。
在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很方便的水解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进一步水解成酸。
但乙烯基或芳基腈的水解条件则要求剧烈得多，一般需要强酸条件，而且一般不会进一步水解。
在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短时间内水解腈为伯酰胺，这是一个较为可靠的方法。
利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相转移催化体系，DMSO-K2CO3体系[2]可以用于各种腈水解为伯酰胺。
6.1.1 盐酸水解腈为伯酰胺示例[3]HCl, H2OCN CONH2In a 3-l. three-necked round-bottomed flask equipped with glass joints are placed 200 g. (1.71 moles) of benzyl cyanide and 800 ml. of 35% hydrochloric acid. The flask is fitted with a reflux condenser, a thermometer, and an efficient mechanical stirrer. At a bath temperature of about 40° the mixture is stirred vigorously. Within a period of 20–40 minutes the benzyl cyanide goes into solution. During this time, the temperature of the reaction mixture rises about 10°above that of the bath. The homogeneous solution is kept in the bath with, or without, stirring for an additional 20–30 minutes. The warm water in the bath is replaced by tap water at about 15–20°, and the thermometer is replaced by a dropping funnel from which 800 ml. of cold distilled water is added with stirring. After the addition of about 100–150 ml., crystals begin to separate. When the total amount of water has been added, the mixture is cooled externally with ice water for about 30 minutes. The cooled mixture is filtered by suction. Crude phenylacetamide remains on the filter and is washed with two 100-ml. portions of water. The crystals are then dried at 50–80°. The yield of crude phenylacetamide is 190–200 g. (82–86%).6.1.2 浓硫酸水解不饱和腈为伯酰胺示例[4]CN CONH 21. H 2SO 42. NH 3To 106 g of 84 % sulfuric acid, was added 50 g of acrylonitrile. After stirring for 30 min at r.t., the resulting mixture was heated to 95 ℃, and stirred for 2 h. After cooling, the solid was collected by suction, and the filter cake was transferred into a beaker. To the ice-cooled solid, was added aq. ammonia with the speed that keep the temperature less than 50℃. The precipitated ammonium sulphate was filtered off, and the filtrate was cooled. The precipitate was collected by filtration, and the filter cake was washed by water, dried in vacuum to give the desired product.6.1.3 H 2O 2-K 2CO 3-DMSO 体系水解腈为伯酰胺示例[1] Cl CN30% H 2O 2, K 2CO 3DMSO, rt, 5 min ClONH 2To a stirred solution of 4-chlorobenzonitrile (1.37 g, 0.01 mol) in DMSO (3 ml), cooled in a ice bath, was added 30% H 2O 2 (1.2 ml) and K 2CO 3, the reaction was allowed to warm up to r.t. (strong exothermic effect was observed). After 5 min., distilled water (50 ml) was added, cooling applied, and the product was collected by filtration, yield 85%.6.1.4 NaOH(aq.)-CH 2Cl 2相转移催化体系水解腈为伯酰胺[2] CN (n -C 4H 9)N +HSO 4-30 % H O , CH Cl NH 2OTo a magnetically stirred dichloromethane solution (1.5 ml) of o -tolunitrile (0.5 g, 4.27 mmol) cooled in an ice ba th, are added 30% hydrogen peroxide (2.0 ml), tetrabutylammonium hydrogen sulfate (0.290 g, 0.85 mmol), and a 20% aqueous solution of sodium hydroxide (1.6 ml). Thereaction mixture is allowed to warm up to r.t. and maintained under stirring. After 1.6 h, dichloromethane is added, the organic layer is separated, washed with brine, and dried with sodium sulphate. The solvent is removed under reduced pressure to leave a white solid from which pu re o-toluamide is obtained by chromatography on silica gel. Yield 0.485 g (97%).6.2 Ritter反应碳正离子加成到腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得到相应的酰胺加水可以分解为酰胺。
酯交换为酰胺
经典化学合成反应标准操作酯交换为酰胺编者：杜晓行药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22．酯交换为酰胺⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23．酯交换为N-取代酰胺⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21．前言酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。
N-取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应得到，在有些条件下，需要有铝试剂的存在反应才能够顺利进行。
2．酯与氨交换一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行。
氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠和氰化钠来催化。
用氨水直接氨解一般需要加热（当该反应温度到100 度时，一定要用高压釜做这一反应），这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。
反应的条件选择主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。
对脂肪酸酯，α位的位阻大小也决定了反应的快慢。
酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。
这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一些，但反应较快。
另外近年来，AlMe 3-NH 4Cl 或Me2AlNH 2在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。
其缺点是AlMe 3易自燃，操作不是太方便。
2.1 氨水用于脂肪羧酸酯氨解示例[1]To ethyl 5-ethoxycarbonylmethyl-3-methylisoxazole-4-carboxylate (1.00 g, 4.15 mmol) was added an excess ocf onc. aqueous ammonia d( = 0.88 kg dm·-3, 5.0 cm3) and EtOH (3.0 cm3), and the suspension was stirred vigorously at room temperature for 14 h. After this period a white solid had precipitated which was filtered and recrystallized (EtOAc) to yield the desired product as a white solid (0.81 g, 92%).HO O N OPrepared as described above for ethyl 5-carbamoylmethyl-3-methylisoxazole-4-carboxylate but using methyl-5-ethoxycarbonyl- 3-methylisoxazole-4-carboxylate(1.00 g, 4.15 mmol) and methylamine in toluene (30% w/v, 10.0 cm 3), to yield the desired product as a white solid (0.93 g, 99%).2.2 氨甲醇氨解脂肪羧酸酯示例 [2] [3]The ester (4.11 g, 14 mmol) was dissolved in absol. methanolic ammonia (100 ml, 20 % NH 3), and the solution was allowed to stand at temperature for 3 days, the solvent was then evaporated, and the resulting crystalline was purified by recrystallization.2.3 氨水用于芳香羧酸酯氨解示例 [4]To an autoclave, was added methyl 6-methylniconate (500 g, 3.31 mol)s, at. aq. NH 4OH (500 ml) and ethanol (500 ml). After sealing, the reaction was heated to 80℃ for 2 days. The cooled reaction mixture was filtrated, and the filter cake was recrystallized to afford white solid (247 g, 54.8%)。
药明康德-酰胺的合成-图文
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零
下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室
温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
15
三个常用的缩合剂的比较
用DCC缩合法合成酰 胺
用DIC缩合法合成酰胺
16
三个常用的缩合剂的比较
用EDC缩合法合成酰胺
17
鎓盐类的缩合剂法（一）
碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于 酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类： 一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二 （二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯 苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU） 、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（ TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸 盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二 （二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就 是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI 与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可 能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电 子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信1号4 较 强，可通过MS或LC-MS检测到）。
6
混合酸酐法 (二)
7
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸 的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯 有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝 基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性， 其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级 胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
酰胺合成方法：机理、特点、应用
十种酰胺合成方法：机理、特点、应用-----药明康德马汝建（一）碳二亚胺类缩合剂法常用的缩合剂主要有3种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如DMAP、HOBt等。
由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物(Path b)。
缩合活化剂：常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。
有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。
一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。
DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。
有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）。
（二）混合酸酐法1）氯甲酸酯法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
酰胺的合成-经典有机合成反应讲座
O B z
8 5 %
酰胺的合成-经典有机合成反应讲 座
T H P O
O N H 2 N B n
O B z 16
三个常用的缩合剂的比较
用EDC缩合法合成酰胺
O OH
+ Br
NH2 EDC, HOBt, DCM
N
0OC to rt.
H
99%
O N H
Br NH
Ph H2N
R OO
N O
S
EDC, HOBT, NMM
亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDC
酰胺的合成-经典有机合成反应讲 座
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碳二亚胺类缩合剂法（一）
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-
N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等
Path b
X = Activator
R1 ON
Path b
O R1
C NH
N N R2
RO
R2
R
H
O
byproduct
酰胺的合成-经典有机合成反应讲 座
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碳二亚胺类缩合剂法（二）
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二 甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有 时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献 报道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
酰胺的合成-经典有机合成反应讲 座
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鎓盐类的缩合剂法（二）
鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮
6 胺的合成
5.3.1 NaBH4-BF3 体系还原酰胺
NH2
O FF
NN N
NO2
NaBH4-BF3
NH2
FF
NN
NH2
N
14
5.酰胺还原合成胺
5.3.2 NaBH4-AlCl3 体系还原酰胺
Cl
O NH2
NaBH4-AlCl3
O
DME
S
N H
O
H2N
5.2.3 DIBAL 还原酰胺
Cl
O
S
N H
O
O H2N
4.6 硝基保险粉还原示例
NH2
N
N
NN Br-
NO2
Na2S2O4, 0.2N NaOH EtOH, 40oC, 24 h 65%
NH
N
N
NN
NH2
-p-H2NC6H5CH2OH
NH2
N
N
NN
10
4.硝基加氢还原反应合成胺示例
4.7 其他还原方法
4.7.1 水合肼-Raney Ni 还原硝基示例
NO2 O
O
N
NH2 O
O
N
4.7.2 TiCl3还原硝基示例
O
O2N
N
H
Cl O
F
F
F
F
TiCl3
O
H2N
N
H
Cl O
F
F
F
F
11
5.酰胺还原合成胺
酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用
于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是 通过LAH在加热回流下进行。但当分子内有对LAH还原敏感的 官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时 （在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。分子内存在其他的 碳酰胺等等。因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用 的有：硼烷还原，NaBH4-Lewis 酸体系还原，DIBAL还原等 等。
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TBSO
HO O
N(OMe)Me
7
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺 酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰 氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝 基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性， 其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级 胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其 自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
R1 HN C N O R2 O R X X = Activator Path a R O X R3 R4 NH R O N R4 R3
R O O R1 N C H N R2
R R1 O N C O NH R2
ClCOOC2H5 , TEA, THF, then NH3 (g) -20'C to rt. 65% BnO
O O
CONH2 CH3
5
混合酸酐法 (二)
羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较
高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以 分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅 反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸 甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性 能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到 脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有 人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
ClCOOEt, NEt3 Ph CHCl3, -20~5oC, 1.5h COOH O BocHN O O
NH3 (gas) rt, 30min 91% Ph O O BocHN N H C5H11 NH2
O BocHN OH
NMM, DMF r.t.
C5H11NH2 O 33%
O BnO O
COOH CH3
N
N
OH N N N N
OH N N N
O N OH O
O N OH O
O F N OH F O
F F OH F PFPOH
N
N 4-PPY HOBt HOAt
DMAP
HOSu
NHPI
NHNI
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三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般 DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物 二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此 通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很 彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的 二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有 一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成 中用的较多。 目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点 就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI 与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可能 导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子 基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强， 14 可通过MS或LC-MS检测到）。
O O
NH4HCO3 R
O NH2 + BuOH + CO2
9
题外引伸-那些酰胺活性高
N N N O R N O R N O R N O R N
O N N HN N O R N O O R O G O G O S HN O R
10
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中
O N Ph
CO2 H
NsCl Et3N, DMAP, CH3 CN
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混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得
到相应的伯酰胺。
Boc2O CbzHN COOH CbzHN
O O
O O
NH3 CbzHN
O NH2
O RCOOH. Py + (Boc)2O R O
经典有机合成反应讲座(一)
酰胺的合成
化学合成部执行主任:马汝建
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常见合成酰胺的方法
羧酸与胺的缩合酰化反应
氨或胺与酰卤的酰化反应
氨或胺与酸酐的酰化反应
其他缩合方法
酯交换为酰胺
氰基转化为酰胺
2
第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应
3
羧酸和胺的直接缩合反应
OH COOH MsCl, (PhCH 2)Et3 N .Cl CH3 CN, 50o C, 15 min
+ -
O O O OH S
O
H2N
N
O N H N
reflux, 10 min OH
Sy nthesis 1989, 745
O2N SO2Cl
O O O S
O Ph NO2 NHMe rt, 40 min
O N N N O
MeOTf (2 eq.)
N
CH3NO2, 10 C CBMIT
o
N
N
N
N
-
OTf2
6
混合酸酐法 (二)
O N N N N
O R N N
O
NH2
RCOOH
CDI CH2 Cl2 , 0o C, 30min
O O
rt, overnight
N H
O R= O
TBSO
1. CDI, CH 2Cl2 2. HN(OMe)Me. HCl HO O OH 23OC, 3 hr 93%
Hale Waihona Puke 应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳 二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
N C N N C N N C N N .HCl
DCC
DIC
EDC
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碳二亚胺类缩合剂法（一）
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如 4N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其 主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是 一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中 生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水 的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。 例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的 水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
HOCH2COOH
+ PhCH2NH2
90oC
O HOCH2CNHCH2Ph
4
混合酸酐法 (一)
氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而 后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有 吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应； 这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
Pa th h at P b
a
R1 O R N C O NH R2 R Path b R1 N O byproduct O N H R2
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碳二亚胺类缩合剂法（二）
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二 甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时 在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道 其催化能力要比DMAP高千倍左右。