成人迟发自身免疫性糖尿病

综述 成人迟发自身免疫性糖尿病

范素香 综述 陈 丽 审校

糖尿病(DM)的分型是正确治疗的前提。根据最新糖尿病分型标准[1],DM分为四大类型,即1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、其他特殊类型糖尿病、妊娠期糖尿病(GDM)。T1DM是由于免疫细胞介导的胰岛 细胞自身免疫性破坏所致。其 细胞破坏速率差异较大,某些病人病情进展迅速,短期内发生糖尿病酮症酸中毒(DKA),即速发型T1DM。而部分成人起病的则进展缓慢[2],残存的 细胞可以保留多年,但最终必将依赖胰岛素(INS)生存,并有发生DKA 的危险。早在1977年就有学者观察到T2DM中胰岛细胞抗体(ICA)阳性者多无肥胖,血浆C肽水平低,易出现继发口服降糖药物失效伴有较高的自身免疫病史。1987年Kobayashi 建议称此类病人为缓慢进展的T1DM(SPIDDM),1993年Tuo mi则提出成人迟发自身免疫性疾病(latent autoimmune diabetes mellitus in adults,LADA)[3]。1997年美国糖尿病协会(A DA)正式定义其为T1DM的亚型。文献报道LADA占所有糖尿病病例的10%以上,几乎与速发型T1DM同样常见[4,5]。LA DA 以 细胞缓慢损害为特征,其进展速度不一, 细胞可长期维持一定的功能,也可较快进展为胰岛素依赖,说明LADA的异质性。遗传、体液免疫和细胞免疫对 细胞功能均有影响,认识其特殊性,尽早从T2DM中鉴别出LADA,并早期应用INS 治疗,以保护 细胞残余功能。

1 遗传易感性与 细胞功能

早期研究发现,I CA持续阳性的T2DM者比ICA阴转者的人类白细胞抗原(HLA) BW54和DR4频率要高,从而提出HL A相关基因是 细胞缓慢进行破坏的先决条件。英国前瞻性糖尿病研究(U K PDS43)[6]认为LADA的HLA表型与经典T1DM并不完全具有种族特异性。此外,LADA目前尚无统一的诊断标准,这与报道结果不一有关。

有人[7]发现40岁以上的成人T1DM的易感基因较少年起病者少,而部分病人的保护基因DR2/DQ0602呈阳性,提示由于LADA易感性和保护性基因与T1DM的差异,使胰岛免疫破坏过程缓慢进行。

2 体液免疫对 细胞的影响

LADA体内的多种胰岛自身抗体已成为其一重要的免疫学特征,迄今已鉴定出的主要抗体如下:

2 1 胰岛细胞抗体(ICA) ICA是T1DM的自身抗体,它可与胰岛中所有内分泌细胞发生反应,而谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)亦可与之反应。GA D反应性I CA识别的是早期/诱导期的损害,不一定导致有临床症状的 细胞损伤,而非

作者单位:261500山东高密市人民医院内分泌科(范素香);山东大学齐鲁医院内分泌科(陈丽)GAD反应性ICA识别的是进展到一定程度的损害,故GA D 参与的只是较原始的早期反应, 细胞释放针对ICA的所有抗原后再导致更严重的自身免疫过程。在ICA(+)的T1DM一级亲属与正常人间的急性期IN S释放(AIR)虽无差异,但发现前者几乎完全缺乏I NS的脉冲式分泌,提示临床AI R下降前出现的胰岛功能异常,故ICA利于更早期发现的T1DM。以往发现T2DM中持续ICA(+)者的胰岛功能随病程进行性下降,而部分阴转者出现好转,但ICA(-)者和T1DM中ICA转阴者却无变化,提示ICA与 细胞缓慢损伤有关。另外,L ADA的胰岛功能差异较大,部分人甚至可以逆转。现已明确ICA不会改变自然病程,不能完全决定其是否会发展成INS依赖,但与其他抗体联合对识别LA DA仍有一定价值[8~11]。

2 2 胰岛素自身抗体(IAA) 40%~50%的初诊T1DM、18%T2DM和4%的正常人可测出IAA。IAA联合GAD、ICA测定有利于识别LADA,单独出现IAA(+)不能预测胰岛功能[9]。

2 3 GA D 在一般人群检出率为1 5%,初发T1DM阳性率为60%~96%[12],且在病前75个月即可测得。T2DM中I NS缺乏者的GAD阳性率远大于非缺乏者,反过来,GA D (+)的T2DM的C肽值明显低于GAD(-)者,证实其预测LA DA胰岛功能的价值。与其他抗体相比它具有与 细胞缓慢损伤相关性好、更具敏感性、特异性强、出现早、持续时间长、年龄跨度大、阳性率高、检测方便等特点[7,13],是公认较好的诊断L ADA及预测胰岛功能的免疫学指标。GAD与年龄亦相关:据报道[11],在<45岁的L ADA病人行GAD测定预见性好,而45岁者则应联合ICA方能更好地预测; GAD水平>60U/L时预见性最好,20~60U/L次之,<20 U/L时最差。

3 细胞免疫对 细胞功能的影响

同体液免疫的标志性作用相比,细胞免疫机制在T1DM 发病中占首位,有关方面的研究对T1DM报道较多,而L A DA方面的较少。Gepts发现新发T1DM存在胰岛炎并首先提出细胞免疫和T1DM有关。那么L ADA病人是否也存在胰岛炎呢?Shimada[14]在1例GAD65ab(+)而有残余 细胞功能的DM中发现胰岛炎,其血中有高滴度GA D,作者认为高滴度GA D往往提示胰岛功能的缓慢下降。T1DM病人外周血中还存在着自身反应性T细胞,故可利用外周血单个核细胞(P BM C)对胰岛抗原的增殖反应来观察细胞免疫。60%~70%的新发现T1DM和亲属可测得对GAD的该种反应,可见细胞免疫在发病前就已被激活。口服降糖药继发失败的T2DM中IAA(+)者有67 7%的外周血PBM C可抑制

INS分泌。Fukui[15]观察到GA D(+)的T2DM病人不仅存在胰岛炎,还鉴别出对GA D的PBM C反应,并对I NS缺乏和非缺乏病人进行比较,结果前者与对照有差异,而后者无,说明疾病发展越接近T1DM者,其细胞免疫程度越大。除PBM C的反应外,T1DM体内还存在多种胰岛特异性T细胞克隆,可过继转移DM。而日本学者在GAD65ab阳性且有残余胰岛功能的DM体内观察到克隆T细胞针对自身抗原的反应,这有力证实了LADA与T1DM具有相似的细胞免疫机制。

综上所述,LA DA是在遗传易感性的基础上由于免疫紊乱而导致的自身免疫性疾病,由于其免疫强度随病程逐步下降,故强调早期识别早期用I NS治疗,以保护残存的胰岛功能。但由于L ADA的特殊性,开始发病时病情轻,类似T2DM,若不进行详细的分析,势必造成误诊,对治疗不利。目前对LA DA的诊断尚无统一标准,研究者多从临床代谢性、免疫病理标志和易感基因等方面进行探索,一般以发病年龄、酮症发生时间和胰岛细胞自身抗体的出现为主要诊断指标。作者复习了部分文献资料,结合自己的临床经验,观察分析其临床特征,认为:

LADA的发病年龄从25~45岁不等,其平均发病年龄多在45岁左右,有报道年龄最高为76岁。T urner等在U K PDS的一项报道中发现,T2DM病人诊断时ICA阳性率是5%,这些自身抗体阳性的T2DM病人有些特征既类似于T2DM又与之有区别,如诊断时年龄小、低体重指数(BM I)、 细胞功能降低、逐渐发生口服降糖药物失效而需用IN S治疗等,与T1DM表现相似,提示这些T2DM病病人实为LA DA。在此提出L ADA参考诊断标准以供同道共同研究:!发病年龄>25岁,多在45岁左右;∀BM I<21kg/m2;#胰岛 细胞功能比正常人低下,但高于T1DM病人,C肽释放曲线与T2DM病人相似,高峰延迟至糖耐量试验(OGT T)后2h,但绝对值较低;∃具有与T1DM相似的免疫学异常特征,ICA(+)、GA D(+);%酮症出现时间明显迟于T1DM,多数病人在5年之内无酮症;&口服降糖药物无效;∋部分有家庭史,或伴有其他自身免疫性疾病。

LADA病人的上述临床特征,提示为免疫介导的自身免疫性疾病,其本质为胰岛 细胞的免疫性损伤,胰岛 细胞呈进行性、不可逆性结构破坏及功能丧失,从而导致以血糖升高为主要病理生理改变的临床综合征,最终导致病情恶化及一系列并发症的发生。对疑为L ADA的高危人群早期行HLA、自身抗体及细胞免疫指标的检测,将有助于预测该类疾病。早期识别LADA,及早应用I NS进行干预治疗,对于保护残存的胰岛 细胞功能,防止进一步损害,纠正代谢紊乱,改善L ADA病人的病情,延缓及减少并发症的发生发展,将具有十分重要的临床意义。

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(2003 01 08收稿)