个体化给药方案设计
基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真
D O I :10.3969/j.i s s n .1003-0972.2024.02.013 文章编号:1003-0972(2024)02-0216-06基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真关英子a *,刘 畅a,张 菲b,庞留勇a,王 露a(黄淮学院a .数学与统计学院;b .继续教育学院,河南驻马店463000)摘 要:利用脉冲微分方程,研究了多次静脉注射给药方式下,二房室模型血药浓度的变化规律,血药浓度在稳态情况下将呈现周期性变化㊂依据用药安全窗口,探讨了给药方案设计的具体流程和算法步骤㊂进一步地,结合通过实验测得的24位肿瘤患者单次静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度数据,运用非线性回归分析的方法对24位患者药代动力学特异性参数进行了估计,并运用患者特异性参数值研究了患者个体之间的相似性和差异性㊂最后,基于不同患者的特异性参数值,给出了患者的个体化给药方案㊂关键词:二房室模型;静脉注射;个体化差异;给药方案设计中图分类号:O 175;R 969.1 文献标识码:A开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n o f I n d i v i d u a l i z e d D r u g D e l i v e r y S c h e m e D e s i gn B a s e d o n T w o -c o m pa r t m e n t M o d e l G U A N Y i n g z i a *,L I U C h a n g a ,Z H A N G F e i b ,P A N G L i u y o n g a ,W AN G L u a(a .C o l l e g e o f M a t h e m a t i c s a n d S t a t i s t i c s ;b .C o l l e g e o f C o n t i n u i n g Ed u c a t i o n ;H u a n g h u a i U n i ve r s i t y,Z h u m a d i a n 463000,C h i n a )A b s t r a c t :T h e i m p u l s i v e d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n w a s u s e d t o s t u d y t h e c h a n g e s o f b l o o d d r u g co n c e n t r a t i o n f o r t h e t w o -a t r i o v e n t r i c u l a r m o d e l u n d e r m u l t i p l e i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n .T h e b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n c h a n ge d p e r i o d i c a l l y u n d e r t h e s t a b l e c o n d i t i o n .B a s e d o n t h e d r u g s af e t y w i n d o w ,t h e s p e c i f i c f l o w a n d a lg o r i th m s t e ps o f d r u g a d m i n i s t r a t i o n p l a n d e s i g n w e r e d i s c u s s e d .F u r t h e r ,c o m b i n e d w i t h t h e b l o o d d r u g c o n c e n t r a t i o n d a t a o f 24t u m o r p a t i e n t s m e a s u r e d b y e x p e r i m e n t a t d i f f e r e n t t i m e s e r i e s a f t e r a s i n g l e i n t r a v e n o u s i n je c t i o n of m e t h o t r e x a t e ,t h e p h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i c p a r a m e t e r s o f 24p a t i e n t s w e r e e s t i m a t e d b y t h e m e t h o d o f n o n l i n e a r r eg r e s s i o n a n a l ys i s .T h e s i m i l a r i t i e s a n d d i f f e r e n c e s a m o n g p a t i e n t s w e r e s t u d i e d b y u s i n g t h e p a t i e n t -s p e c i f i c p a r a m e t e r v a l u e s .F i n a l l y,b a s e d o n t h e s p e c i f i c p a r a m e t e r v a l u e s o f d i f f e r e n t p a t i e n t s ,t h e i n d i v i d u a l i z e d d r u g ad m i n i s t r a t i o n p l a n w a s g i ve n .K e y wo r d s :t w o -c o m p a r t m e n t m o d e l ;i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n ;i n d i v i d u a l i z e d d i f f e r e n c e ;d o s a g e r e g i m e n d e s i gn 0 引言药代动力学模型是研究化疗药物在患者体内代谢过程的重要工具㊂许虹[1]利用微分方程理论研究了药物在体内吸收㊁分布㊁代谢和排泄的过程,建立了药代动力学一房室和二房室模型,并对模型的参数进行了估计,其研究结果为给药方案设计提供了理论依据㊂杨博文等[2]建立了药物动力学二房室模型,分别给出了3种不同给药方式下模型通解的具体表达式㊂丘陵等[3]运用残数法对拟分析收稿日期:2023-03-20;修回日期:2023-05-26;*.通信联系人,E -m a i l :g u a n y i n g z i @h u a n gh u a i .e d u .c n 基金项目:国家自然科学基金项目(11701207,12171193);河南省科技计划项目(232102310200,242102110145);河南省高等学校重点科研项目(23A 110019);2023年河南省专业学位研究生精品教学案例(Y J S 2023A L 090) 作者简介:关英子(1988 ),女,河南驻马店人,讲师,硕士,主要从事最优化研究㊂ 引用格式:关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真[J ].信阳师范学院学报(自然科学版),2024,37(2):216-221.G U A N Y i n g z i ,L I U C h a n g ,Z H A N G F e i ,e t a l .M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n o f I n d i v i d u a l i z e d D r u g D e l i v e r y S c h e m e D e s i gn B a s e d o n T w o -c o m p a r t m e n t M o d e l [J ].J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n ),2024,37(2):216-221.612信阳师范学院学报(自然科学版) J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y第37卷 第2期 2024年4月N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n V o l .37N o .2A pr .2024的血药浓度序列进行阶数递增的房室模型拟合,依据拟合结果确定最优的房室数量,并给出对应的药代动力学参数㊂杜萍等[4]研究了奥氮平在中国健康人体内的药代动力学特点,用非线性混合效应模型法,建立了奥氮平的群体药代动力学模型,发现奥氮平在健康受试者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学二房室模型,个体间变异符合加和模型㊂程昱等[5]采用147例氨甲蝶呤延迟消除的患儿信息,收集了不同时间共606个稀疏血药浓度数据和临床资料,进行二房室模型拟合和群体参数的计算,拟合建立了氨甲蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药代动力学模型㊂张善堂等[6]研究了急性淋巴细胞白血病(A L L)患儿接受大剂量氨甲蝶呤(H D MT X)静脉滴注㊁联合亚叶酸钙解救方案治疗时氨甲蝶呤的药代动力学,结果发现符合二房室模型,主要药代动力学参数有较明显的个体差异㊂石杰[7]通过实验测定了24名乳腺癌和甲状腺癌患者快速静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度,运用3P97药代动力学软件,探讨了氨甲蝶呤药代动力学模型的选择和参数的估计问题,结果表明氨甲蝶呤的药代动力学过程符合二房室模型㊂尽管目前已有一些利用药物动力学探讨血药浓度动态变化规律的研究,但是从理论上探讨患者个体化差异和二房室给药方案设计的研究鲜有见到㊂因此,本文针对二房室模型研究个体化给药方案设计问题,给出具体的流程和算法步骤,并以文献[7]中24名患者快速静脉注射氨甲蝶呤后测得的不同时序的血药浓度数据为算例,探讨患者药代动力学相似性和差异性,并运用非线性回归分析的方法,对患者特异性药代动力学参数进行估计,并以此给出不同患者的个体化给药方案㊂1建模和分析房室模型是研究药代动力学的重要工具,二房室模型是将机体分为血液较为丰富的中心室和血液贫乏的周边室㊂当药物经过快速静脉注射进入患者体内后,首先进入中心室,再进入周边室,并且在两室之间转移,最终经由中心室排出,具体示意图如图1㊂依据相邻两次给药的时间间隔τ把整个用药过程分成若干个小区间[0,τ],(τ,2τ], ,(nτ, (n+1)τ], ,这里n为非负整数,则多次给药的二房室模型如下:d x1(t)d t=(-k12-k13)x1(t)+k21x2(t),tʂnτ,d x2(t)d t=k12x1(t)-k21x2(t),tʂnτ,x1(t+)=x1(t)+D,t=nτ,x2(t+)=x2(t),t=nτ,(1)式中:x1(t)和x2(t)表示中心室和周边室在t时刻的药物剂量;D表示单次静脉注射药物的药量; k12和k21分别表示中心室与周边室之间的转移速率;k13表示中心室向体外排出速率;V1和V2分别表示中心室和周边室的表观分布容积㊂图1二房室模型示意图F i g.1T w o-c o m p a r t m e n t m o d e l记c1(t)和c2(t)分别表示中心室和周边室药物的血药浓度,则c1(t)=x1(t)/V1,c2(t)= x2(t)/V2㊂将其代入到系统(1)中可得,两个房室血药浓度满足如下系统:d c1(t)d t=(-k12-k13)c1(t)+V2V1k21c2(t),tʂnτ,d c2(t)d t=V1V2k12c1(t)-k21c2(t),tʂnτ, c1(t+)=c1(t)+D V1,t=nτ,c2(t+)=c2(t),t=nτ㊂(2)(a)在区间[0,τ]上求解系统(2)此时c1(0)=c10=D/V1,c2(0)=0㊂记A=α-k21α-β,B=k21-βα-β,可得系统(2)在区间tɪ(0,τ]上的通解为c1(t)=c10(A e-αt+B e-βt),c2(t)=D k12V2(β-α)(e-αt-e-βt),(3)其中α和β由α+β=k12+k21+k13,αβ=k21k13确定㊂因此,可得α=12[k12+k21+k13+(k12+k21+k13)2-4k21k13],β=12[k12+k21+k13-(k12+k21+k13)2-4k21k13]㊂712关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真再由A +B =1且A B =(α-k 21)(k 21-β)(α-β)2=k 12k 21(α-β)2>0,可知A >0,B >0㊂因此,在一个给药周期内,中心室血药浓度c 1(t )是关于时间t 的单调递减函数㊂(b )在区间(τ,2τ]上求解c 1(t )由式(3)可得c 1(τ)=c 10(A e -ατ+B e -βτ),c 1(τ+)=c 10(A e -ατ+B e -βτ)+c 10,则有c 1(t )=c 10(A e -ατ+B e -βτ+1)(A e -α(t -τ)+ B e -β(t -τ))㊂此时c 1(2τ)=c 1(τ+)(A e -ατ+B e -βτ),c 1(2τ+)=c 1(τ+)(A e -ατ+B e -βτ)+c 10㊂(c )在区间((n -1)τ,n τ]上求解c 1(t )按照上面的推导过程,在区间((n -1)τ,n τ]可得c 1(t )=c 1((n -1)τ+)(A e -α(t -(n -1)τ)+ B e -β(t -(n -1)τ)),则有c 1(n τ+)=c 1((n -1)τ+)(A e -ατ+B e -βτ)+c 10㊂(4)由于A e -ατ+B e -βτɤ(A +B )m a x (e -ατ,e -βτ)<1,因此差分方程(4)存在一个稳定的不动点c 1*=c 101-A e -ατ-B e -βτ㊂这表明对于多次快速静脉注射给药,c 1(t )在稳态情况下将呈现周期性变化,其周期解为:c 1*(t )=c 1*(A e -α(t -(n -1)τ)+B e -β(t -(n -1)τ))㊂(5)进一步地,可以得到一个给药时间间隔的平均稳态药量水平为y -s s=1τʏτc 1*(t )d t =c 1*A ατ(1-e -ατ)+c 1*B βτ(1-e -βτ)㊂由式(5)可知,在稳态的情况下,m a x (c 1*(t ))=c 1* c m a x ,m i n (c 1*(t ))=c 1*(A e -ατ+B e -βτ) c m i n ㊂(6)2 给药方案设计给药方案设计是新药开发和临床科学用药的关键环节㊂一般药物都有一个用药安全窗口,也即是存在一个最大可容忍度y m a x 和最低有效浓度y m i n ,当血药浓度低于最低有效浓度时,药物失去了疗效;当血药浓度高于最大可容忍度时,将产生较大的毒副作用㊂为了便于给药方案的设计,假定y m a x =c m a x ,y m i n =c m i n ,由此可得D =(y m a x -y m i n )V 1,(7)进而可以得到单次给药的剂量D ㊂再由y m a x =c m a x =DV 1(1-A e -ατ-B e -βτ),可得f (τ)=A e -ατ+B e -βτ+D /(y m a xV 1)-1=0㊂(8)方程(8)为关于给药时间间隔τ的一个超越方程,求其精确解存在困难㊂因此,需要通过数值计算方法求其满足精度要求的近似解㊂由于α>β,则有A e -ατ+B e -βτ+D /(y m a xV 1)-1< (A +B )e -βτ+D /(y m a xV 1)-1,(9)若式(9)右端表达式小于0,即e -βτ<1-D /(y m a x V 1)⇔βτ>l n y m a x V 1y m a xV 1-D ,则有τ>1βl n y m a x V 1y m ax V 1-D τ*㊂(10)易知,f (τ*)<0且f (0)=D /(y m a xV 1)>0,由零点定理和f (τ)关于变量τ是单调递减函数可知,方程(8)在区间(0,τ*)存在唯一解,也即是给药的时间间隔τ㊂因此,可以通过牛顿迭代法求出给药的时间间隔τ,在区间(0,τ*)上任取τ0作为牛顿迭代公式的初值,假定第k 次迭代的结果记为τk ,则有τk +1=τk -f (τk )f '(τk )=τk +A e -ατk+B e-βτk+D /(y m a xV 1)-1αA e -ατk+βB e -βτk ㊂假设精度为ε,则当|τk +1-τk|<ε时,迭代结束,此时给药的时间间隔τʈτk +1㊂3 患者间个体化差异为了展现个体化给药方案设计的整个流程,作为一个算例,依据文献[4]中通过实验得到的24名乳腺癌和甲状腺癌患者快速静脉注射氨甲蝶呤50m g 后0㊁1㊁2㊁4㊁8㊁12㊁24㊁26㊁28㊁30㊁36㊁48h 的血药浓度数据,估计不同患者的特异性药代动力学参数值,以研究不同患者间的个体化差异性㊂812第37卷 第2期信阳师范学院学报(自然科学版) h t t p ://j o u r n a l .x yn u .e d u .c n 2024年4月3.1 特异性参数估计为了获得患者特异性药代动力学参数值,需要考虑中心室的血药浓度变化规律,式(3)可写为c (t )=ρ1e -ρ2t+ρ3e -ρ4t,(11)式中:ρ1=D (ρ2-k 21)V 1(ρ2-ρ4),ρ3=D (k 21-ρ4)V 1(ρ2-ρ4),ρ2+ρ4=k 12+k 21+k 13,ρ2ρ4=k 21k 13㊂式(11)的参数估计问题,可以归结为一个非线性回归分析模型:c ^i =g (θ,t i )+εi ,i =1,2, ,12,式中:c ^i 表示在t i 时刻的拟合血药浓度;g 是一个非线性函数,其由式(11)决定;θ=[ρ1,ρ2,ρ3,ρ4]是中心室血药浓度c (t )的待估参数;εi 表示随机误差项,满足εi ~i i d (0,σ2ε)㊂针对上述的问题,找到合适的参数值θ=[ρ1,ρ2,ρ3,ρ4]使得误差的平方和φ(θ)=ð12i =1[c i -g (θ,t i )]2= ð12j =1[c i -(ρ1e -ρ2t i+ρ3e -ρ4t i)]2(12)达到最小,这里可以采用M a t l a b 非线性拟合的命令(n l i n f i t)来进行计算㊂进一步地,使用拟合优度R 2=1-ð12i =1(c i -c ^i)2/ð12j =1(ci -c -i)2来度量拟合的效果㊂上述仅估计出式(11)的参数值θ=[ρ1,ρ2,ρ3,ρ4],还需得到患者特异性药代药代动力学参数值s =[k 12,k 21,k 13,V 1]㊂由上述ρ1㊁ρ2㊁ρ3㊁ρ4和k 12㊁k 21㊁k 13㊁V 1之间的关系式可得:V 1=D /(ρ1+ρ3),k 21=[D ρ2-ρ1V 1(ρ2-ρ4)]/D ,k 13=ρ2ρ4/k 21,k 12=ρ2+ρ4-k 13-k 21㊂(13)通过上述算法,可以得到24名患者的药代动力学特异性参数值s i =[k i 12,k i 21,k i 13,V i1],这里i =1,2, ,24㊂从拟合优度上,可以看出除了患者19的拟合优度为0.9289外,其余患者的拟合优度均在0.9800以上㊂为了展示拟合效果,相应患者P 2和患者P 14血药浓度的拟合效果图如图2所示,12名患者的特异性参数值㊁拟合优度见表1,表1中P i 代表患者i (i =1,2, ,24)㊂图2 患者P 2和P 14不同时序血药浓度的拟合效果图F i g .2 F i t p l o t s o f b l o o d c o n c e n t r a t i o n s i n p a t i e n t s P 2a n d P 14由表1可以看出,患者P 9㊁患者P 12和患者P 20的药代动力学参数值和其他的具有明显的不同,这表明药物在不同患者体内的代谢过程是具有个体化差异性的㊂表1 12位患者药代动力学特异性参数值T a b .1 P h a r m a c o k i n e t i c s pe c if i c p a r a m e t e r s o f 12p a t i e n t s 患者k 12k 21k 13R2P 20.23130.16870.35730.9919P 50.12840.14940.28850.9913P 80.12770.09530.29770.9902P 110.16780.13000.26880.9977P 140.19150.14840.39020.9993P 180.15940.74140.21310.9961患者k 12k 21k 13R2P 40.11710.11760.28200.9975P 70.28100.16870.37280.9901P 90.07900.02430.26030.9916P 120.18260.35370.19820.9973P 160.36440.09860.30860.9967P 201.41722.43180.56740.99923.2 个体差异性分析为了探究这些患者之间特异性药代动力学参数是否存在本质性差异,需要对不同患者之间的特异性参数的差异性进行统计检验㊂由于患者两两之间的检验存在样本量不足的问题,因此可以在聚类的基础上进行类与类之间的差异性检验㊂患者i 和患者j 之间的距离采用欧式距离:d i j =(k i 12-k j 12)2+(k i 21-k j 21)2+(k i 13-k j 13)2+(V i 1-V j 1)2,i ,j =1,2, ,24㊂类G p 与类G q 之间的距离采用最长距离D (p ,q )=m a x d i j iɪG p ,j ɪG q ㊂在聚类分析中,采用逐步增加类的个数(从2类开始),同时进行差异的显著性检验,若检验无差异,则不再增加类个数㊂通过此方法并结合各类的912关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真样本量,24位患者可分5类(见图3),它们分别为G1={P20},G2={P18,P22,P23},G3={P4,P15,P17},G4={P3,P5,P8,P9,P10,P11,P12,P13,P19}, G5={P1,P2,P6,P7,P14,P16,P21,P24}㊂图324位患者的药代动力学特异性参数聚类图F i g.3C l u s t e r d e n d r o g r a m o f p h a r m a c o k i n e t i c s p e c i f i cp a r a m e t e r s o f24p a t i e n t s由于G1中只有单个样本且与其他类之间差距很大,也即说明患者20和其他患者间存在明显性差异㊂在G2㊁G3㊁G4㊁G5这四类中,两两之间分别在上述4个参数上使用T检验方法检验是否存在显著差异㊂统计结果显示,在置信度为90%下,任意两个类之间至少在一个指标上存在显著性差异㊂比如对于类G4和类G5,对药代动力学特异性参数k13和V1,其检验p值分别为0.0001和0.0003㊂也即说明类G4中的患者和类G5中的患者,在药代动力学特异性参数k13和V1上存在显著性差异㊂4个体化给药方案设计从上面的分析可以看出,同样的化疗药物氨甲蝶呤在不同患者之间可能存在较大的药代动力学差异㊂同种化疗药物采用相同的给药方案,并不能保证对所有患者都能达到预期的效果㊂因此,合理的给药方案,应该结合患者本身的特征信息进行有针对性的给药方案设计,才能达到预期的疗效[8]㊂鉴于氨甲蝶呤用于治疗的目的不同,其对最低有效浓度的要求有所差异㊂本文的目的是基于二房室模型探讨个体化给药方案设计的方法和流程㊂作为一个算例,不妨假设氨甲蝶呤最低有效浓度y m i n为1μm o l/L,最大可容忍度y m a x为10μm o l/ L㊂下面,详细给出患者P2给药方案设计的具体过程㊂从式(7)可知,给药的药量D=(y m a x-y m i n)V1=(10-1)ˑ17.9671=161.7043m g㊂要求相邻两次给药的时间间隔,也即是要求解方程f(τ)=A e-ατ+B e-βτ+D/(y m a x V1)-1=0.8641e-6669τ+0.1359e-0.0904τ-0.100=0㊂(14)由式(10)可得τ*=1βl n y m a x V1y m a x V1-D=25.47,也即是方程(14)在区间(0,25.47)之间存在唯一的根㊂在区间(0,25.47)上任取一点τ0=5,使用牛顿迭代公式,可得到方程(14)的近似根为τ0=5.724,也即是相邻两次给药的时间间隔5.724d㊂因此,患者P2的给药方案为:给药剂量为161.704m g,时间间隔为5.724d㊂采用类似的方法,可得到患者P14的给药方案为:给药剂量为208.720m g,时间间隔为5.123d㊂其稳态的血药浓度的变化规律分别展示在图4(A)和图4(B)中㊂从图4上可以看出,尽管患者P2和患者P14的给药方案不同,但是其血药浓度均始终处于y m i n和y m a x之间,这也是个体化给药方案设计的优势所在㊂图4患者P2(A)和P14(B)稳态下的血药浓度变化情况F i g.4C h a n g e s i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f p a t i e n t s P2(A)a n d P14(B)u n d e r s t e a d y-s t a t e c o n d i t i o n s为了进一步体现出不同患者个体化给药方案的差异性,采用上述的方法,将表1中列出的12位患者的给药方案列在表2中㊂为了方便表示给药方案,采用二元组(D,τ)来表示,如患者P2的给药方案为(161.704,5.724)㊂从表2可以看出,患者P4㊁P7㊁P14㊁P16㊁P18和P20给药的剂量均超过200m g,而其余患者给药剂量均在150m g左右㊂患者P12的给药时间间隔为13d,而其余的均在6 d左右㊂由此可以看出,由于患者间药代动力学特异性参数存在差异性,所以导致给药方案也不尽相同㊂从图4也可以知道,尽管采用的个体化给药方案有所不同,但是个体化给药方案能够使得血药浓度均处于安全窗口之内㊂022第37卷第2期信阳师范学院学报(自然科学版)h t t p://j o u r n a l.x y n u.e d u.c n2024年4月表2 12位患者个体化给药方案(药量D 单位:m g,时间间隔τ单位:d )T a b .2 I n d i v i d u a l i z e d d r u g d e l i v e r y s c h e m e f o r 12p a t i e n t s (t h e u n i t o f d o s a ge D :m g ,t h e u n i t of t i m e i n t e r v a l τ:d )患者给药方案(D ,τ)P 2(161.704,5.724)P 7(227.610,5.220)P 11(159.120,7.713)P 16(205.957,4.607)患者给药方案(D ,τ)P 4(321.398,7.408)P 8(152.842,6.616)P 12(158.951,13.790)P 18(230.988,6.527)患者给药方案(D ,τ)P 5(152.321,7.572)P 9(161.495,7.119)P 14(208.720,5.123)P 20(240.642,5.090)5 结论通过动力学建模和计算机辅助设计的方法,探讨了符合二房室模型药物的个体化给药方案设计问题㊂首先利用脉冲微分方程,研究了多次静脉注射给药方式下,中心室血药浓度的变化规律,即在稳态情况下血药浓度将呈现周期性变化㊂结合用药安全窗口,探讨了给药方案设计的具体流程和算法步骤㊂进一步地,结合通过实验测得的24位肿瘤患者单次静脉注射氨甲蝶呤后不同时序的血药浓度数据,运用非线性回归分析的方法对24位患者药代动力学特异性参数进行了估计,并运用这些特异性参数值探讨了患者个体之间的相似性和差异性㊂最后,利用不同患者的特异性参数值,给出了患者的个体化治疗方案㊂通过数值模拟,发现尽管患者的治疗方案不尽相同,但是血药浓度的变化范围能够始终处于用药安全窗口之内,不仅保证了用药的安全性和有效性,而且克服了传统采用同病同疗的不足㊂参考文献:[1] 许虹.药物动力学的房室数学模型[J ].江汉大学学报(自然科学版),2002,19(4):13-14.X U H o n g .A t r i o v e n t r i c u l a r m a t h e m a t i c a l m o d e l o f p h a r m a c o k i n e t i c s [J ].J o u r n a l o f J i a n g h a n U n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e s ),2002,19(4):13-14.[2] 杨博文,刘萍.药物动力学二房室模型[J ].哈尔滨师范大学自然科学学报,2016,32(1):13-15,66.Y A N G B o w e n ,L I U P i n g .T h e t w o -c o m p a r t m e n t m o d e l o f p h a r m a c o d yn a m i c s [J ].N a t u r a l S c i e n c e J o u r n a l o f H a r b i n N o r m a l U n i v e r s i t y,2016,32(1):13-15,66.[3] 丘陵,黄雄波,刘武萍,等.最优房室模型的药代动力学系统研制及应用[J ].临床合理用药杂志,2021,14(28):1-4,7.Q I U L i n g ,HU A N G X i o n g b o ,L I U W u p i n g ,e t a l .D e v e l o p m e n t a n d a p p l i c a t i o n o f p h a r m a c o k i n e t i c s y s t e m o f o pt i m a l c o m p a r t m e n t a l m o d e l [J ].C h i n e s e J o u r n a l o f C l i n i c a l R a t i o n a l D r u g Us e ,2021,14(28):1-4,7.[4] 杜萍,李鹏飞,刘洪川,等.奥氮平在中国健康人体中群体药代动力学研究[J ].中国临床药理学杂志,2019,35(15):1652-1656.D U P i n g ,L I P e n g f e i ,L I U H o n g c h u a n ,e t a l .P o p u l a t i o n p h a r m a c o k i n e t i c m o d e l o f o l a n z a p i n e i n C h i n e s e h e a l t h y v o l u n t e e r s [J ].T h e C h i n e s e J o u r n a l o f C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y,2019,35(15):1652-1656.[5] 程昱,丘宏强,林碧娟,等.甲氨蝶呤延迟消除的急性淋巴细胞白血病患儿的群体药动学研究[J ].中国现代应用药学,2019,36(5):584-589.C H E N G Y u ,Q I U H o n g q i a n g ,L I N B i j u a n ,e t a l .P o p u l a t i o n p h a r m a c o k i n e t i c s o f d e l a ye d m e t h o t r e x a t e e l i m i n a t i o n i n c h i l d r e n w i t h a c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a [J ].C h i n e s e J o u r n a l of M o d e r n A p p l i e d P h a r m a c y,2019,36(5):584-589.[6] 张善堂,屈建,杨林海,等.大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿体内的药动学研究[J ].中国现代应用药学,2008,25(5):454-458.Z HA N G S h a n t a n g ,Q U J i a n ,Y A N G L i n h a i ,e t a l .P h a r m a c o k i n e t i c s o f h i gh -d o s e m e t h o t r e x a t e i n f u s i o n i n c h i l d r e n w i t h a c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a [J ].C h i n e s e J o u r n a l o f M o d e r n A p p l i e d P h a r m a c y,2008,25(5):454-458.[7] 石杰.M T X 在不同癌症患者中药动学研究及个体化给药方案设计[D ].青岛:青岛大学,2001.S H I J i e .P h a r m a c o k i n e t i c s r e s e a r c h a n d i n d i v i d u a l a d m i n i s t r a t i o n d e s i g n o f M T X i n c a n c e r p a t i e n t s [D ].Q i n gd a o :Q i n g d a o U n i ve r s i t y,2001.[8] 张燕,王东云,王子龙,等.静脉注射联合口服给药方案的建模与仿真[J ].信阳师范学院学报(自然科学版),2022,35(4):528-532,682.Z HA N G Y a n ,WA N G D o n g y u n ,WA N G Z i l o n g ,e t a l .M o d e l l i n g a n d e m u l a t i o n o f d o s a g e r e gi m e n f o r i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n c o m b i n e d w i t h o r a l a d m i n i s t r a t i o n [J ].J o u r n a l o f X i n y a n g N o r m a l U n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e E d i t i o n ),2022,35(4):528-532,682.责任编辑:郭红建122关英子,刘畅,张菲,等.基于二房室模型的个体化给药方案设计的建模与仿真。
个体化给药方案的研究与监测计划教学文案
个体化给药方案的研究与监测计划个体化给药方案的研究与监测计划治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。
对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。
因此，又称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。
传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。
显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。
这一不同源于下列多种因素。
①个体差异。
②药物剂型给药途径及生物利用度。
③疾病状况。
④合并用药引起的药物相互作用等等。
因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。
特制定我院个体化给药方案的研究与监测计划。
治疗药物监测的主要工作就是应用化学分析的方法，测定血液（或其他体液，如尿液、唾液、组织液等）中的药物浓度，再根据药物动力学的理论拟合成各种数学模型，从而掌握药物在体内随时间变化的规律。
控制药品质量随着科学技术的不断提高和人们对于用药安全的重视，药品的质量控制已经不局限于体外监测，《药典》和一些厂家已经对很多药物做了生物利用度方面的要求，以提高药品的有效性、安全性和市场竞争力。
新药研制及老药改进在新药研制过程中和批准上市前，以及老药改进的研究过程中，均需做药物动力学参数、生物利用度和生物等效性的试验研究。
临床合理用药在治疗过程当中监测血药浓度，可及时了解药物在体内的变化情况，从而可根据患者的药动学参数，制定针对具体患者的给药方案，减少不良反应及毒副作用的发生，提高疗效，实现“给药方案个体化”，使临床用药更趋于合理。
药物监测的条件治疗药物监测是一项有意义的工作，要开展这项工作，首先需要建立一个TDM实验室，实验室中需具备满足测定和数据处理所需的各种仪器设备，能保证测定结果及时、准确。
根据药代动力学特点设计个体化用药方案
3. TDM 目的 • 1）发现药物出现毒性或无效的原因 以提 高药物治疗的质量。 • 2）实施个体化给药方案 • （1）给药剂量？ • （2）给药间隔？
4.个体临床给药方案设计与调整 通常药代参数基于群体， 然而对于某些人不 适用。 前提：要求 （1）确定有效血药浓度和安全范围 （2）群体药物代谢动力学参数
• 1）稳态一点法 按常规设计，多剂量（D）给药，达到稳态 时，测定’=D*C’/C • 式中D’校正剂量；D 试验剂量，C’ 期望浓 度，C 实测浓度
血药浓度曲线下面积( AUC）
药物暴露参数: Cmax AUC
清除率: Cl 在单位时间内，从体内消除的药物的 表观分布容积数，它是反映药物从体内 消除的重要的参数 . 决定给药速率的重要 参数
肝清除率 肾清除率
Cl = ∑ Cl i =Cl l + Cl r
Cl = Dose / AUC = kV = 0.693V / t1/ 2
V = −V max
零级过程
一级过程
dx = −kX dt
dx = − kXdt
X = X 0e
− kt
X = VC
C = C0 e
− kt
V 表观分布容积 物质量与浓度比值,单位体积
2. 线性动力学与非线性动力学 特点: 线性动力学过程 符合一级过程
C = C0 e − kt
ln C = ln C0 − kt
100 10 1 0.1 0.01 0 2 4 6 8 10 12 y = 14.347e-0.4322x
k=0.4322 t1/2=1.60 h
C0=14.35 V=18.7 L
AUC
tn
=
∑ (C
tn
临床药师如何应用药物半衰期设计个体化给药方案
１ ６ ０ ・
中 西医 结 合 心 血 管病 杂 志 （ 电 子版 ）
临床药师如何应用药物半衰期设计个体化给药 方案
雷 宇
广 西 医科 大 学 附属 肿瘤 医院 广 西 南 宁 ５ ３ ０ ０ ２ １
【 摘要】 药物 半 衰期 （ ｈ ａ ｌ ｆ － ｌ ｆ ｉ ｅ ｔ ｉ ｍｅ ， ｃ 指 血 中药物 ￣ｇ ： － Ｖ降一 半 时 所 需的 时间 ， 是 判 断 药物 在体 内 消除 快慢 的 重要 参 数 。如 果
慢速消除 类（ ｔ ， ＝８ － １ ２ ｈ ） ： 此 类药物 主张 ２ ～ ３次， ｄ的 给 药 方 参 考 文 献 案． 最好为 ８ ｈ给 １ 次或 １ ２ ｈ给 １ 次 １ １刘 宝 洪 ， 范愿军， 沈琳． 生物半衰期 在临床 中的应用ｆ Ｊ ］ ． 实 用 药 超 慢速消除类ｉ ｔ ＞ ２ ４ ｈ ） ： 此 类 药 物 可 １次， ｄ或 者 是 几 天 服 用 『 １ 次． １次 每 天 的 服 用 方 法 比几 天 服 用 １ 次 的效 果要 好 ．这 是 由
这 是 因为 Ｐ Ａ Ｅ 的 长短 与 药 物 剂 量 ｆ 浓 度） 呈依赖 性 、 与 抗 菌 活 冲击治疗方法 ． 使 高 度 的血 药 浓 度 保 持 长 时 间 ． 这样 同 样 能 达 到 同 ． 与 患者 机 体 的免 疫 系 统关 系 比较 紧 密 。 较 好 的 效 果 但 也 应 考 虑 过 高 血 药 浓 度 是 否会 引起 患 者 药 物 不 性 成 正 比 、 多 种 因素 影 响 ： 若 患 者 所 患 的疾 病 种 类 多 ， 病情复杂不稳定 ， 良反应 ． 所以 ． 要 综 合 考 虑 多 方 面 因 素 以后 再 确定 用药 方 案 脚 药 物 之 间可 能存 在 着 多 种 的 影 响 ． 这 时 判 断 快 速 消 除类 ｆ ｃ １ － １ ４ １ １ ） ： 这类 药物吸收的很快 ， 消 除 相 对 来 说 应 用 的药 物 种 类 多 ． 这 时可 对 消 除 相 两 也 是 比较 快 的 ． 我 们 建 议 可 以进 行 多 次 用 药 ． 由 于 消 除 所 需 要 的 消 除 相 半 衰 期 以制 定 用 药 方 案 是 最 困 难 的 Ｃ ｏ为第 １ 点， Ｃ ｔ 为 第 ２点进 行 监 测 。 计算出 ｔ 根 据 计 时 间 比较 短 ． 体 内所 积 蓄 的药 物 的 量 往 往 被 忽 视 了 ． 这 就 使 得 药 点 血 浓 度 ： 值 来 制 定 用 药 方 案 是 最好 的 。 物 的 毒 性 相 应 的 增 加 了 所 以在 制 订 给药 方 案 的 时 候 我 们 要 注 算 出 的 ｔ 综上所述 ． 用 药 方 案 的 制定 要 根 据 患 者 的 不 同情 况 而 具 有 针 意 这些 方 面 ． 尽 量 避 免 不 良反 应 的 发 生 ．
临床药师如何应用药物半衰期设计个体化给药方案
临床药师如何应用药物半衰期设计个体化给药方案药物半衰期（half-life time，t1/2）指血中药物浓度下降一半时所需的时间，是判断药物在体内消除快慢的重要参数。
如果能够灵活的掌握消除相半衰期，那么就能够制定合理的用药方案，保障患者的用药安全。
标签：药物半衰期；个体化给药方案药物半衰期（half-life time，t1/2）指血中药物浓度下降一半时所需要的时间，能够反映药物在体内消除的快慢程度。
t1/2有分布半衰期（t1/2）和消除半衰期（t1/2）之分。
由于药物消除相半衰期在合理用药中有重要作用，受到临床的广泛关注。
如何通过消除相tl/2确定给药方案超快速消除类（t1/2≤1h）[1]：这类药物的特点是吸收与消除的时间很短，在体内蓄积的量非常少，因此这类药物是能够多次应用的，若应用不恰当，就会造成药物在血中的浓度偏低，也就达不到治疗的效果了。
这类药物能够很快的进入到体内，使得血药浓度大大标准要求，或者还可以在药物的剂量上相应的增加，用冲击治疗方法，使高度的血药浓度保持长时间，这样同样能达到较好的效果。
但也应考虑过高血药浓度是否会引起患者药物不良反应，所以，要综合考虑多方面因素以后再确定用药方案[2]。
快速消除类（t1/2=1～4h）：这类药物吸收的很快，消除相对来说也是比较快的，我们建议可以进行多次用药，由于消除所需要的时间比较短，体内所积蓄的药物的量往往被忽视了，这就使得药物的毒性相应的增加了。
所以在制订给药方案的时候我们要注意这些方面，尽量避免不良反应的发生。
中速消除类（1/2=4～8h）：这类药物最合适的给药方案为3～4次/d给药，最好6h给药1次或者是8h给药1次，减少药物的不良反应。
慢速消除类（t1/2= 8～12h）：此类药物主张2～3次/d的给药方案，最好为8h给1次或l2h给1次。
超慢速消除类（t1/2>24h）：此类药物可1次/d或者是几天服用1次，1次每天的服用方法比几天服用1次的效果要好，这是由于1次/d的服用方法血中药物浓度波动范围小，每天规律的服药，比较安全可靠。
药师如何制定个体化用药方案
药师如何制定个体化用药方案个体化用药方案是指根据患者的病情、生理特征、用药史以及其他相关因素，为患者制定一份符合其个体化需求的用药方案。
这种方案的制定可以提高药物治疗的效果，减少不必要的药物副作用，确保患者的用药安全。
然而，制定个体化用药方案并非易事，药师需要进行一系列的考量和分析。
首先，药师需要详细了解患者的病情和病史。
这包括了解患者所患疾病的类型、病情的轻重、疾病的症状和体征等。
对于长期慢性疾病的患者，药师还需要了解患者的病史、住院记录以及之前使用的药物和治疗方案等。
只有充分了解患者的病情，药师才能准确判断并制定个体化的用药方案。
其次，药师需要评估患者的生理特征。
不同人的体质和生理特征会对药物的吸收、分布、代谢和排泄产生影响。
年龄、性别、体重、肝肾功能等因素都会影响药物在患者体内的动态过程。
药师需要结合这些特征，调整药物的剂量和给药途径，确保药物的有效性和安全性。
此外，患者个体的差异可能会导致对药物的反应不同。
一些患者对特定的药物可能存在过敏或不良反应，药师需要评估患者的遗传因素、过敏史以及其他相关因素，避免给患者带来不必要的风险。
药物相互作用也是需要考虑的重要因素，药师需要评估患者正在使用的其他药物，以避免不良的药物相互作用。
最后，药师还需要综合考虑患者的用药依从性和生活习惯。
个体化用药方案应该是符合患者习惯和生活方式的，以提高患者对治疗方案的接受度和依从性。
药师可以与患者进行有效沟通，了解患者的需求和意愿，结合患者的实际情况进行合理的调整。
综上所述，药师制定个体化用药方案需要充分了解患者的病情和病史，评估患者的生理特征和药物反应差异，考虑药物相互作用以及患者的用药依从性等因素。
只有综合考虑这些因素，才能制定出安全、有效的个体化用药方案，为患者提供更好的医疗服务。
药师作为医疗团队中至关重要的一员，应该不断学习和积累经验，提升个体化用药方案的制定能力，为患者的健康贡献力量。
2021年执业药师药学知识一章节考题：给药方案设计与个体化给药
2021年执业药师药学知识一章节考题：给药方案设计与个体化给药1[.单选题]关于给药方案设计的原则表述错误的是A. 对于在治疗剂量即表现出线性动力学特征的药物，不需要制定个体化给药方案B. 安全范围广的药物不需要严格的给药方案C. 安全范围窄的药物需要制定严格的给药方案D. 给药方案设计和调整，常常需要进行血药浓度监测E. 对于治疗指数小的药物，需要制定个体化给药方案本题答案：A解析：给药方案设计的目的是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳的治疗作用和最小的副作用。
安全范围广的药物不需要严格的给药方案。
对于治疗指数小的药物，要求血药浓度的波动范围在最小中毒浓度与最小有效浓度之间，由于患者的吸收、分布、消除的个体差异常常影响血药浓度水平，因而需要制定个体化给药方案。
对于在治疗剂量即表现出非线性动力学特征的药物，剂量的微小改变，可能会导致治疗效果的显著差异，甚至会产生严重毒副作用，此类药物也需要制定个体化给药方案。
给药方案设计和调整，常常需要进行血药浓度监测。
但血药浓度监测仅在血药浓度与临床疗效相关，或血药浓度与药物副作用相关时才有意义。
2[.单选题]关于治疗药物监测的说法不正确的是A. 治疗药物监测可以保证药物的安全性B. 治疗药物监测可以保证药物的有效性C. 治疗药物监测可以确定合并用药原则D. 所有的药物都需要进行血药浓度的监测E. 治疗药物监测可以明确血药浓度与临床疗效的关系本题答案：D解析：治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring, TDM)的主要目的是通过灵敏可靠的方法，检测患者血液或其他体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药动学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。
治疗药物监测，对于深入研究患者用药后药物的体内过程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药物疗效、保证临床用药的安全性和有效性等具有重要意义。
个体化用药指导方案设计
个体化用药指导方案设计随着医疗技术的进步，个体化用药成为现代医疗的一个重要方向。
个体化用药指导方案设计的目的是根据患者的基因型、表型和环境等因素，制定适合他们的药物治疗方案，以提高药物治疗效果和减少不良反应的发生。
本文将为您详细介绍个体化用药指导方案设计的基本流程和注意事项。
一、基本流程1.收集患者信息：个体化用药的第一步是收集患者的相关信息，包括基因型、表型和生活习惯等。
这可以通过患者的基因检测报告、临床病历和问卷调查等方式获取。
2.评估药物反应风险：根据患者的基因型和表型，评估患者对不同药物的反应风险。
这可以通过查阅相关文献、数据库和专家意见等方式进行。
3.制定治疗方案：根据患者的特定情况，制定个体化的药物治疗方案。
这包括选择适当的药物、确定剂量和给药途径等。
4.监测药物疗效：在治疗过程中，监测药物的疗效。
这可以通过临床观察、问卷调查和实验室检测等方式进行。
5.调整治疗方案：根据监测结果，调整个体化的药物治疗方案，以达到最佳的疗效和安全性。
6.持续监测：个体化用药是一个动态的过程，需要持续监测患者的疗效和不良反应。
定期跟踪患者的病情，及时调整治疗方案，以保证治疗的有效性和安全性。
二、注意事项1.合理选择基因检测方法：根据患者的需求和临床实际，选择合适的基因检测方法。
不同的基因检测方法有不同的检测范围和准确性，需要根据具体情况进行选择。
2.依据可靠的临床指南：制定个体化用药方案时，应依据可靠的临床指南和权威的专家意见。
同时，要注意及时更新指南，以适应最新的医学进展。
3.考虑多种因素：个体化用药方案的制定需要综合考虑多种因素，包括基因型、表型、年龄、性别、生活习惯、肾功能、肝功能等。
不同因素可能相互影响，需要综合分析。
4.确保药物安全性：在制定个体化用药方案时，要始终将药物安全性放在首位。
根据患者的情况，评估药物的潜在风险，避免不必要的药物副作用和药物相互作用。
5.建立完整的监测机制：个体化用药是一个动态的过程，需要建立完整的监测机制。
临床药物代谢动力学：给药方案设计
1）根据半衰期设计：
T1/2
4-24h
＜1h ＞24h
调整方案
每隔1个半衰期给药1次
安全性高：增加剂量；安全性低：长效制剂 总剂量分次给药，减少波动
第一节 给药方案的设计
常用的设计方法
2）根据有效血药浓度范围设计：
定 义
有效血药浓度范围（治疗窗，therapeutic Window，TW）：最小有效浓度～最小中毒浓度
4）稳态时波动幅度
药物t1/2越长，波动程度越小；给
药间隔越大，波动程度越大
第三节 多剂量给药方案
1.稳态血药浓度(Css）
5）多剂量给药后，一个剂量间隔时间内血药浓度的曲线下面积等于单
剂量用药后血药浓度-时间曲线下的总面积
①达到Css的时间取决于t1/2，与剂量、间隔及给药途径无关；②增大剂量，能使Css提高，但不能
给药方案设计
教学要求
给药方案设计的基本方法、实施步 骤，以及调整流程
掌握
熟悉
单剂量、多剂量和静脉滴注给药方 案；稳态浓度、维持剂量、负荷剂 量等基本概念的定义及意义
了解
非线性动力学给药方案的设计方法
第一节 给药方案的设计
给药方案（dosage regimen） + 患者因素
=个体化治疗（individualizing therapy）
浓度降至20mg/L?(Km=4mg/L，Vm=7mg/kg，Vd=0.7L/kg）
第六节 个体化给药方案
一、个体化给药的定义和意义
个体化给药：针对不同患者选择合适的药物，使用恰当
的剂量、给药间隔、给药时间和疗程等，通过测定体液
中的药物浓度，计算药物的药物代谢动力学参数然后设 计出针对患者个人的给药方案 重要意义：使治疗方案科学、合理
个体化给药的理论与方法
9．生物利用度（F）：指药物从某一制剂吸收进入全身血循环中的速率和相 对数量。
10．清除率（CL）：在单位时间内机体能够清除血药量的能力，以血浆容积 表示，单位是mL/min。
第一节 个体化给药的药动学基础
一、药物动力学基本内容 药物在人体内从给药到发挥治疗作用必须经过药剂学、药 动学和药效学三个过程。 本节主要介绍药物动力学中与个体化给药有关的内容。 1、药物动力学（药动学） (1) 概念：是应用动力学原理，研究药物体内动态变化 规律，并根据速度理论运用数学方程式定量地描述药物体内过 程的科学。 （2）主要用于： ① 建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数 学表达式，并求算出有关药动学参数； ② 应用药物动力学模型、表达式和药动学参数，制定和 调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。
3．药物转运的速度过程
药物通过各种给药途径进入体内后，体内药量或血药浓度始终处于变 化状态。在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为如下三种 类型。 （1）一级速度过程，特点： ①药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。 ②半衰期与剂量无关； ③一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比； ④一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。 （2）零级速度过程，特点：药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。 （3）受酶活力限制的速度过程: 当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程。
二、药物动力学的重要参数 1．血药浓度－时间曲线
基于丙戊酸群体药物动力学模型的个体化给药方案的制定
Ｉ Ａ Ｂ Ｓ Ｔ ＲＡ ＣＴ １ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｅ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ｐ ｏ ｐ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ｏ ｆ ｖ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ（ Ｖ Ｐ Ａ ） ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ｗ ｉ ｔ ｈ ｅ ｐ ｉ ｌ ｅ ｐ ｓ ｙ ， ａ ｎ ｄ
ＬＩ Ｘｉ ｎ ． ｇ ａ ｎ ｇ 。 ＺＨＵ Ｙｕｅ ． ｔ ｉ ｎ ｇ ， ＹＵ Ｋｅ ． ｆ ｕ ， ＴＩ ＡＮ Ｄｅ — ｑ ｉ ａ ｎ ｇ ，ＬＩ Ｕ Ｗｅ ｉ ， ＺＨＡＯ Ｚｈｉ — ｇ ａ ｎ ｇ （ ，Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＰ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｙ ， Ｂ ｅ ｊ ｉ ｉ ｎ ｇ
【 关键词 】 丙戊酸 ； 癫痫 ；药物动力学 ； 个体 化给 药
Ｉ 中图分类号ｌ Ｒ９ ６ ９ ． １ ｌ 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 ｌ １ ６ ７ ２—８ １ ５ ７ （ ２ ０ １ ５ ） ０ １ —０ ０ ２ ０—０ ４
Ｆｏ ｒ ｍｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｐ ｅ ｒ ｓ ｏ ｎ ａ ｌ ｉ ｚ ｅ ｄ ｄ ｏ ｓ ａ ｇ ｅ ｒ ｅ ｇ ｉ ｍｅ ｎ ｂａ ｓ ｅ ｄ ｏ ｎ ｐｏ ｐ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｋ ｉ ｎｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ｏ ｆ ｖ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ
Ｉ 摘要 】 目的 ： 建立丙戊酸在 中国癫痫患儿体 内的群体 药物动力 学模型 ，以制定个体化 的给 药方案 方法 ：回顾性收 集２ ０ １ １ 年 ５月一２ ０ １ ３ 年５ 月在 我院住院并服 用 丙戊酸常规治疗癫痫 患儿 的临床 资料与血 药浓度数据 ， 采 用非线性混合效应模 型法建
临床给药方案设计与个体化给药方案
(一）监测的总计划
• 治疗药物检测总计划表 • 1 测定药物名称： • 2 测定日期： • 3 测定目的： • 4 曾用药物：
• 5 患者资料： • a.患者姓名、性别、体重、科别、床位 • b.诊断和主要症状 • c.并发症、副作用 • d.临床检验值
肾（血清肌酐浓度、肌酐清除率） 肝（蛋白质、血清蛋白质、胆红素、酶） 血清中金属离子浓度 酸碱平衡5 患者资料：
• 缺点：
(2) 荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设 备即TDX快速血药浓度测定仪。 • TDx的优缺点： • 快速方便 • 微量准确 • 费用昂贵，使用受限 • (3) 酶免疫(EMIA)法等。 其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫 法为常用。
总结 进行TDM的必要条件
• 1 血药浓度与药效关系密切的药物； （平行关系）
听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采 取 救 治 措 施 ， 入 院 时 即 采 血 用 HPLC 法 以多种安眠药为外标进行定性定量分析， 速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mg ／L， 进 行 血 透 析 ， 再 次 采 取 血 进 行 HPLC 监 测 ， 速 可 眠 血 浓 下 降 至 11.5mg/L．患者自主呼吸恢复，次日神 志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。
（二） 步骤：
1
Cmssin的计算：推导？
C ss min
(
试验）＝
e
Cx K病t
x
e K病 1－e K病
2 K病的计算： （1）根据病人的血清肌酐浓度Cs计算肌酐
清除率Clcr ：
• 男性：
72Cs
Clcr 140－age 体重Kg
Cs为血清肌酐浓度
• 女性Clcr=0.85×男性
（2）根据肌酐清除率Clcr计算 病人的消 除速度常数K病：
NONMEM法优化苯妥英个体用药方案
其中Ｖ Ｋ 为某一病人的药代动力学参数真值
ｍｊ
ｍｊ
参数 Ｖ ｍｊ
Ｋｍｊ 及每日剂量 Ｒ ０ｉｊ 服从对数正态分布
ηＶｍｊ
ηＫｍｊ 是独立分布的均数为 ０
方差为
σ２ Ｖｍ
σ２Ｋｍ的随机误差
εｉｊ
是每日剂量观察值 Ｒ ０ ｉｊ 与模型预测值
Ｒ ｉｊ
之间的随机误差
其均数为 ０ 方差为 σ２Ｒ
５． 数据分析
量的预测值 Ｖ （ｍｇ ｄ－１） 是某一病人的最大消除速率常 ｍｊ
数 Ｋ （ｍｇ Ｌ－１） 是某一病人的 Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ 常数 ｍｊ
Ｃ （ｍｇ Ｌ－１）是某一病人不同剂量下的稳态浓度 Ｆ 是某一
ｐｓｓｉｊ
ｊ
病人的生物利用度 本文假设口服吸收完全 Ｆ 为 １ ｊ 代 ｊ
表群体中不同病人 ｉ代表不同的观察点（如不同剂量或不同
一月后测定 ＰＨＴ 血药浓度 取样时间为服药后 １￣５ｈ 不同剂量下 １ ２ ３ ４ 对剂量 － 浓度数据的病人数分别 为 ９８ １０３ １５ ３ 临床常规监测条件下在 ＴＤｘ 仪（美国 Ａｂｂｏｔｔ公司）上用荧光偏振免疫法（ＦＰＩＡ）测定 ＰＨＴ的血药 浓度 该方法变异系数小于 １０％
２． 药代动力学模型
收稿 ２０００－０２－２０ 修回 ２０００－０５－１４ ＊全军九五资助课题 Ｎｏ ９６Ｍ０２３
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ： Ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｄａｔａ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ （ＰＨＴ） ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｓｅｄ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ （ＰＰＫ） ｕｓｉｎｇ ＮＯＮＭＥＭ ｐｒｏｇｒａｍ． ＭＥＴＨＯＤＳ： Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ３６１ ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｓｅｒｕｍ ＰＨＴ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｏｓａｇｅ（ｍｇ ｄ－１） ｆｒｏｍ ２１９ ｏｕｔ－ ｐａｔｉｅｎｔｓ． ＲＥＳＵＬＴＳ： Ｔｈｅ Ｖｍ ａｎｄ Ｋｍ ｏｆ ＰＨＴ ｉｎ ａ ６０ｋｇ ａｄｕｌｔ ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｄｒｕｇｓ （ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ，ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ ｏｒ ｄｉａｚｅｐａｍ） ｗｅｒｅ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｔｏ ｂｅ ４３３ｍｇ ｄ－１ ａｎｄ ５．８４ｍｇ ｍｌ－１ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｄｊｕｓｔｓ Ｖｍ ｔｏ ｔｈｅ ０．５６ ｐｏｗｅｒ ｉｎ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｔｏ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ． Ｔｈｅ Ｋｍ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ １５ ｙｅａｒｓ ｏｌｄ ｗａｓ ６％ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ｆｏｒ ａｄｕｌｔｓ． Ｔｈｅ Ｖｍ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＰＨＴ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ，ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ ｏｒ ｄｉａｚｅｐａｍ ｗｉｌｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ ７．７ｍｇ ｄ－１． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ： Ｎｏｎｍｅｎ ｐｒｏｇｒａｍ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ． Ｔｈｅ ｍｅａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｒｒｏｒ ａｎｄ ｍｅａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｐｅｒｃｅｎｔ ｅｒｒｏｒ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｄｏｓａｇｅ， ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ａｎｄ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｖａｌｕｅｓ ｗｅｒｅ １３．５４ ４．１７ ｍｇ ｄ－１ ａｎｄ ５．３１ １．６２％， １．４６ ０．８２ｍｇ Ｌ－１ ａｎｄ １０．２２ ５．４６％ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄａｔａ ｏｆ ２１９ ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｔｈｅ ｍｅａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｅｒｒｏｒ ａｎｄ ｍｅａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｐｅｒｃｅｎｔ ｅｒｒｏｒ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＰＨＴ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ０．９７ ０．３１ ｍｇ Ｌ－１ ａｎｄ ６．８２ ２．１２％ ｉｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５４ ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｎｅ－ｐｏｉｎｔ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ． ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ： Ｎｏｎｍｅｎ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｐｈｅｕｙｔｏｉｎ．
药物治疗方案的个体化与定制
考虑患者的年龄、性别、体重、体表面积等因素，以及肝、肾
等器官功能状况，为药物选择和剂量调整提供依据。
了解患者心理和社会状况
03
评估患者的心理状况、生活方式、工作环境等，以便制定更符
合患者实际需求的治疗方案。
治疗方案设计
01
02
03
选择合适的药物
根据患者病情和生理状况 ，选择疗效确切、安全性 高、副作用少的药物。
02
定制治疗则是在个体化治疗的基 础上，进一步考虑患者的基因、 环境、生活方式等因素，制定更 加精准的治疗方案。
药物治疗方案的重要性
提高治疗效果
通过个体化与定制的治疗方案， 可以更加准确地针对患者的病因 和病情进行治疗，从而提高治疗
效果。
减少不良反应
根据患者的具体情况制定治疗方案 ，可以避免或减少不必要的药物使 用，从而减少药物的不良反应。
药物相互作用
探讨两种或多种药物同时使用 时可能产生的药效学或药动学 相互作用。
药物不良反应
分析药物在治疗过程中可能产 生的不良反应及其发生机制。
药物基因组学
基因组学在药物治疗中的应用
药物基因组学的研究方法
阐述如何利用基因组学技术为个体化药物 治疗提供指导。
介绍药物基因组学研究中常用的高通量测 序、生物信息学分析等方法。
THANKS
感谢观看
基于患者特征的定制
1 2
考虑患者年龄、性别和生理状态
针对不同年龄段、性别和生理状态的患者，制定 个性化的药物治疗方案。
考虑患者合并症和用药史
针对患者合并的其他疾病和既往用药史，调整药 物选择和剂量，避免药物相互作用和不良反应。
3
考虑患者生活方式和饮食习惯
应用电子表格Excel辅助设计个体化给药方案
２６０ ） ４０ ３
【 中图分类号１ ９ ９３ Ｒ ６，
【 文献标识码Ｉ Ａ
【 文章编号１ ０ ４６ ７ （０２０ ０４０ １０ —８ ９ ２０ ）１０２ ２
药 浓 度 的对 数 值 。 使用 “ 图表 向导 ” 工具 或 “ 入 ” 单 插 菜 的“ 图表 命令 ”绘 制 Ｌ Ｃ ｔ曲线 ， 一 双 指 数 曲线 ， ． ｎ— 得 而 尾端 几 个 点成直 线 单 元格 Ｃ５Ｅ 和 Ｇ５ 在 、５ 中分别用 斜 率 函 数 （Ｌ Ｅ） 截 距 函数 （ＮＴＥ Ｅ Ｔ） 相关 系 Ｓ ＯＰ 、 Ｉ Ｒｃ Ｐ 、 数 函数 （ＯＲＲ Ｌ） 回归 标 准 差 （ Ｔ ＹＸ） Ｃ Ｅ 和 ｓ Ｅ 等直 接 计
结 求 ｌ然 为 阴 Ⅲ 以 ． ： ｛ 如果 只 凭化验 结 果做诊 断 可 出
诊。 罔此 ． 符缄 医院 的 医务 人 员要提 高对梅 毒 的认
应用电子表格 Ｅ ｃｌ ｘｅ 辅助设计个体化给药 方案
齐腊梅
（ 安徽省安庆市立医院药剂科 ， 安徽 安庆
【 关键词 】 于表 格 ； 电 个体 化给 药 ； 血药浓 度
Ｓ ｅｔ， ｈ ｅ２ 为其重 命 名 为“ 始 数据 ” 输 入 编 பைடு நூலகம் 、 名 、 原 ， 姓 药
直 线 相 外推 线 上 的浓 度 Ｃ外 为 一Ｅ ［ Ｅ Ｄ ￥Ｂ ＸＰ ＴＲ Ｎ ￥４ ￥Ｌ￥４Ｂ Ｚ ”残 数 浓 度 Ｃ 为“ ６ Ｂ ” ： ，２Ｌ ３， ＝Ｂ － ３ 。 制 作 Ｌｎ 一ｔ Ｃ 曲线 图 ， 并对 其 回 归分 析 ， 据 区域 为 数 （ ８Ｈ８Ｂ ）如 呈直 线 ， 按 口服 一 室模 型处 理 。 Ｂ ： ， ２Ｈ２ 。 则 这样 ， 除速度 常数 Ｋ、 消 生物 半衰期 ｔ 吸收速度 常数 ｈ 、 观 分 布 容 积 Ｖｄ等 参 数 ， 据 下 列 公 式 就 可 计 表 根 算： Ｋ一一 段直 线斜 率 ＊ ．０ 尾 ２３３
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
遗传因素(基因变异导致药 动学和药效学遗传多态性)
生理因素(年龄、性别、 妊娠、哺乳等)
药效和药代 个体差异 种族差异
病理因素(各种 疾病)
环境因素(药物、外源性物质、吸烟、营养、乙 醇和气候等)
湖州市第一人民医院 血管外科
3.个体化给药方案制定步骤
明确诊断 选择药物与给药途径 确定给药方案包括剂量、给药间隔和疗程
④慢或极慢处置类药物，该类药物 t1/2＞8h，如地高 辛，洋地黄毒苷等。
湖州市第一人民医院 血管外科
1．对于中速处置类药物(t1/2=4-8h)
为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2 给 药(τ= t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案( 如
某些抗生素及磺胺类药物)。 X0*=2X0
湖州市第一人民医院 血管外科
单室模型特征药物负荷剂量求算
湖州市第一人民医院 血管外科
湖州市第一人民医院 血管外科
湖州市第一人民医院 血管外科
2．t1/2很短的药物 对于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有 两种给药方案可供选择。①若该药物治疗窗较宽， 可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给 药方案，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓 度水平，如青霉素G钠临床给药方案；②若治疗窗 较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，k0=CsskV。
湖州市第一人民医院 血管外科
下列情况可进行治疗药物监测
治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征的药物 治疗作用与毒性反应难以区分 肝肾心功能不全 合并用药 长时间用药
湖州市第一人民医院 血管外科
应用药物动力学设计给药方案必须与临床治疗 效果评价相结合。
湖州市第一人民医院 血管外科
个体化给药方案设计
Design of individualized drug dosage regimes
湖州态一点法设计给药方案 半衰期与给药方案设计 平均稳态血药浓度与给药方案设计 稳态血药浓度与给药方案设计 非线性药物动力学给药方案设计 肾功能减退患者给药方案设计 药代动力学与药效学结合制定给药方案 特殊人群
解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓 度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝ 100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得：
8 D’=100×3 ×—— = 600 mg
4.0
C’ D’=D×——
C
若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量 200mg。
治疗药物监测的指征
在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。 对于毒性小且有效治疗浓度范围大的药物，无需 进行血药浓度测定。
湖州市第一人民医院 血管外科
当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必 进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是 快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就 可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样， 利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以 凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为 药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。
三 半衰期与给药方案设计
湖州市第一人民医院 血管外科
常用药物按t1/2的长短可分为四大类 ①超速处置类药物，该类药物的t1/2＜lh，如青霉素G， 阿莫西林，胰岛素等。
②快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡 那霉素，庆大霉素，链霉素等。
③中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺 二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。
湖州市第一人民医院 血管外科
稳态一点法简便易行，抽血次数少，易为病人 所接受。但使用上式有一定限定条件，如血药 浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量 改变而改变等。
但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知 道病人的血药浓度随时间而改变的量变规律， 因此比较粗糙。
湖州市第一人民医院 血管外科
湖州市第一人民医院 血管外科
药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只 有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药， 能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量 后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因 剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应， 甚至引起中毒。
湖州市第一人民医院 血管外科
湖州市第一人民医院 血管外科
2.实现个体化给药的必要性
目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型 更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品 约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种 日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有 随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不 合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重 的医疗事故或引起药源性疾病。
② 药物基因组学 ( Pharmacogenomics)
湖州市第一人民医院 血管外科
二 稳态一点法设计给药方案 C’
D’=D×—— C
式中D表示原来剂量，D’表示调整后剂量，C表示 测得的血药浓度，C’表示目标浓度。
湖州市第一人民医院 血管外科
例：某 哮 喘 病 人 口服茶碱 ，每 8小时一次 ， 每次100mg， 两 天 后 在 服 药 前 采 血 ( 谷 浓 度 ) ， 测 得 血 药 浓 度 4.0 g/ml，求该病人的调整剂量？
湖州市第一人民医院 血管外科
一 概述
1. 什么是个体化给药方案
给药方案个体化犹如“量体裁衣”，是针对个体病人， 通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方 法，结合临床实践，制定个体患者的最适给药途径、 最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物 浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效， 减少或避免不良反应的产生，提高临床药物使用的安 全性和有效性。
观察临床效果
实施给药方案
血药浓度监测（TDM)
处理数据、求出动力学参数。必要时，根据新的参数重 新确定给药方案
湖州市第一人民医院 血管外科
4.实现个体化给药的方法
① 血药浓度监测（Therapeatic drug
monitoring,TDM)
适用于血药浓度与药效相
关的药物
湖州市第一人民医院 血管外科