硝酸甘油酯类药物

顾复生

硝酸酯类( nitrate esters) 和强心甙类( cardiac glycosides)是心血管药物中历史悠久的两大类药物,临床已应用10多年,疗效确切。但是,目前两者处于截然相反的地位。强心甙类药物临床使用越来越少,品种由原来的多种多样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服地高辛) ;相反,硝酸酯类尤其在近 20年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结构) ,到不同的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。近 20 年来从临床治疗到作用机制的研究均有新的进展。1998年3位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺贝尔医学奖, NO 的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。

1 硝酸酯临床应用和药理学的进展

对硝酸酯的药理学和临床应用的研究在近 20 年来也得到了重视。除已知的扩张冠状动脉、缓解心绞痛为硝酸酯的主要作用外,还通过更深入的血流动力学研究发现,硝酸酯类药物还可作为扩血管药物降低心脏前后负荷、改善心功能。可以认为自 1875年到1950年70多年间硝酸酯主要用于缓解心绞痛,1950 年以后临床有了预防心绞痛的理念,期望得到长效的硝酸盐制剂。1970 年开始又涉足新的治疗领域,即应用其血管扩张的作用治疗急性左心衰竭和急性心肌梗死,20世纪80年代以后发现硝酸酯不仅仅具有扩血管作用,还具有抑制血小板聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,20 世纪 80 年代后期,随着 NO 对血管内皮和平滑肌细胞的研究,证实血管舒张衍生因子 EDRF即是NO,证明了硝酸盐在分子水平的作用机制与 NO 有关,提供硝酸盐即为提供外源性 NO,这为心血管疾病发病机制及防治提供了广阔的前景。

2 硝酸酯的作用机理

临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,三硝酸甘油 ( nitrotriglycerin, NTG)简称硝酸甘油( nitroglycerin) 、二硝酸异山梨酯( ISDN) 、5 - 单硝酸异山梨酯(5 - ISMN) 。它们的基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同特点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧) 。对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的。

2.1 硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量 - 效应关系

不同的血管扩张剂对体内不同层次的血管节段其扩张效应是不同的,硝酸酯具有一定的特点。小剂量即可扩张,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻力下降，周围小动脉扩张,后负荷下降。

2.2 解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄

心外膜下冠状动脉是供给整个心肌血液(氧)的主要输送血管。心外膜下冠脉是肉眼可见的,其内径(3～4mm) 。心外膜下冠脉穿入心肌后称为心肌内小动脉,其内径明显减小(100～1 000μm不等) 。心外膜下冠脉以两种形式穿入心肌,一种是从心外膜下直接进入心肌后穿过全层心肌壁汇入到心内膜下心肌窦状隙血管(内径 50～250μm)或穿入心肌后分散成小血管直接输送血液给心肌。

冠状动脉粥样硬化病灶主要是累及心外膜下冠状动脉,病灶又往往是偏心型的,因此只要有血管壁内膜下平滑肌存在,在某种条件下发生节段血管痉挛(收缩)使管腔狭窄,直至管腔完全闭塞。而用快速起效硝酸酯药物可以解除血管平滑肌痉挛，开放血管。

硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放NO,而起到扩血管的作用。当冠状动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF( NO) 功能受损,外源性硝酸酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放 NO,形成亚硝基硫醇(S - nifrosothiol)激活鸟苷酸环化酶( CGMP) 调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛。在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时, TXA2、5 - HT 等释放失调触发血小板聚集。硝酸酯类药物与内皮依赖性释放 PG12 有关( PG12也具有扩血管的作用) 。所

以也具有抗血小板聚集的作用。这对心肌缺血及急性心肌梗死时改善心肌灌注是有利的。

2.3扩张静脉,降低前负荷(降低肺毛细管楔压、肺动脉压、右房压)

通过扩张肺小动脉,降低肺毛压、肺动脉压,可以减少回心血量降低心脏的前负荷,也可舒张周围动脉,降低左心室后负荷,使左心室内压降低,心室壁张力下降,间接降低心肌氧耗量,进一步改善心肌氧的供需平衡,缓解心肌缺血。

2.4 对心肌区域性血流和氧耗量的影响

由于心外膜下冠脉进入心肌壁后血管分布的特点,心内膜下心肌比心外膜下及中层心肌更易遭到心肌缺血的损伤。正常冠脉情况下,收缩期时,心内膜下心肌血流比心外膜下心肌血流下降更为明显。而左心室舒张时心内膜下心肌窦状血管的特点是血管优先扩张,使舒张期血流大量增加,结果心内膜下血管和心外膜下血管的血流平均比约为1.25∶1。

心外膜下冠状动脉狭窄导致心内膜/ 心外膜血流比下降。有动物试验证明,当冠状动脉狭窄减少总冠状动脉正常血流量的 40 ％时,心内膜/ 心外膜血流比从原来的1.16降到0.37,这一变化在运动劳力情况下更为严重。

硝酸酯改善冠脉血流,因而改善心肌血供,甚至在没有增加冠脉流量的情况下,其对心内膜下心肌窦状隙血管的扩张也有作用。因而改善心内膜下层的血流和 PO2 。因此,归纳起来硝酸酯的作用是多方面的,有直接扩张冠脉的作用,对心肌内及心内膜下的心肌血管也有作用,从而增加心肌血(氧)供,达到心肌血(氧)供平衡,同时它又可改善前后负荷,减少左室壁张力,改善心肌供血(氧) 。

3 硝酸酯药物的各种制剂

到目前为止,临床上常用的硝酸酯有 3 种,硝酸甘油(NTG) 、二硝酸异山梨酯( ISDN) 、5 - 单硝酸异山梨酯(5 -ISMN) ,它们的作用机制是相同的,但药代动力学却不同。

三种硝酸酯的半衰期各有不同:NTG 3min, ISDN 30～40min,5 - ISMN 4～5h;脂溶性也不同, NTG最强,5 - ISMN最弱;5 - ISMN 是 ISDN 经过肝脏的代谢产物。根据硝酸酯的不同特性及临床治疗和预防的需要,又制成不同的给药途径。根据硝酸酯的药代动力学不同,可分为快速起效制剂和中长效制剂,临床上可通过不同硝酸酯及不同的给药途径来实现,以满足临床的不同需要。

快速起效的制剂:(1) 舌下给药途径:有片剂( NTG, ISDN) ,喷雾剂( NTG, ISDN) ,特点是起效快,作用时间短,没有肝脏的首过代谢作用,主要用于缓解急性心绞痛发作及减轻左心衰竭肺水肿症状。这类药物的质量是十分重要的,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量。

(2)静脉给药途径(NTG, ISDN) ,特点是起效快,作用恒定,易于调节剂量,没有肝脏的首过代谢,主要用于不稳定性心绞痛、急性心梗、急性左心衰竭及肺水肿、PTCA等。ISDN 通常应用剂量比NTG高,心率加快比 NTG少。静脉制剂直接作用于血管内皮,因此质量也十分重要。渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。

中、长效制剂,主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作,可通过以下两种给药途径实现:(1) 口服给药途径:NTG 缓释剂型目前很少应用; ISDN 半衰期为 30～40min,口服生物利用度较低,有普通制剂和缓释制剂（这类剂型已被临床医生淡忘）:5 -ISMN 半衰期 4～5h,口服没有肝脏的首过代谢,生物利用度100 ％,有普通制剂每片 20mg 和缓释制剂。缓释制剂又有不同药厂不同的剂量和特点,如 Elantan Long(长效异乐定)50mg 系由30 ％速释及70 ％缓释组成的胶囊制剂。Astra生产的依姆多60mg/片，片药有刻痕，半片为30mg。德国通益生产的德明为40mg/日。(2)NTG贴片经皮给药,可持续释放药物,无肝脏首过代谢。国内无此产品。

由于硝酸酯的不同特点,并非每种硝酸酯均能以各种途径给药:如半衰期长、脂溶性弱的 5 - ISMN 就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。急重的病人临床上需要静脉给予硝酸酯时,我们需要选择起效快,作用恒定,易于调整,停药后药物作用在短时间内消失的药物, NTG 及 ISDN 是可用的。而5 - ISMN 静脉给药就不能满足这些需求。1982 年药代动力