抗精神病药的受体药理学
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Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;27•1(2):1058-1066.
抗精神病药的新分类
抗精神病药 EPS/TD 催乳素
第一代 (如氟哌啶醇、氯 EPS/TD严重
丙嗪)
升高
•From: Kapur et al. , 2001
•
抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
•1000
•氯氮平
•K• 100 •at
•D2 •(or •D4• 10
)
•硫利达嗪 • 氟哌啶醇 •三氟拉嗪
•瑞莫必利 •吗啉吲酮
• D4 • S-舒必利
•n • 1 M
•奋乃静
•氯丙嗪 •雷氯必利
•氟哌噻吨
第二代
(如利培酮、齐哌 西酮)
EPS (TD?)与 剂量有关
升高
第三代 (如氯氮平、再普 EPS/TD较少 不升高
乐、奎硫平)
疗效
仅对阳性症状有效
对阳性和阴性症状 均有效
疗效广谱
•Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Sup• pl 4): 56-62.
(Olney JW & Farber N, 1995)。 • 慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。 • 酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性
症状 (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情
恢复的快。 (Wyatt RJ, 1995).
抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
•100 •
•
••
•奎硫平 •氯氮平
•10
•••••
• 奥氮平 •寿廷多
•1 •0.1
•
•••••••
•
• •
•
齐哌西酮
氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静
• 利培酮
• “疏松” • 多巴胺 K (1.5 nM) •“紧密”
• From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
•
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说
•
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同
的比率结合于 D2受体.
•
它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
•
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典
型抗精神病药物临床作用的基础.
•
(Kapur and Seeman,•Am J Psychiatry, 2001)
” 较少引起
D2 受体上 调，对内源
•DA
•DA
性AD更具
•DA
•DA
反应，因此 较少EPS 和
•Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)
催乳素升高
•Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
•
精神分裂症的谷氨酸假说
• NMDA 受体功能减低， 非NMDA 受体谷氨酸活性增高 • (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状
抗精神病药的受体药理 学
2020年7月15日星期三
多巴胺通路
•基底节 •伏 隔 核
•黑 质
•a •b
•c
•h•下yp丘o脑thalamus
•d
•被 盖
•
D2 受体拮抗
•中脑-边缘系 •中脑-皮层 •黑质-纹状体 •结节-漏斗
阳性症状 阴性症状 心境症状 认知症状 EPS
催乳素
•J Clin Psych 1998(16) (monograph)
•
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
•DA
•DA •DA
•DA •突触后神经元
•结合力大 •“紧密”
•DA
•结合“紧密”
•DA
•DA •突触后神经元
可导致DA 受体上调， 引起复发。
•DA
更多导致TD
•DA
•DA
•DA
•结合力中等或
•DA
•DA
•“松散”
•突触后神经元
•DA
•结合“松散
•DA
•DA •突触后神经元
•
•定位 •A16
多巴胺神经元的解剖定位
DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能
嗅球
嗅束
嗅觉
•A12-14 下丘脑
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因
子
• •
•A 10 • •
•A 9 • • •A 4 •
Baidu Nhomakorabea•A 1
弓状核 室旁核 室被盖区 (或 Tsai 区 )
黑质
化学受体调控区
结节漏斗束
刺激催乳素的释放
•0
•0.1
1
10
100
•
nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
• From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Genera•tion of Progress, 1995
抗精神病药既往分类
• 经典（典型）抗精神病药
– 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关 – 按照化学结构再分类
•
奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率
•100
•90 •80 •70 •60 •50
•• ••••
•••• ••
•• •••• •
•• •• ••
•• ••••
•40 ••
•30
•20
•10
•0 •0
10
20
• EPS +
•催乳素增高
••••
••
•• D2 数据
•• 5-HT2 数据
30
40
50
•奥氮平剂量 (mg/day)
(TD改善)
+ ––?
+–
• 提高 前额叶C-fos 表达6-8 + +/– ? ?
(改善抑郁症状, 认知功能)
+–
•1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J
•
D2快速解离假说
•
(Kapur and Seeman, 2001)
•
非典型抗精神病药物的复合受体
• •多受体抗精神病药物
• (氯氮平 及其相关药物)
•
•
氯氮平
•
奥氮平
•
奎硫平
• • 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物
•
(由氟哌啶醇衍生而来)
•
利培酮
•
寿廷多
•
齐哌西酮
• From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157
通过门循环传导
伏隔核 /
抗精神病作用
通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束
尾状核 通过黑质纹状体 DA束 呕吐中枢
锥体外系症状 抑制呕吐
脊髓
•
解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说
•
5-HT2/D2 比率假说
•
(Meltzer HY et al. 1989)
•
D4/D2比率假说
•
(Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
•
其它受体药理学特点
•
OLZ RIS ZIPQUET CLOZ HAL
• A10 选择性1
(低EPS, TD)
+ ––+
+–
• 阻断 NMDA 2
+ – – +/– + –
e.g., PCP
(精神症状,阴性症状, 认知功能均改善)
• 增强乙酰胆碱功能3,4
(认知功能改善)
+ –––
+/– –
• 阻断口运动障碍5
• 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）
– 按受体作用谱分为： • DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗 剂） – 利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮) • MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多 受体作用的抗精神病药） – 氯氮平、再普乐、奎硫平
抗精神病药的新分类
抗精神病药 EPS/TD 催乳素
第一代 (如氟哌啶醇、氯 EPS/TD严重
丙嗪)
升高
•From: Kapur et al. , 2001
•
抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
•1000
•氯氮平
•K• 100 •at
•D2 •(or •D4• 10
)
•硫利达嗪 • 氟哌啶醇 •三氟拉嗪
•瑞莫必利 •吗啉吲酮
• D4 • S-舒必利
•n • 1 M
•奋乃静
•氯丙嗪 •雷氯必利
•氟哌噻吨
第二代
(如利培酮、齐哌 西酮)
EPS (TD?)与 剂量有关
升高
第三代 (如氯氮平、再普 EPS/TD较少 不升高
乐、奎硫平)
疗效
仅对阳性症状有效
对阳性和阴性症状 均有效
疗效广谱
•Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Sup• pl 4): 56-62.
(Olney JW & Farber N, 1995)。 • 慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。 • 酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性
症状 (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情
恢复的快。 (Wyatt RJ, 1995).
抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
•100 •
•
••
•奎硫平 •氯氮平
•10
•••••
• 奥氮平 •寿廷多
•1 •0.1
•
•••••••
•
• •
•
齐哌西酮
氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静
• 利培酮
• “疏松” • 多巴胺 K (1.5 nM) •“紧密”
• From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
•
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说
•
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同
的比率结合于 D2受体.
•
它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
•
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典
型抗精神病药物临床作用的基础.
•
(Kapur and Seeman,•Am J Psychiatry, 2001)
” 较少引起
D2 受体上 调，对内源
•DA
•DA
性AD更具
•DA
•DA
反应，因此 较少EPS 和
•Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)
催乳素升高
•Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
•
精神分裂症的谷氨酸假说
• NMDA 受体功能减低， 非NMDA 受体谷氨酸活性增高 • (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状
抗精神病药的受体药理 学
2020年7月15日星期三
多巴胺通路
•基底节 •伏 隔 核
•黑 质
•a •b
•c
•h•下yp丘o脑thalamus
•d
•被 盖
•
D2 受体拮抗
•中脑-边缘系 •中脑-皮层 •黑质-纹状体 •结节-漏斗
阳性症状 阴性症状 心境症状 认知症状 EPS
催乳素
•J Clin Psych 1998(16) (monograph)
•
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
•DA
•DA •DA
•DA •突触后神经元
•结合力大 •“紧密”
•DA
•结合“紧密”
•DA
•DA •突触后神经元
可导致DA 受体上调， 引起复发。
•DA
更多导致TD
•DA
•DA
•DA
•结合力中等或
•DA
•DA
•“松散”
•突触后神经元
•DA
•结合“松散
•DA
•DA •突触后神经元
•
•定位 •A16
多巴胺神经元的解剖定位
DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能
嗅球
嗅束
嗅觉
•A12-14 下丘脑
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因
子
• •
•A 10 • •
•A 9 • • •A 4 •
Baidu Nhomakorabea•A 1
弓状核 室旁核 室被盖区 (或 Tsai 区 )
黑质
化学受体调控区
结节漏斗束
刺激催乳素的释放
•0
•0.1
1
10
100
•
nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
• From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Genera•tion of Progress, 1995
抗精神病药既往分类
• 经典（典型）抗精神病药
– 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关 – 按照化学结构再分类
•
奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率
•100
•90 •80 •70 •60 •50
•• ••••
•••• ••
•• •••• •
•• •• ••
•• ••••
•40 ••
•30
•20
•10
•0 •0
10
20
• EPS +
•催乳素增高
••••
••
•• D2 数据
•• 5-HT2 数据
30
40
50
•奥氮平剂量 (mg/day)
(TD改善)
+ ––?
+–
• 提高 前额叶C-fos 表达6-8 + +/– ? ?
(改善抑郁症状, 认知功能)
+–
•1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J
•
D2快速解离假说
•
(Kapur and Seeman, 2001)
•
非典型抗精神病药物的复合受体
• •多受体抗精神病药物
• (氯氮平 及其相关药物)
•
•
氯氮平
•
奥氮平
•
奎硫平
• • 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物
•
(由氟哌啶醇衍生而来)
•
利培酮
•
寿廷多
•
齐哌西酮
• From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157
通过门循环传导
伏隔核 /
抗精神病作用
通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束
尾状核 通过黑质纹状体 DA束 呕吐中枢
锥体外系症状 抑制呕吐
脊髓
•
解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说
•
5-HT2/D2 比率假说
•
(Meltzer HY et al. 1989)
•
D4/D2比率假说
•
(Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
•
其它受体药理学特点
•
OLZ RIS ZIPQUET CLOZ HAL
• A10 选择性1
(低EPS, TD)
+ ––+
+–
• 阻断 NMDA 2
+ – – +/– + –
e.g., PCP
(精神症状,阴性症状, 认知功能均改善)
• 增强乙酰胆碱功能3,4
(认知功能改善)
+ –––
+/– –
• 阻断口运动障碍5
• 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）
– 按受体作用谱分为： • DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗 剂） – 利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮) • MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多 受体作用的抗精神病药） – 氯氮平、再普乐、奎硫平