细胞因子在抑郁症中的作用机制_李则挚

3 细胞因子在抑郁症中的可能病理生理机制
3.1 通过神经内分泌功能介导 中枢细胞因子对神经内分 泌功能的影响在抑郁症的病理生理机制中也起着重要的 作用。细胞因子主要是通过两条途径来影响神经内分泌 的 功 能 ：① 通 过 影 响 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺 皮 质 轴（Hypo⁃ thalamic pituitary adrenal axi，HPA) 轴 功 能 ；② 通 过 影 响 谷 氨酸受体功能。
在动物研究中很早就发现，小鼠注入前炎性细胞因子 后,会出现一系列神经心理行为变化如厌食、嗜睡、快感缺 乏 、体 重 减 轻 、活 动 下 降 等 类 似 于 抑 郁 症 的 症 状 ，甚 至 会 伴有认知功能缺损，这些被统称为“病态行为(Sickness behavior)”[8]。 这 提 示 了 细 胞 因 子 很 可 能 像 其 它 神 经 递 质 一 样，参与了抑郁症的认知、情感和行为的变化。其后已有很 多动物研究证实了细胞因子的升高导致抑郁样症状[9]。如 Kentner 等 [10] 在 研 究 雌 性 小 鼠 静 脉 注 射 干 扰 素 (Interferon-alpha, IFN-alpha)的短期和长期影响时发现，小鼠在注 射 干 扰 素 后“ 病 态 行 为 ”显 著 增 加 ，而 且 长 期 效 果 会 引 起 体重减轻等躯体症状。 最近 Pitychoutis 等[11]对小鼠注射 脂 多 糖 发 现 雌 性 和 雄 性 小 鼠 均 产 生 抑 郁 样 症 状 ，且 雄 性 小鼠活动抑制更为明显。 1.2 抑郁症患者中的细胞因子水平 研究表明，与无抑郁 症的人群相比较，无论是有或无躯体疾病的抑郁症患者， 机体都存在着免疫反应的核心特征——外周血和脑脊液 中相关的免疫细胞因子及其相结合受体的升高,这些细胞 因子包括白介素 1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素 2（Interleukin-2，IL-2）、白介素 4（Interleukin-4，IL-4）、白介素 6 （Interleukin-6，IL-6）、白介素 8（Interleukin-2，IL-8）、干扰素 α、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞 粘连蛋白（Macrophage-1 antigen，MAC-1）等等 。 [12] 最近的 2 项荟萃分析结果也显示 C 反应蛋白和 IL-6 及 TNF-α在抑 郁症患者中显著升高 。 [13-14]
2 细胞因子影响大脑的途径
由于细胞因子分子量较大，不能自由进出血脑屏障，
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所以对于细胞因子进入大脑的途径一直以来受到关注。 有研究发现细胞因子至少有四种途径进入大脑[10]：①通过 血 脑 屏 障 的 漏 缝 进 入 血 脑 屏 障 ；② 激 活 细 胞 因 子 的 特 定 转 运 分 子 ；③ 连 接 相 关 脑 核（如 孤 束 核）的 迷 走 神 经 传 入 纤 维 的 兴 奋 引 起 脑 内 细 胞 因 子 的 增 加 ；④ 脑 内 自 身 细 胞 因子的释放增加。以往研究者们一直认为人脑是免疫豁 免器官，然后随着研究的深入，人们开始意识到细胞因子 在 脑 内 能 作 用 于 抑 郁 症 病 理 生 理 相 关 区 域 的 脑 区 ，通 过 一系列的通路、胞内信号转导系统，从而导致神经内分泌 功 能 障 碍 、神 经 递 质 代 谢 障 碍 及 神 经 可 塑 性 的 异 常 等 等 细胞功能的改变[12,20]。
Capuron 等[29]的研究就证实了 IDO 在细胞因子所致抑 郁 症 患 者 中 的 作 用 ，研 究 发 现 细 胞 因 子 之 所 以 能 导 致 抑 郁症与患者外周血 TRP 的下降和 KYN 的增加密切相关。 值得指出的是，根据不同细胞的表达情况不同，KYN 在星 形 胶 质 细 胞 中 主 要 转 变 为 犬 尿 喹 啉 酸（Kynurenic acid， KA)，在小胶质细胞中则更多的转变成喹啉酸（Quinolinic acid，QUIN)。KA 能抑制谷氨酸的释放，谷氨酸的活性下 降又部分地抑制多巴胺的释放。相反 QUIN 能通过激活 N- 甲 基 天 冬 氨 酸 受 体（N-methyl-D-aspartate，NMDA) 而 促 进谷氨酸的释放，但是另一方面伴随谷氨酸的释放，QUIN 也会引起氧化应激反应造成中枢神经系统的毒性 聚集导致细胞的凋亡[28]。
Chin J Nerv Ment Dis Vol.39 , No. 2 February 2013
GR 的表达水平、GR 磷酸化的状态、GR 的移位、GR 的蛋 白与蛋白之间的交互作用和 GR 结合 DNA 的过程 。 [23] 另 一方面，因为糖皮质激素可以调节免疫激活和免疫反应， 所以细胞因子引起的 GR 功能的异常，会导致如下正反馈的 发生：免疫激活导致糖皮质激素抵抗的增加，这种糖皮质激 素抵抗的增加，反过来阻碍了糖皮质激素对免疫反应的负 反馈抑制作用，从而造成免疫反应的进一步加强[24]。 3.2 通过神经递质代谢介导 细胞因子一旦进入大脑，会 影响脑内情绪相关神经递质的合成、释放和再摄取，其中包 括与抑郁症密切相关的单胺类神经递质[25]。很多动物研究 中已经证实，细胞因子或细胞因子诱导剂能明显影响五羟 色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的功能代谢 ，这 [26-27] 些神经递 质 也 正 是 目 前 认 为 与 抑 郁 症 密 切 相 关 、抗 抑 郁 药 物 作 用 的 主 要 靶 点 。 而 且 在 人 体 和 动 物 体 研 究 中 还 发 现 ，影 响 单胺类神经递质代谢的五羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂能减少细胞因子所导致的抑郁样行 为 的 发 生 [5]。 其 机 制 可 能 是 细 胞 因 子 能 通 过 信 号 转 导 子 与 转 录 活 化 子 -1(Signal transducters and activators of transcription，STAT-1）、干扰素调节因子-1（Interferon regulatory factor-1，IRF-1）、核 转 录 因 子 -κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多种通路,激活一种名为 2，3－吲哚胺双加氧 酶（Indoleamine 2,3 dioxygenase ，IDO）的酶,从而阻断五羟 色 胺 前 体 色 氨 酸（Tryptophan，TRP）的 合 成 而 转 变 成 犬 尿 酸（Kynurenine，KYN)，从而减少五羟色胺的生成，而其中 的 KYN 也是一种可以诱导小鼠抑郁样症状的物质，研究 发现单独予 KYN 的小鼠就会出现抑郁样症状[20 。 ，28] 所以 如果阻断 IDO 则能增加 TRP 的生成而减少 KYN 的产生， 从而抑制小鼠出现细胞因子诱导的抑郁样症状[20]。
doi:10.3936/j.issn.1002-0152.2013.02.012 ������ 上海市精神卫生中心（上海 200030）
通讯作者(E-mail: yirufang@) △ 第二军区大学附属长海医院
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明显的躯体症状，但抑郁症状的出现会显著增加，而且细 胞因子的释放与抑郁症状正相关。这些都提示细胞因子 的增加可以引起抑郁症状。
1 细胞因子与抑郁症相关的证据
1.1 细胞因子的激活引起抑郁症状 流行病学研究已经发 现抑郁症在一些细胞因子激活的免疫性疾病中发病率要 高于一般人群[3-4]，如多发性硬化症（MS）、红斑狼疮（LE）、 艾 滋 病（HIV）、类 风 湿 性 关 节 炎（RI）、炎 症 性 肠 病（IBD） 等疾病。临床还观察到 20％~50%的肝炎或肿瘤患者应用 细 胞 因 子 免 疫 治 疗 后 会 表 现 出 一 系 列 抑 郁 症 状 ，且 经 过 抗 抑 郁 治 疗 后 随 着 抑 郁 症 状 的 好 转 ，机 体 细 胞 因 子 水 平 也相应下降[5]。最近 Heinze 等[6]进行的一项多中心为期 12 个月的低剂量干扰素α治疗恶性黑色素瘤的研究发现，完 成研究的 282 例患者中，贝克抑郁量表评分均分在干扰素 α（Interferon-α，IFN-α）治 疗 的 第 一 个 半 年 中 显 著 升 高 ，90 项症状量表（Symptom Check List 90-Revised ，SCL90-R)均 分在前 3 个月就已经显著升高，且一直持续到第 12 个月 末，其中 5％的患者会出现明显的抑郁症状，1.4％的患者 达到中至重度抑郁。另外 Reichenberg 等[7]进行的一项双 盲交叉队列研究，对 20 例健康自愿者分别予细菌内毒素 处 理 和 生 理 盐 水 处 理 后 发 现 ，健 康 自 愿 者 虽 然 没 有 出 现
细胞因子影响神经内分泌功能而与抑郁症相关的 另外一个途径是通过干扰糖皮质激素受体（Glucocorticoid reccptor，GR）的功能来实现的。许多研究显示抑郁症患 者存在糖皮质激素受体功能的改变。这种糖皮质激素受 体功能的改变在中枢表现为地塞米松抑制试验和地塞米 松－CRH 实验的异常，而且在外周会表现为外周血单核 细胞对于地塞米松抑制免疫细胞功能的敏感性下降。机 制可能是细胞因子通过改变 GR 功能的多个方面，包括
另外研究还显示，在抗抑郁剂治疗前存在细胞因子水 平升高的患者，对于抗抑郁剂、睡眠剥夺及锂盐治疗的疗效 要差，且更可能发展为难治性抑郁 。有 [15-16] 趣的是，这种抑 郁症患者抗抑郁剂的疗效与免疫反应及细胞因子水平的下 降均存在相关 。 [17] 临床药物试验研究也显示，一些抗炎性 反应的药物能有效改善患者抑郁症的症状。Tyring 等 的 [18] 一项随机双盲对照研究中对 618 例银屑病患者给予 TNF-a 拮抗剂 Etanercept 治疗 12 周，TNF-a 治疗组汉密 超过 50%。最近 Ertenli 等[19]单用 TNF-a 拮抗剂 Infliximab 治疗抑郁症，结果显示，6 周治疗后患者的抑郁症症状及 社会功能明显改善。
中国神经精神疾病杂志 2013 年 第 39 卷 第 2 期
· 综 述·
细胞因子在抑郁症中的作用机制